View
0
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
��
�
UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
JOELSON CARMONO LEMOS
AVALIAÇÃO COMPORTAMENTAL E DE MEMÓRIA EM CAMUNDONGOS TRATADOS CRONICAMENTE COM NEVIRAPINA
E EFAVIRENZ
CRICIÚMA (SC), JANEIRO 2010
�
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
��
�
JOELSON CARMONO LEMOS
AVALIAÇÃO COMPORTAMENTAL E DE MEMÓRIA EM CAMUNDONGOS TRATADOS CRONICAMENTE COM NEVIRAPINA
E EFAVIRENZ
Dissertação de Mestrado apresentado ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. Professor-orientador: Prof Dr Pedro Roosevelt Torres Romão. Co-orientador: Prof Dr João Luciano de Quevedo
CRICIÚMA (SC), JANEIRO DE 2010
�
��
�
Agradecimentos A Deus que sempre ilumina meu caminho para um constante aperfeiçoamento.
Ao Prof Dr Pedro Roosevelt Torres Romão, pela disposição e auxilio na orientação
desta dissertação.
Ao Prof Dr João Luciano de Quevedo pela paciência e dedicação.
A Fernanda Piovesan Lemos, que em todos os momentos me apoiou e auxiliou na
realização desta dissertação.
A Doutoranda Clarissa Martinelli Comim pelo incentivo e importante colaboração.
Aos colegas do PPGcs pela convivência amistosa e enriquecedora no período deste
Mestrado.
Aos Professores do PPGCS pela paciência e conhecimentos transmitidos.
Muito Obrigado.
�
��
�
RESUMO
Objetivo: Estudos tem mostrado que medicamentos antirretrovirais efavirenz (EFZ)
e nevirapine (NVP), ambos pertencentes à classe de inibidores de transcriptase
reversa não análagos de nucleosídeos (NNRTIs), causam importantes efeitos
colaterais centrais em pacientes. Neste contexto, o presente estudo investigou os
efeitos crônicos de EFZ e NVP no desempenho cognitivo e na memória em
roedores.
Métodos: Foram administrados, via oral, uma vez ao dia, em 14-16 roedores CF1
divididos em 3 grupos, durante 36 dias com EFZ 10 mg/kg, NVP 3.3 mg/kg ou
solução salina, e o desempenho cognitivo foi avaliado pelo teste de reconhecimento
de objeto (dia 31), e teste da esquiva inibitória (dia 36 de tratamento). A atividade
locomotora foi avaliada no teste de campo aberto durante 5 min (dia 30). Todos os
procedimentos experimentais foram previamente aprovados pelo Comitê de Ética da
Universidade do Extremo Sul Catarinense (277/2008).
Resultados: No teste de esquiva inibitória, foi observado um aumento no tempo
gasto para descer a plataforma nas sessões de teste (24 h) comparados à sessão
de treinamento para o grupo salino, assim indicando que foi adquirido memória
para esta tarefa. Entretanto, o tratamento crônico com EFZ, mas não NVP, exibiu
uma redução significativa no período de latência para descer a plataforma (em s) na
sessão de teste 24 h depois da sessão treino comparados com o grupo controle. No
teste de reconhecimento de objeto, o grupo controle exibiu um aumento significativo
no índice de reconhecimento de objetos(IR = tempo gasto explorando objeto
B/tempo gasto explorando objeto A + B) na sessão de teste comparada à sessão de
treino. Entretanto o Índice de reconhecimento de objeto IR encontrado na sessão de
teste de camundongos tratados com ambos NNRTIs não foi diferente
�
��
�
estatisticamente dos valores alcançados durante a sessão de treinamento). EFV e
NVP não alteraram atividade de locomoção espontânea em camundongos. O
conjunto destes resultados sugerem que NVP e EFV afetaram memória de
reconhecimento, mas somente EFV afetou negativamente a memória aversiva em
camundongos.
�
��
�
Aim: Studies have shown that the anti-HIV drugs efavirenz (EFZ) and nevirapine
(NVP), both belonging to the class of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
(NNRTIs), cause important central side effects in patients. In this context, the present
study investigated the chronic effects of EFZ and NVP on cognitive performance and
memory in mice.
Methods: 14-16 CF1 mice per group were treated orally once a day for 36 days with
EFZ 10 mg/kg, NVP 3.3 mg/kg or saline, and the cognitive performance was
assessed using the object recognition test (day 31), and step-down inhibitory
avoidance test (day 36 of treatment). Locomotor activity was evaluated in the open-
field during 5 min (day 30). All experimental procedures were previously approved by
the local Ethics Committee (277/2008).
Results: In the inhibitory avoidance test, an increase in the time spent to step-down
the platform in the test sessions (24 h) compared to the training session was
observed for saline group, thus indicating that memory was acquired for this task.
However, the chronic treatment with EFZ, but not NVP, displayed a significant
reduction in the latency to step-down (in s) in the test session at 24 h after training
compared to control. In the object recognition test, control mice displayed a
significant increase in the recognition index (RI = time spent exploring object B/time
spent exploring object A + B) in the test session compared to the training session
(training: 0.44±0.07, test: 0.62±0.05*; *P=0.04). However, the RI found in the test
session of mice treated with both NNRTIs did not statistically differ from those values
achieved during the training session (EFV-training:0.48±0.08, test:0.60±0.05; NVP-
training:0.48±0.06, test:0.50±0.07; P>0.05). Neither EFV nor NVP altered
spontaneous locomotor activity in mice. Altogether, these findings suggest that both
�
��
�
NVP and EFV impaired recognition memory, but only EFV negatively affected
aversive memory in mice.
�
�
�
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AIDS – Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
APC – Células apresentadoras de antígenos
CCR5 – receptores de quimiocinas específicos.
CDC – Center for Disease Control
DNA – Ácido Desoxirribonucléico
EFZ – Efavirenz
EUA – Estados Unidos da América
HAART _ terapia antirretroviral altamente eficaz
HIV – Vírus da Imunodeficiência Humana
IFN-γ – Interferon-gama
IL– interleucina
IP – inibidor de protease
ITRN – Inibidor da Transcriptase Reversa Análogo de Nucleosídeos
ITRNN – Inibidor da Transcriptase Reversa Não-Análogo de Nucleosídeo
MG-CSF – Fator estimulador de colônias para macrófagos e granulócitos
MHC – complexo de histocompatibilidade principal
NVP – Nevirapina
RNA – Ácido Ribonucléico
TARV – Terapia antirretroviral
TR – Transcriptase Reversa
TNF-α – fator de necrose tumoral-α
UNAIDS – Programa das Nações Unidas em HIV
�
�
�
SUMÁRIO
1 Introdução _____________________________________________________ 10
1.1 Histórico do HIV ________________________________________________ 10
1.2 Estrutura e classificação viral ___________________________________ 11
1.3 Ciclo de replicação do HIV-1 ____________________________________13
1.4 Mecanismo de Imunodeficiência ___________________________________14
1.5 Epidemiologia ______________________________________________ 15
1.6 História natural da infecção por HIV e manifestações clínicas __________ 16
1.7 Terapia antirretroviral ____________________________________________ 18
2 Objetivos ___________________________________________________ 25
2.1 Objetivo geral___________________________________________________ 25
2.2 Objetivos específicos ____________________________________________ 25
3 Artigo___________________________________________________________26
4 Discussão ____________________________________________________34
5 Bibliografia _____________________________________________________ 39
�
���
�
1 INTRODUÇÃO
1.1 Histórico do HIV
A identificação nos Estados Unidos da América, em 1981, da síndrome da
imunodeficiência adquirida, habitualmente conhecida como AIDS, caracterizada por
casos de pneumonia por Pneumocystis jiroveci e de Sarcoma de Kaposi tornou-se
um marco na história da humanidade devido ao seu impacto como uma nova
epidemia (Center for Disease Control, 2008).
O CDC, em 1981, observou que estes pacientes apresentavam uma redução
severa no número de células T( linfócitos T). As investigações apontaram para uma
possível causa viral transmitida pelo ato sexual ou por derivados sanguíneos
(Gottlieb et al, 1981). A linfadenopatia encontrada em alguns pacientes poderia ser
causada por uma possível resposta imune, e assim, seria possível encontrar o vírus
nos linfonodos. Posteriormente, a partir do cultivo de células de linfonodos de
pacientes com interleucina 2 (IL-2), uma citocina capaz de estimular a proliferação
de LT, identificou-se a enzima transcriptase reversa (Barré-Sinoussi, 1996). No ano
de 1984, publicações demonstraram a relação entre o vírus denominado HIV e o
desenvolvimento da doença conhecida como AIDS (Gallo & Montagnier, 2002).
A AIDS destaca-se entre as enfermidades infecciosas emergentes pela
grande magnitude e extensão dos danos causados às populações e, desde a sua
origem, cada uma de suas características e repercussões tem sido exaustivamente
discutida pela comunidade científica (Center for Disease Control, 2008).
A partir de 1985, testes sorológicos foram desenvolvidos e usados na
detecção da infecção pelo HIV. Estudos posteriores demonstraram que existem dois
���
�
tipos diferentes do vírus, o HIV-1 e o HIV-2. Desde a identificação destes vírus,
ambos subtipos tem sido caracterizados pela seqüência total ou parcial de seus
genomas. A medida que o HIV foi sendo sequenciado tornou-se evidente que ele
apresentava uma grande variabilidade genética que se tornou a sua marca
registrada (Papathanasopoulus et al., 2003; Kantor et al., 2005). Essa grande
diversidade genética destes retrovírus pode contribuir para a disseminação do vírus,
virulência, resistência aos antirretrovirais, capacidade de infectar e atingir regiões
diferentes e apresentar comportamento diferente relacionado à transmissão do vírus.
(Kaleebu et al., 2001).
1.2 Estrutura e classificação viral
Retrovírus são vírus de RNA que possuem a enzima DNA polimerase RNA-
dependente (transcriptase reversa), sendo capazes de copiar seu genoma de RNA
em uma dupla fita de DNA e se integrar ao genoma da célula hospedeira.
Atualmente, a classificação é baseada na seqüência de aminoácidos da enzima
transcriptase reversa, dividindo os retrovírus em sete gêneros: Lentivirus (HIV-1 e
HIV-2) Spumavirus, retrovírus tipo B, retrovírus tipo C de mamíferos, retrovírus tipo
C de aves, retrovírus tipo D e BLV-HTLV (Los Alamos, 2008).
O HIV é um retrovírus que mede cerca de 100 nm de diâmetro, sendo
composto pelas seguintes estruturas: envelope, formado por membrana lipídica
(proveniente da membrana externa da célula do hospedeiro) e glicoproteínas de
superfície (gp 41 e gp 120). Internamente encontram-se as matrizes protéicas,
constituídas pela proteína p 17 e o capsídeo viral cônico composto pela proteína
���
�
p24, dentro do qual estão o material genético e as enzimas necessárias para a
replicação viral (Barré-Sinoussi, 1996).
A estrutura básica do genoma do vírus HIV compreende longas repetições
terminais (LTR), onde se encontram elementos para o controle da produção de
proteínas e replicação viral. Os genes podem ser divididos em dois grupos: os que
codificam as proteínas estruturais (gag, pol e env) e os não estruturais (Tat, Rev, Vif,
Vpr, Vpu e Nef). Os genes gag (antígeno de grupo) codificam a matriz protéica e
capsídio viral com proteínas como p17, p6 e p24, genes pol (polimerase) codificam
enzimas virais, transcriptase reversa, protease e integrase e genes env (envelope)
responsáveis pela síntese de proteínas transmembrana gp41 e de superfície gp120.
Genes adicionais como Tat, Rev, Vif, Vpr, Vpu e Nef regulam a transcrição e síntese
de proteínas virais, virulência e liberação de partículas virais entre outras funções
(Barre-Sinoussi, 1996).
O HIV-1 pode ser dividido em três grupos com base na análise genética. São
eles: M (major), O (outlier), N (neither M nor O). O vírus pertencente ao grupo M é a
forma mais comum no mundo, sendo subdividido em onze subtipos não
recombinantes (A1, A2, B, C, D, F1, F2, G, H, J e K) e 43 formas circulantes
recombinantes. HIV-2 com subtipos não recombinantes (A, B, C, D, E, F e G).
Recombinantes circulantes AB (Los Alamos, 2008).
No Brasil a presença do HIV-2 é controversa, haja vista a dificuldade de
diagnóstico pelos testes hoje realizados. Na África, onde houve o inicio da epidemia,
encontram-se todos os subtipos; este fenômeno é denominado efeito fundador. No
Brasil, pelo menos 5 subtipos foram encontrados até o momento: A, B, C, D e F,
predominando o B em quase todas as regiões do país, assim como ocorre na
���
�
América Latina. O subtipo C está presente principalmente na região Sul (Locatteli et
al., 2007, Manenti et al., 2008).
1.3 Ciclo de replicação do HIV-1
A infecção por HIV tem dois sítios principais: o sistema imune e o sistema
nervoso central. O HIV entra no organismo humano através das mucosas e sangue,
posteriormente é levado para os linfonodos pelas células dendríticas, ocorrendo
infecção de células T CD4+, células dendríticas e macrófagos. Já na primeira
semana, a infecção se estabelece nos tecidos linfóides, onde o vírus pode ficar
latente por longo período (Schacker et al., 1998). A molécula CD4 age como
receptor do vírus, mediando a invasão celular. Para a infecção é essencial também
presença dos receptores de quimiocinas CCR5 e CXCR4 presentes na superfície
das células (Margolis et al., 1998).
O HIV apresenta alta afinidade aos receptores CD4+, de LT, macrófagos,
monócitos e células dendríticas. A ligação do HIV com a célula do hospedeiro inicia
com a interação da glicoproteína 120 (gp120) do invólucro viral com o receptor CD4.
Esta ligação promove mudança conformacional que resulta em um novo sítio de
reconhecimento entre a gp120 e os co-receptores CCR5 e CXCR4 (Hesselgesser &
Horuk, 1999). Após esta interação o vírus tem a sua membrana fundida com a
membrana da célula do hospedeiro, como conseqüência ocorre a entrada do
material genético viral no citoplasma da célula infectada. Em seguida com a ação da
transcriptase reversa o material RNA é transcrito em DNA, entra no núcleo celular e
é integrado ao genoma da célula do hospedeiro. Após esta integração, o pró-vírus
���
�
pode ficar latente no cromossomo por meses a anos, correspondendo à infecção
latente (Alexander & Hilton, 2004).
Caso a célula receba estímulos para a replicação seja por ativação celular ou
citocinas (IL-1, IL-2, TNF-α, etc), ativa quinases citoplasmáticas que leva a ativação
do fator de transcrição NF-kB que leva a ativação do DNA pró-viral e a formação de
vários vírions que através de brotamento saem da célula e acarretam lise celular. As
infecções intracelulares como o citomegalovírus, Epstein bar, hepatite B e outros
microorganismos como o M. Tuberculosis liberam citocinas inflamatórias como a IL-
6, IFN-γ e MG-CSF que ativam a resposta de replicação celular e como
conseqüência a replicação viral (Alexander & Hilton, 2004).
1.4 Mecanismo de imunodeficiência
Diariamente 100 bilhões de novas partículas virais são produzidas, e cerca de
1 a 2 bilhões de células T CD4+ morrem. No início do curso da infecção pelo HIV o
sistema imune consegue repor as células CD4+ que morrem, posteriormente a
destruição é maior do que a produção acarretando redução das células de defesa e
o surgimento de infecções oportunistas. A perda das células de defesa durante a
evolução da infecção ocorre em decorrência de:
1- Infecção de células nos órgãos linfóides (baço, timo, linfonodos, tonsilas),
ativação crônica das células T CD4+ pelo HIV ou mesmo por outras infecções que
induzem a apoptose precoce das células infectadas.
2- Ação direta do HIV induzindo lise celular;
3- Fusão de células infectadas com outras não infectadas, acarretando a sua
morte após algumas horas;
���
�
4- Apoptose das células T CD4+ não infectadas induzidas pela ligação da
gp120 solúvel com a molécula CD4+; esta reação cruzada leva à morte por
apoptose ou pela ação de células T citotóxicas CD8+.
5- Redução na função das células T, monócitos e macrófagos. Com a perda
de células de defesa e redução em suas funções é que ocorrem as manifestações
clínicas e laboratoriais da infecção pelo HIV e da AIDS
6- Mecanismos auto-imunes. A homologia estrutural observada entre
moléculas HLA DR/DQ com as GP 120 e GP 41 do HIV-1 permite o desenvolvimento
de anticorpos que reagem com moléculas do MHC de classe II no soro de indivíduos
infectados. Esses anticorpos poderiam dificultar a interação entre o linfócito T CD4 e
as moléculas classe II expressas na superfície de APC (células apresentadoras de
antígenos). A consequência seria o impedimento da interação celular necessária
para que a apresentação do antígeno seja eficaz (Derdeyn & Silvestri, 2005).
1.5 Epidemiologia
Segundo estimativas das UNAIDS (Joint United Nations Programme on
HIV/AIDS - Programa Conjunto das Nações Unidas sobre HIV/AIDS) no ano de 2008
estima-se que 31,1 milhões a 35,8 milhões de pessoas vivendo com HIV no mundo.
Segundo esta organização, o número anual de novos casos declinou de 3 milhões
(2001) para 2,7 milhões (2008). Nos últimos oito anos o número de infecções novas
decaiu em 17 %, mesmo na África Subsaariana, onde havia índices alarmantes de
casos novos (UNAIDS, 2008).
Dados do Boletim Epidemiológico DST 2008 mostram que, de 1981 a junho
de 2008 foram registrados 506.499 casos de AIDS no Brasil. 205.499 mortes
���
�
ocorreram em decorrência da doença. A epidemia no País é considerada estável. A
média de casos entre 2000 e 2006 é de 35.384. Em relação ao HIV, a estimativa é
de que existam 630 mil pessoas infectadas, a região Sudeste é a que tem o maior
percentual de notificações – 60,4% – ou seja 305.725 casos. O Sul concentra 18,9%
(95.552), o Nordeste 11,5% (58.348), o Centro-Oeste 5,7% (28.719) e o Norte 3,6%
(18.155).
Nas regiões Sul, Sudeste e Centro Oeste, a incidência de AIDS tende à
estabilização. No Norte e Nordeste, a tendência é de crescimento. Segundo critérios
da Organização Mundial de Saúde (OMS), o Brasil tem uma epidemia concentrada,
com taxa de prevalência da infecção pelo HIV de 0,6% na população de 15 a 49
anos. (Ministério da Saúde, 2008).
Estudo com base no número de pessoas diagnosticadas com AIDS no ano de
2000, revelou recentemente a proporção de indivíduos que continuaram vivendo
com AIDS após 5 anos do diagnóstico. Os dados apontam que no Sudeste 90%
daquelas pessoas estavam vivas. Nas outras regiões, os percentuais foram de 78%
no Norte, 80% no Centro Oeste, 81% no Nordeste e 82% no Sul (MS, 2008).
A atual epidemia com que nos defrontamos é bastante complexa, resultante
da existência de subepidemias regionais ou definidas conforme a natureza das
diferentes interações sociais, portanto cabe avaliá-la sob perspectivas diversas e
complementares ( Ministério da Saúde, 2008).
1.6 História natural da infecção por HIV e manifestações clínicas
A infecção pelo HIV caracteriza-se por três fases: síndrome retroviral aguda,
uma fase intermediária e a AIDS franca, as quais são válidas para a maioria das
���
�
infecções, porém fatores como número reduzido de células T CD4+, carga viral
elevada e persistência da síndrome viral são indicativos que ocorrerá progressão
rápida para a AIDS (Bonilla &Geha, 2003).
A síndrome viral aguda representa a resposta inicial de um indivíduo
imunocompetente contra o HIV, ela se caracteriza por uma redução abrupta de
células T CD4+ e pela alta replicação viral nos tecidos linfóides e viremia. Porém a
infecção é rapidamente controlada pelo desenvolvimento de uma resposta imune.
Esta fase inicia de 3-6 semanas e dura 2-4 semanas após a infecção. Clinicamente
manifesta com sintomas não específicos como: febre, adenomegalia cervical,
diarréia, cansaço, cefaléia, vômitos, odinofagia, mialgias, exantema, perda ponderal
lembrando uma síndrome gripal (Bonilla &Geha, 2003).
A fase intermediária da infecção está em parte controlada e está
acompanhada de um período sem sintomatologia ou apenas linfadenomegalia
generalizada, sendo causada pela replicação viral nos órgãos linfóides. Alguns
pacientes nesta fase apresentam sintomas constitucionais como perda ponderal,
discreta hepatoesplenomegalia, febre, fadiga ou infecções por doenças oportunistas
como candidíase oral, herpes-zóster. A trombocitopenia também pode estar
presente. O número de células T CD4+ pode ser normal ou levemente reduzido e a
carga viral é muito baixa. Esta fase tem duração de aproximadamente 10 anos,
evoluindo rapidamente para a fase de AIDS (Derdeyn &Silvestri, 2005).
A fase final é de AIDS franca, caracterizada por incompetência da defesa
imune. A carga viral aumenta intensamente e os níveis de células T caem a níveis
preocupantes. As infecções oportunistas caracterizam esta fase, pneumonia por P.
Jiroveci, candidíase esofágica, citomegalovírus, micobactérias típicas e atípicas,
Cryptococus neoformans, Toxoplasma gondii, Histoplasma capsulatum e vírus
��
�
herpes simples. Outras manifestações como as neoplasias: sarcoma de Kaposi,
linfoma não-Hodgkin, câncer de colo e reto (Hoover et al., 2003).
Durante o curso da infecção pelo HIV, a co-morbidade HIV/AIDS-transtorno
psiquiátrico é bastante comum (Dybul et al., 2001). O desencadeamento de um
transtorno psiquiátrico pode estar relacionado à personalidade pré-mórbida do
paciente ou a uma história psiquiátrica prévia. Indivíduos portadores de transtornos
mentais ou de comportamento ou com personalidades dependentes e
emocionalmente instáveis tendem a manter comportamentos de risco e se expor ao
HIV (Kovacs & Connors, 2004). A convivência com a doença crônica, os tratamentos
e os exames e a mudança de comportamento são fatores estressantes e podem
gerar sintomas psiquiátricos, particularmente naqueles pacientes com maior
dificuldade de lidar com problemas ou com frustrações (Gray et al., 2001).
1.7 Terapia Antirretroviral
O objetivo do tratamento com antirretrovirais é reduzir os níveis de carga viral
do HIV para o mínimo possível, e de preferência com esquemas terapêuticos que
permitam opções futuras, com poucos efeitos colaterais e que se adaptem às
necessidades de cada paciente. Ensaios clínicos têm demonstrado que esquemas
terapêuticos com a associação de medicamentos das classes de Inibidores da
transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN), Inibidores da transcriptase
reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNN) e Inibidores de Protease (IP)
possuem uma potente ação terapêutica contra o HIV-1, reduzindo significativamente
a carga viral. (Egger et al., 2002).
��
�
O uso de esquemas contendo associação de três antirretrovirais, suplantou a
resistência viral facilmente observada com o uso da monoterapia ou terapia dupla
contendo ITRNs (Carpenter et al.,1996). A terapia inicial sempre deve incluir três
medicamentos, sendo dois inibidores da transcriptase reversa análago de
nucleosídeo associados a um inibidor da transcriptase reversa não análago de
nucleosídeo ou a um inibidor da protease.(Ministério da Saúde, 2008).
A abordagem clínica da infecção pelo HIV e de suas complicações é bastante
complexa. Com o advento da terapia antiretroviral potente, as manifestações clínicas
decorrentes da infecção pelo HIV tornaram-se menos freqüentes e houve melhora
substancial do prognóstico e da qualidade de vida dos indivíduos infectados.
Todavia, a resistência viral, a toxicidade das drogas e a necessidade da adesão
permanecem como barreiras ao sucesso prolongado da terapia (Egger et al.,
2002).
Atualmente os principais antirretrovirais em uso clínico inclui:
- Inibidores da protease(IP): saquinavir, ritonavir, indinavir, lopinavir, amprenavir,
atazanavir, fosamprenavir, tipranavir darunavir.
- ITRNs: Zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir,
tenofovir.
- ITRNN: Nevirapina, efavirenz, delavirdina.
- Inibidores de fusão: Enfuvirtida.
- Antagonistas do CCR5: Maraviroc.
- Inibidores da Integrase: Raltegravir.
A terapia anti-retroviral modificou o perfil da epidemia, com a diminuição da
morbidade e da mortalidade e a melhora da qualidade de vida. No entanto, a
exposição, principalmente prolongada, a estas classes de medicamentos promove
���
�
consideráveis e potentes reações adversas (Kaufman et al., 2008). As principais
complicações metabólicas incluem dislipidemia, anormalidades mitocondriais,
intolerância à glicose, pancreatite, cardiomiopatia, anormalidades ósseas, assim
como neuropatia periférica. Outros efeitos estão relacionados a toxicidade medular,
nefro e hepatotoxicidade (Sweet et al., 2005).
Pacientes portadores do HIV-1 podem desenvolver uma demência associada
ao HIV-1 na fase tardia da infecção, uma doença neurológica caracterizada por
anormalidades motoras, défict de cognição e distúrbios psiquiátricos. Estudos
demostraram que autópsia de indivíduos infectados pelo HIV-1 revelam perda
neuronal, atrofia cortical e subcortical. Além disso os neurônios em cérebros
infectados pelo HIV-1 mostram dano em células dendríticas, assim como ativação da
apoptose celular (Mocchetti et al., 2007).
Para desenvolver terapias efetivas contra a demência associada ao HIV-1 é
importante conhecer melhor os mecanismos que medeiam a neurotoxicidade do
HIV-1. É relacionado o envolvimento de receptores de quimiocinas, e em particular
CXCR4 e CCR5, na neurotoxicidade do HIV-1 pois pacientes infectados
apresentaram neurônios expressando altos níveis de receptores de quimiocinas e
estes são suscetíveis à maior apoptose e morte celular na presença de proteínas do
HIV-1, ainda que neurônios não são infectados pelo vírus. De fato a maior expressão
de gp 120 em astrócitos de ratos transgênicos produziram considerável perda
neuronal, e aumento do número de células da micróglia. (Khan et al., 1998). Quanto
ao aspecto comportamental, estes animais demonstraram um prejuízo idade
dependente no teste de campo aberto e redução na memória espacial. (Meucci et
al., 1998). A importância destes estudos demonstra o neurotropismo do vírus do
���
�
HIV-1, o que justifica maiores pesquisas em fármacos antirretrovirais que possam
ter efeitos adversos no SNC, como é o caso de EFV e NVP.
Os ITRNNs como o efavirenz e a nevirapina são utilizados como parte do
tratamento antirretroviral, tanto na terapia inicial em pacientes HIV assintomáticos
como na fase avançada da doença e em pacientes apresentando falha terapêutica
(Dybul et al.,2001). Ligam-se de modo não-competitivo e reversível à transcriptase
reversa alterando sua função. Suas principais vantagens são a ausência de efeitos
sobre a medula óssea e a ausência de resistência cruzada com os ITRNs (Moyle et
al., 1998).
Contudo, um dos grandes problemas para os pacientes utilizando a HAART
(terapia antirretroviral altamente eficaz) são as complicações metabólicas e os
efeitos adversos sistêmicos e no sistema nervoso central (SNC) associados ao
tratamento. É um fato bem elucidado, que tanto NVP e EFZ, atravessam a barreira
hemato-encefálica e chegam ao SNC, causando importantes efeitos colaterais
(Treisman & kaplin, 2002).
A Nevirapina foi um dos primeiros medicamentos aprovados para uso clinico,
sendo o fármaco mais antigo de sua classe e oferece uma boa adesão ao
tratamento devido sua posologia inicial corresponder a apenas uma dose diária
(Gibbs et al., 2006). Ensaios clínicos demonstraram que seu uso como
monoterapia induz uma rápida resistência e reação de hipersensibilidade (Caar &
Cooper,1996). É atualmente comprovado que a mesma é efetiva quando usada em
associação com outros antirretrovirais e pode oferecer uma alternativa aos Inibidores
da protease, pois estes foram associados com toxicidade, durante o uso a longo
prazo (Barreiro et al.,2000). Além disso, comparado com os Inibidores de protease, a
nevirapina oferece um dos regimes mais convenientes de administração, com
���
�
significativa adesão ao tratamento anti-retroviral (Verweel et al., 2003). Entre os
efeitos colaterais destacam-se as complicações gástricas, hepatotoxicidade,
alucinações, pensamentos psicóticos e depressivos que podem ser frequentemente
observados (Wise et al., 2002).
Por sua vez, Efavirenz também possui uma boa adesão e eficácia, contudo
sua ampla passagem para o SNC pode ser responsável pela grande incidência de
efeitos adversos relatados por mais de 50% dos pacientes que utilizam esta
medicação. Estes efeitos podem incluir insônia, pesadelos, estupor, confusão,
cefaléia, tontura, déficit de concentração, depressão e pensamentos suicidas
passíveis de ocorrer a partir da primeira dose (Adkins & Nobles, 1998; Treisman &
Kaplin, 2002; Bickel et al.,2005). Estudos recentes tem demonstrado que estes
efeitos podem perdurar em pacientes tratados cronicamente (Fumaz et al., 2005 ). O
exato mecanismo responsável pela toxicidade do EFZ no SNC permanece
desconhecido (Adkins & Noble,1998). Estudos mostram que pacientes em uso de
terapia antirretroviral que receberam EFZ apresentaram sintomas neuropisquiátricos
em um período de tratamento com mediana de 22 meses, sendo observado alta
prevalência de sintomas neuropsiquiátricos em uso prolongado de terapia com EFZ
(Gutiérrez et al., 2005).
Vale ressaltar que a ação direta ou indireta do HIV no cérebro humano
também pode ser responsável por vários transtornos neuropsiquiátricos, incluindo a
demência. Assim sendo, a toxicidade para neurônios e outras células do SNC, pode
ocorrer tanto em decorrência da presença viral, resposta inflamatória induzida e
reação intrínseca ao antirretroviral. Neste sentido, além dos efeitos dos ITRNNs no
SNC já descritos acima, casos de mania e depressão em pacientes tratados com
���
�
zidovudina e psicose relacionada a administração de abacavir tem sido descritos
(Quinn et al., 2000).
Estudos com efavirenz apresentaram efeitos adversos moderados em relação
ao sistema nervoso central, tais como tonturas, pesadelos, sonolência e
acometimento de memória espacial (Moyle et al., 2006). Os efeitos adversos
provavelmente relacionam-se com níveis plasmáticos elevados, independente do
período do tratamento, pois estudos com breve período e de uso crônico deste
medicamento pode ocasionar alta concentração plasmática da droga e sua
correlação com efeitos neuropsiquiátricos (Gutiérrez et al., 2005).
A nevirapina pertence à classe dos inibidores da transcriptase reversa não
análago nucleosídeo e foi a primeira desta classe aprovada para uso clínico, seu uso
como monoterapia resultou em rápida resistência e reações de hipersensibilidade
(Carr & Cooper, 1996). Esta droga tem boa perfusão na barreira hemato-encefálica e
pacientes com bom controle virológico em regimes contendo efavirenz, mas que
apresentem efeitos secundários no sistema nervoso central podem ter a nevirapina
como alternativa eficaz para a manutenção do controle virológico, redução de efeitos
colaterais neuropsiquiátricos, e melhora da dislipidemia (Gibbs et al., 2006).
Embora a HAART represente um avanço importante no tratamento de
HIV/AIDS, seus efeitos colaterais podem contribuir para a má adesão dos pacientes
ao tratamento, com consequente indução de falha terapêutica e desenvolvimento de
cepas HIV resistentes (Piacenti, 2006). Além disso, há pouca informação disponível
sobre os efeitos de EFZ e NVP sobre comportamento e memória de roedores. Desse
modo, o presente estudo tem o objetivo de investigar os efeitos da administração
crônica de dois ITRNNs mais empregados clinicamente, EFZ e NVP, sobre o
comportamento e memória em camundongos. Para desenvolver este estudo,
���
�
camundongos foram tratados por, no mínimo, 28 dias com os ITRNN e o
comportamento animal avaliado nos testes do labirinto em cruz elevado e nado
forçado, os quais são amplamente empregados para averiguar comportamentos
relacionados, respectivamente, com ansiedade e humor em roedores. A memória foi
avaliada em outros grupos de animais através dos testes de habituação em campo
aberto, esquiva inibitória e o teste de reconhecimento de objetos.
���
�
2 OBJETIVOS
2.1 Objetivo Geral
Investigar os efeitos da administração crônica de Efavirenz e Nevirapina em
comportamentos relacionados à ansiedade, depressão e memória em
camundongos.
2.2 Objetivos Específicos
- Investigar se o tratamento crônico com EFV e NVP afeta comportamentos
relacionados à ansiedade e depressão de camundongos através dos testes de
labirinto em cruz elevado e nado forçado respectivamente;
- Avaliar se em camundongos o tratamento crônico com EFV e NVP afeta a memória
de habituação, memória aversiva e de reconhecimento de objetos através dos testes
de habituação em campo aberto, tarefas de esquiva inibitória e de reconhecimento
de objetos respectivamente.
���
�
2 ARTIGO
���
�
��
�
��
�
���
�
���
�
���
�
���
�
���
�
4. DISCUSSÃO
Nossos resultados demonstraram que o tratamento crônico com EFV, mas
não NVP, induz um potente efeito ansiogênico sem afetar a locomoção espontânea
dos animais. O tratamento com EFV e NVP não alterou o comportamento de
camundongos no teste de nado forçado. Adicionalmente, EFV e NVP prejudicaram
significativamente a memória de reconhecimento de objetos, mas somente EFV
causou um prejuízo significativo na formação da memória para a tarefa de esquiva
inibitória. É importante ressaltar que a NVP, embora de modo não significativo
também causou prejuízo na memória aversiva dos animais para a tarefa de esquiva
inibitória. A administração repetida de EFV provocou efeitos ansiogênicos e prejuízo
cognitivo, enquanto a NVP afetou principalmente a memória de reconhecimento dos
camundongos.
Em relação aos fármacos utilizados neste estudo, as reações adversas mais
comuns do EFV estão relacionadas com distúrbios do sono, como insônia,
pesadelos, tonturas, vertigem, cefaléias, confusão, estupor e déficit de atenção
(Treisman & Kaplin, 2002). Há alguns estudos que sugerem que características
neuropsiquiátricas como ansiedade, hostilidade e depressão presentes em pacientes
tratados cronicamente com EFV estavam associadas com altas concentrações
séricas do fármaco (Gutiérrez et al., 2005; Rihs et al., 2006). Em relação a NVP,
efeitos adversos centrais como complicações neuropsiquiátricas e cefaléias tem sido
associados ao seu uso (Sábio et al., 2002) como conseqüência da ação no SNC; de
fato NVP tem sido encontrada no fluido cerebrospinal de pacientes em concentração
que varia de 15 a 40% dos níveis plasmáticos (Van Praag et al., 2002; Von Giessen
et al., 2002).
���
�
Estudos adicionais demonstraram que a concentração de NVP que atinge o
cérebro é superior aquela determinada para outros antirretrovirais como abacavir,
amprenavir e ritonavir (Anthonypillai et al., 2004). É Importante mencionar que no
presente estudo, não se avaliaram as concentrações dos ITRNNs no plasma ou
fluido cerebrospinal, mas como comentado acima ambos os fármacos parecem ter
boa penetração no SNC (Tashima et al., 1999; Wynn et al. ,2002; Gibbs et al., 2006),
o que poderia apoiar os efeitos adversos centrais observados neste estudo.
Apesar das várias evidências demonstrando os efeitos adversos centrais do
EFV e NVP em pacientes HIV positivos, há pouca informação sobre os efeitos
comportamentais provocados pelos ITRNNs em roedores. O'Mahony e
colaboradores (2005) demonstraram que ratos tratados com EFV apresentaram
déficits de memória espacial no teste de labirinto aquático de Morris. Os autores
verificaram que ratos tratados com EFV tornaram-se mais suscetíveis ao estresse
que animais do grupo controle. Estes autores demonstraram que a produção de
interleucina-1� (IL-1�) e fator de necrose tumoral-α (TNF-�) por células sanguíneas
estimuladas in vitro com concanavalina A ou lipopolissacarídeo foi significativamente
maior no grupo tratado com EFV. Adicionalmente, o tratamento com o
antidepressivo paroxetina reduziu a suscetibilidade ao estresse e preveniu tal
aumento de citocinas pró-inflamatórias. Baseado nestes resultados, os autores
sugeriram que EFV poderia induzir comportamento similar a depressão em ratos, em
parte, por meio do aumento de citocinas pró-inflamatórias no cérebro dos animais
(Anisman & Merali, 2002).
O teste de labirinto em cruz elevado é um teste validado pela literatura
amplamente utilizado para avaliar o comportamento associado a ansiedade em
roedores. Esta análise é baseada no conflito entre a tendência do camundongo de
���
�
explorar um novo ambiente e sua aversão natural a áreas desprotegidas (Rodgers &
Dalvi, 1997). Neste contexto, fármacos ansiolíticos (como benzodiazepínicos)
aumentam a capacidade de exploração nos braços abertos. Enquanto agentes
ansiogênicos reduzem o tempo de permanência em áreas abertas sem alterar a
atividade espontânea (Rodgers & Dalvi, 1997). No presente estudo demonstrou-se
que EFV, mas não NVP, reduziu o tempo gasto e a freqüência de entradas nos
braços abertos no teste de labirinto em cruz elevado, sugerindo a indução de efeitos
ansiogênicos em camundongos cronicamente tratados. Adicionalmente nenhuma
alteração na locomoção espontânea foi verificada nos camundongos tratados com
EFV e NVP no teste de campo aberto. Desse modo, estes resultados apontam para
a um efeito genuinamente ansiogênico para o EFV.
O teste de nado forçado é amplamente utilizado para avaliar os efeitos de
antidepressivos em roedores. Geralmente, antidepressivos de classes distintas
podem reduzir o tempo de imobilidade em camundongos e ratos (Cryan et al. ,2002).
Neste estudo nenhuma alteração foi observada no comportamento de camundongos
tratados com NVP e EFV. Deve ser mencionado que o nado forçado não é
considerado um modelo animal de depressão (McArthur & Borsini, 2006). Desse
modo, estudos empregando um modelo animal bem validado de depressão
poderiam fornecer informações adicionais.
Para avaliar o desempenho cognitivo dos animais tratados com os
antirretrovirais dois testes foram utilizados: a esquiva inibitória e o teste de
reconhecimento de objetos. A esquiva inibitória é um teste comportamental
amplamente usado para estudar o efeito de fármacos sobre a memória aversiva. É
considerado de boa aplicabilidade e com boa predição farmacológica em
substâncias amnésicas e intensificadoras de memória (Gold 1986; Izquierdo e
���
�
Medina 1997). Nossos achados indicam que principalmente EFV, mas também em
menor grau NVP também causou prejuízo na memória aversiva comparado com o
grupo controle. Em contraste a ansiogênicos clássicos como as β-carbolinas
(Izquierdo et al., 1990), EFV não melhorou a memória aversiva nos roedores. Desse
modo, estas observações apontam a um prejuízo genuíno do desempenho cognitivo
induzido por EFV e NVP em camundongos.
A tarefa de reconhecimento de objetos é ensaio comportamental amplamente
utilizado para avaliar o desempenho da memória de reconhecimento de roedores. É
importante citar que a tarefa de reconhecimento de objeto ocorre depois de somente
uma tentativa (de 5 min), o que torna este ensaio mais sensível para intervenções
amnésicas experimentais, comparadas a outras tarefas nas quais a aprendizagem é
induzida por múltiplas tentativas, como nas tarefas de labirinto radiais e labirinto
aquático (Dere et al., 2007). No presente estudo, ambos os fármacos EFV e NVP
induziram prejuízo na memória de reconhecimento de objeto nos camundongos.
Os mecanismos subjacentes às reações adversas dos ITRNNs são ainda
pouco estudados. Na verdade, não há informação disponível sobre os efeitos do
EFV e NVP na neurotransmissão central. O'Mahony e colaboradores (2005)
demonstraram que EFV poderia efetivamente aumentar a produção de citocinas
pró-inflamatórias em ratos, o que poderia ser relevante para os sintomas
depressivos verificados. Recentemente, nosso grupo demonstrou que a atividade da
creatina quinase foi significativamente inibida no cerebelo, hipocampo, estriado e
córtex de camundongos tratados cronicamente com EFV e NVP (Streck et al., 2008).
Estas observações sugerem que EFV e NVP podem reduzir a distribuição de
energia celular no sistema nervoso central de camundongos, sendo pelo menos em
parte, responsável pelo prejuízo cognitivo observado em camundongos tratados com
��
�
EFV e NVP. Estas conclusões podem ser apoiadas pelo fato de que camundongos
nocautes para creatina quinase cerebral exibiram prejuízos cognitivos (Jost et al.,
2002).
Em conclusão, o presente estudo demonstrou que o tratamento crônico com
EFV e NVP não modificou o comportamento exploratório, e tempo de imobilidade no
teste de nado forçado. Porém, camundongos tratados com EFV, mas não NVP,
apresentaram comportamento relacionado a ansiedade aumentado no teste de
labirinto em cruz elevado. Adicionalmente, EFV prejudicou a memória de
reconhecimento de objetos e memória aversiva, enquanto camundongos tratados
com NVP só apresentaram desempenho prejudicado significativo no teste de
reconhecimento de objetos. Estes resultados confirmam a indução de efeitos
adversos relacionados ao SNC com o uso prolongado de EFV e NVP em
camundongos, os quais são imensamente reportados no homem. Adicionalmente,
estas observações são necessárias para o entendimento dos mecanismos pelos
quais os ITRNNs induzem reações adversas centrais e contribuem para o
desenvolvimento de novas estratégias para atenuar estas reações em pacientes sob
regime de tratamento crônico.
��
�
5. BIBLIOGRAFIA
ADKINS JC; NOBLE S. Efavirenz. Drugs 56: 1055-1064. 1998.
ALEXANDER WS; HILTON DJ. The role of suppressors of cytokine signaling in
regulation of the immune response. Annual Review of Immunology 22:503-
529. 2004.
ANISMAN H; MERALI Z. Cytokines, stress, and depressive illness. Brain, Behavior,
and Immunity 16: 513-24. 2002.
ANTHONYPILLAI C; SANDERSONRN; GIBBS JE; THOMAS AS. The distribution of
the HIV protease inhibitor, ritonavir, to the brain, cerebrospinal fluid, and choroid
plexuses of the guinea pig. The Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics 308: 912-920. 2004.
ARRANZ-CASO JA; GORGOLAS M; ESTRADA V; GARCIA-DIAZ JD. Treatment
with a combination of efavirenz, nevirapine and NRTIs in HIV patients. XIV
International AIDS Conference 14: 7-12. 2002.
BARRÉ-SINOUSSI F. HIV as the cause of AIDS. Lancet 348: 31-35. 1996.
BICKEL M; STEPHAN C; ROTTMANN C; CARLEBACH A; HABERL A; KUROWSK
IM; STASZEWSKI S. Severe CNS side-effect and persistent high efavirenz
plasma levels in a patient with HIV/HCV coinfection and liver cirrhosis.
Scandinavian Journal of Infectious Diseases 37:520-2. 2005.
BONILLA EA; GEHA RS Primary immunodeficiency diseases. Journal of allergy
and clinical Immmunology 22: 571-581. 2003.
CARPENTER CC; FISCHL MA; HAMMER SM; HIRSCH S; JACOBSEN DM;
KATZENSTEIN DA;MONTANER JS; RICHMAN DD; SAAG MS; SCHOOLEY
RT; THOMPSON MA; VELLA S; YENI PG; VOLBERDING PA. Antiretroviral
���
�
Therapy for HIV infection in 1996.Recommendation of an international panel
AIDS.The Journal of The American Medical Association. 276:2. 1996.
CARR A; COOPER DA. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 306:423-
30.1996.
CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. Clinical update-
guidelines for the use of antiretroviral drugs in pregnant women infected with
HIV-1 for maternal health and for reducing perinatal HIV-1 transmition in the
United States. MMWR, n.RR-2, p. 1-30. 1998.
CRYAN JF; MARKOU A LUCKI I. Assessing antidepressant activity in rodents:
recent developments and future needs. Trends in Pharmacological Sciences
23: 238-245. 2002.
DERDEYN CA; SILVESTRI. Viral and host factors in the pathogenesis of HIV
infection. Current Opinion in Immunology17: 336-373. 2005.
DERE E; HUSTON JP; SILVA MAS. The pharmacology neuroanatomy and
neurogenetics of one-trial object recognition in rodents. Neuroscience &
Biobehavioral Reviews 31: 673-704. 2007.
DYBUL M; CHUN TW; YONDER C; HIDALGO B; BELSON M. Short-cycle strutured
intermittent treatment of cronic HIV infection with higly active antiretroviral
therapy:Effects on virologicimmunologic ,and toxicity parameters. Proceedings
of the National Academy of Sciences. 26:15161-15166. 2001.
EGGER, M; MAY M; CHENE G; PHILLIPS AN; RABIS F; DARMINIO D;MONFORTE
A; DE WOLF E;REISS P. prognosis of HIV-1 infected patients starting highly
active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies.
Lancet 360: 119-129. 2002.
���
�
FUMAZ CR; MUNOZ-MORENO J; MOLTÓ BS; NEGREDO E; FERRER MJ;
SIRERA MA; ALVAREZ N;BURGER D; BONAVENTURAC. Long-term
Neuropsychiatric disorders on Efavirenz-basead approaches: Quality of life,
Psychoologic Issues, and adherence. Journal of Acquired Immune
Deficiency Syndromes 38: 560-565. 2005.
GALLO RC; MONTAGNIER L. Historical essay: Prospects for the Future. Science
298: 1730-1731. 2002.
GIBBS JE; GAFFEN Z; THOMAS SA. Nevirapine uptake into the central nervous
system of the guinea pig: an in situ brain perfusion study. The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics 317: 746-751. 2006.
GOLD PE. The use of avoidance training in studies of modulation of memory
storage. Behavioral and Neural Biology 46:87–98. 1986.
GOTTLIEB MS; SCHROFF R; SCANKER HM; WEISMAN JD; FAN PJ; WOLF RA;
SAXON A. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in
previously healthy homosexual man: evidence of a new acquiered cellular
immunodeficiency. The New England Journal of Medicine 305: 1425-1432.
1981.
GRAY F; CHRÉTIEN F; VALLAT- DECOUVELAERE AV; SCARAVILLI FD.
Neuropathology and neurodegeneration in human immunodeficiency virus
infection. Pathogenesis of HIV-induced lesions of the brain, correlations with
HIV-associated disorders and modifications according to treatments. Clinical
Neuropathology 20: 146-155. 2001.
GUTIÉRREZ F; NAVARRO A; PADILLA S; ANTÓN R; MASIÁ M; BORRÁS J;
MARTÍN-HIDALGO A. Prediction of neuropsychiatric adverse events associated
���
�
with long-term efavirenz therapy, using plasma drug level monitoring. Clinical
Infectious Diseases 41:1648-53. 2005.
HESSELGESSER J & HORUK R. Chemokine and chemokine receptor expression in
the central nervous system. Journal of Neurovirology 5:13-26. 1999.
HOOVER D; BACELLAR H; SAAHS AJ. Clinical manifestations of AIDS in the era of
Pneumocystis prophylaxis. Multicenter AIDS Cohort Study. The New England
Journal of Medicine 323: 1922-1926. 1997.
IZQUIERDO I; PEREIRA ME; MEDINA JH. Benzodiazepine receptor ligand
influences on acquisition: suggestion of an endogenous modulatory mechanism
mediated by benzodiazepine receptors. Behavioural and Neural Biology 54:
27-41. 1990.
IZQUIERDO I; MEDINA JH. Memory Formation: the sequence of biochemical events
in the hippocampus and its connection to activity in other brain structures.
Neurobiology of Learning and Memory 68:285–316. 1997.
JOST CR; VAN DER ZEE CE;ZANDT HJ; OERLEMANS F; VERHEIJ M;
STREIJGER F; HEERSCHAP A; COOLS AR; WIERINGA B. Creatine kinase B-
driven energy transfer in the brain is important for habituation and spatial learning
behaviour, mossy fibre field size and determination of seizure susceptibility.
European Journal of Neuroscience 15: 1692-706. 2002.
KALEEBU P; ROSS A; MORGAN D; YIRELLA D; ORAMB J; RUTEMBERWA A;
LYAGOBA F; HAMILTON L; BIRYAHWAHO B & WHITWORTH, J. Relationship
between HIV-1 Env subtypes A and D and disease progression in a rural
Ugandan cohort. AIDS. 15:293-299. 2001.
KANTOR R; KATZENSTEIN DA; EFRON B; CARVALHO AP; WYNHOVEN B; CANE
P; CLARKE J; SIRIVICHAYAKUL S; SOARES MA; SNOECK J; PILLAY C;
���
�
RUDICH H; RODRIGUES R; HOLGUIN A; ARIYOSHI K; BOUZAS MB; CAHN
P; SUGIURA W; SORIANO V; BRIGIDO LF; GROSSMAN Z; MORRIS;
VANDAMME AM; TANURI A; PHANUPHAK P; WEBER JN; PILLAY D;
HARRIGAN PR; CAMACHO R; SCHAPIRO JM; SHAFER RW. Impact of HIV-1
subtype and antiretroviral therapy on protease and reverse transcriptase
genotype: results of a global collaboration. Journal Plos Medicine 2:325-337.
2005.
KAUFMANN DE; PEREIRA F; ADDO MN. Genetic and immunologic heterogeneity
among persons who control HIV infection in the absence of therapy. The
Journal of Infectious Diseases 197:563. 2008.
KOVACS A; CONNORS M. HIV-1 Immune control: can we charge the course of HIV-
1. Lancet 363: 833-834. 2004.
LOCATELLI D; STOCO PH; QUEIROZ ATL; ALCÂNTARA LCJ; FERREIRA LGE;
ZANETTI CR; RODRIGUES R; GRISARD EC; PINTO AR. Molecular
epidemiology of HIV-1 in Santa Catarina confirms increases of subtype C in
southern Brazil. Journal of Medical Virology 79:1455-1463. 2007.
LOS ALAMOS Disponível http://hiv-web.lanl.gov – HIV Laboratório Nacional de Los
Alamos acesso fevereiro 2008.
MANENTI SA. Epidemiologia e caracterização molecular do HIV-1 em gestantes do
Sul de Santa Catarina no período de janeiro a dezembro de 2007. 134f.
Dissertação (mestrado em Ciências da Saúde) – Universidade do Extremo Sul
Catarinense, Criciúma. 2008.
MARGOLIS LB; GLUSHAKOVA S; GRIVEL JC ; MURPHY PM. Blockade of
Chemokine Receptor 5 (CCR5) - Tropic Human Immunodeficiency in vírus HIV-
1. The Journal of Clinical Investigation. 101: 1876-1880. 1998.
���
�
MCARTHUR R; BORSINI F. Animal models of depression in drug discovery: A
historical perspective. Pharmacology Biochemistry & Behavior 84:436–452.
2006.
MEUCCI O; FATATIS A; SIMEN AA; BUSHELL TJ; GRAY PW; MILLER RJ.
Chemokines regulate hippocampal neuronal signaling and gp120 neurotoxicity.
Proceedings of the National Academy of Sciences 95: 14500-14505. 1998.
Ministério da Saúde (2008) Recomendações para Terapia Anti-retroviral em Adultos
Infectados pelo HIV: 2008. Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em
Saúde, Programa Nacional de DST e Aids. 7a Ed. – Brasília Available:
http://www.aids.gov.br/data/documents/storedDocuments/%7BB8EF5DAF-
23AE-4891-AD36-1903553A3174%7D/%7B762E0EBF-A859-4779-8A92-
704EB1F3B290%7D/consensoAdulto005c_2008montado.pdf. Accessed 12
May 2009.
MOCCHETTI I; NOSHENY RL; TANDA G; REN K; MEYER EM. Brain-derived
neurotrophic factor prevents human immunodeficiency virus type 1 protein gg
120 neurotoxicity in the rat nigrostriatal system. New York Academy of
Sciences 1122: 144-154. 2007.
MOYLE G; GAZZARD BG; COOPER DA; GATELL J. Antiretroviral therapy for HIV
infection. A Knowledge-based approach to drug selection and use. Drugs
55:383-404. 1998.
MOYLE G; FLETCHER C; BROWN H; MANDALIA S; GAZZARD B. Changes in
sleep quality and brain wave patterns following initiation of an efavirenz-
containing triple antiretroviral regimen. HIV Medicine 7: 243-247. 2006.
���
�
O’MAHONY SM; MYINT AM; STEINBUSCH H; LEONARD BE. Efavirenz induces
depressive-like behaviour, increased stress response and changes in the
immune response in rats. Neuroimmunomodulation12:293-8. 2005.
PAPATHANASOPOULOS MA; HUNT GM & TIEMESSEN CT. Evolution and
diversity of HIV-1 in Africa-a Review. Virus Genes. 26(2):151-163. 2003.
PIACENTI FJ. An update and review of antiretroviral therapy. Pharmacotherapy
26:1111-33. 2006.
QUINN TC; FINZI D; HERMANKOVA M; PIERSON T; CARRETH LM; BUCKC;
GALLANT J; RICHARMAN DD. Identification of a reservoir for HIV-1 in patients
on Highly Active Antiretroviral therapy. Science 278:11295-1300. 2000.
RIHS TA; BEGLEY K; SMITH DE; SARANGAPANY J; CALLAGHAN A; KELLY M;
POST JJ; GOLD J. Efavirenz and chronic neuropsychiatric symptoms: a cross-
sectional case control study. HIV Medicine 7: 544-8. 2006.
RODGERS RJ; DALVI A. Anxiety, defense and the elevated plus-maze.
Neuroscience & Biobehavioral Reviews 21: 801-10. 1997.
STRECK EL; SCAINI G; REZIN GT; MOREIRA J; FOCHESATO CM; ROMÃO PRT.
Effects of the HIV treatment drugs nevirapine and efavirenz on brain creatine
kinase activity. Metabolic Brain Disease 23:485-92. 2008.
SUBSAI K; KANOKSRI C; SIWAPORN C; HELEN L; KANOKPORN O; WANTANA
P. Neurological complications in AIDS patients receiving HAART: a 2-year
retrospective study. European Journal of Neurology 13: 233-239. 2006.
SWEET RW; KWONG PO; ROBENSENJ; SODOSKI J. Structure of an HIV-1 gp 120
envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing
human antibody. Nature 393: 648-659. 2005.
���
�
TASHIMA KT; CALIENDO AM; AHMAD M; GORMLEY JM; FISKE WD; BRENNAN
JM; FLANIGAN TP. Cerebrospinal fluid human immunodeficiency virus type 1
(HIV-1) suppression and efavirenz drug concentrations in HIV-1-infected
patients receiving combination therapy. The Journal of Infectious Diseases
180: 862-4. 1999.
TREISMAN GJ; KAPLIN AI. Neurologic and psychiatric complications of antiretroviral
agents. AIDS 16:1201-15. 2002.
UNAIDS, 2008. 2008 Report on the global AIDS epidemic". Disponível em
/www.unaids.org/bangkok2008/report.htm
VAN PRAAG RM; VAN WEERT EC; VAN HEESWIJK RP; ZHOU XJ; SOMMADOSSI
JP; JURRIAANS S; LANGE JM; HOETELMANS RM; PRINS JM. Stable
concentrations of zidovudine, stavudine, lamivudine, abacavir, and nevirapine in
serum and cerebrospinal fluid during 2 years of therapy. Antimicrobial Agents
and Chemotherapy 46: 896-9. 2002.
VERWEEL G; SHARLAND M; LYALL H; NOVELLI V; GIBB DM; DUMONT G; BALL
C; WILKINS E; WALTERS S; WILLIAMS G. Nevirapine use in HIV-1 infected
children. AIDS 17:1639-1647. 2003.
VON GIESEN HJ; KÖLLER H; THEISEN A; ARENDT G. Therapeutic effects of
nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors on the central nervous system in
HIV-1-infected patients. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes
29:363-7. 2002.
WISE ME; MISTRY K; REID S. Drug points: Neuropsychiatric complications of
nevirapine treatment. British Medical Journal 324: 879. 2002
WYNN HE; BRUNDAGE RC; FLETCHER CV. Clinical implications of CNS
penetration of antiretroviral drugs. CNS Drugs 16:595-609. 2002.
Livros Grátis( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download: Baixar livros de AdministraçãoBaixar livros de AgronomiaBaixar livros de ArquiteturaBaixar livros de ArtesBaixar livros de AstronomiaBaixar livros de Biologia GeralBaixar livros de Ciência da ComputaçãoBaixar livros de Ciência da InformaçãoBaixar livros de Ciência PolíticaBaixar livros de Ciências da SaúdeBaixar livros de ComunicaçãoBaixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNEBaixar livros de Defesa civilBaixar livros de DireitoBaixar livros de Direitos humanosBaixar livros de EconomiaBaixar livros de Economia DomésticaBaixar livros de EducaçãoBaixar livros de Educação - TrânsitoBaixar livros de Educação FísicaBaixar livros de Engenharia AeroespacialBaixar livros de FarmáciaBaixar livros de FilosofiaBaixar livros de FísicaBaixar livros de GeociênciasBaixar livros de GeografiaBaixar livros de HistóriaBaixar livros de Línguas
Baixar livros de LiteraturaBaixar livros de Literatura de CordelBaixar livros de Literatura InfantilBaixar livros de MatemáticaBaixar livros de MedicinaBaixar livros de Medicina VeterináriaBaixar livros de Meio AmbienteBaixar livros de MeteorologiaBaixar Monografias e TCCBaixar livros MultidisciplinarBaixar livros de MúsicaBaixar livros de PsicologiaBaixar livros de QuímicaBaixar livros de Saúde ColetivaBaixar livros de Serviço SocialBaixar livros de SociologiaBaixar livros de TeologiaBaixar livros de TrabalhoBaixar livros de Turismo
Recommended