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Doença de PompeDoença de Pompe
Antônio ValdericoBruno CantarelliCecília Esteves
Juliano CarvalhoLuciene Carvalho
DefiniçãoDefinição
A doença de Pompe é uma doença de depósito lisossômico (DDL) causada pela atividade insuficiente da alfa-glicosidase-ácida e consiste em um distúrbio autossômico-recessivo de penetração variável.
A deficiência enzimática resulta no acúmulo do glicogênio nos lisossomos dentro dos vários tipos de células e tecidos. Eventualmente, isto leva a disfunções ou danos celulares, particularmente nos tecidos musculares cardíaco, respiratório e esquelético.
EpidemiologiaEpidemiologia
A incidência total é estimada em 1:40.000 nascidos vivos, sendo a forma infantil menos freqüente (1:138.000) que a forma tardia (1:57.000). A prevalência mundial encontra-se entre 5.000 e 10.000 casos, por extrapolação.
BrasilBrasil Hoje no Brasil já
foram identificados 23 pacientes com a doença de Pompe. Estima-se que possam existir no país, de 1.000 a 3.500 pacientes com doença.
Duas formas: infantil e tardia.A doença pode ser classificada com
base na idade do surgimento dos primeiros sintomas (antes ou depois dos 12 meses de vida) e pela presença ou ausência de cardiomiopatia.
Estima-se que aproximadamente um terço dos pacientes com a doença de Pompe apresentem a forma infantil, que é rapidamente fatal, enquanto a maior parte dos pacientes apresenta a forma tardia, cujo progresso é mais lento.
GlicogênioGlicogênio É um polímero de glicose ramificado (uma ramificação a cada oito a dez unidades) e de alto peso
molecular; Maioria das ligações é alfa-1,4, no entanto, há ligações glicosídicas do tipo alfa-1,6 responsáveis
pelas ramificações;; A formação deste polímero permite a acumulação de glicose nas células sem aumentar a
pressão osmótica dentro destas. Abundante no fígado e músculo.
Importância: O glicogênio hepático é degradado no intervalo das refeições mantendo constante o nível de glicose no sangue ao mesmo tempo em que fornecem este metabólito as outras células do organismo. O glicogênio muscular, ao contrário, só forma glicose para a contração muscular.
Doença de PompeDoença de Pompe
É causada pela carência da enzima α-glicosidase ácida.
Carência da α-glicosidase
ácida
Acúmulo de glicogênio intra-
lisossomal
Lisossomos tornam-se
grandes e se fundem
Perda da arquitetura celular
Manifestações clínicas (fraqueza muscular)
αα-Glicosidase Ácida-Glicosidase Ácida
É uma glicoproteína.Possui 952 aminoácidos.Gene localizado no cromossomo
17q25.Sua síntese é extremamente
importância para as manifestações clinicas da doença.
Defeitos na produção da enzima é que leva à doença (mudança na sequência de aminoácidos, modificação na estrutura da molécula e defeitos no transporte para o lisossomo).
Mais de 200 mutações já foram descritas no gene da α-glicosidase ácida .
Mutações que bloqueiam passos necessários para a síntese, maturação e transporte intracelular da α-glicosidase ácida .
- c.-32-13T>G (IVS1) => redução de 80-90% da enzima devido a um splicing anormal.
- Gli309Arg => Perda total da α-glicosidase ácida .
α-glicosidase ácida passa pelas modificações próprias e alcança os lisossomos?
SIM
NÃOFunção catalítica completamente
perdida
Baixa taxa de catálise
Fisiopatologia CelularFisiopatologia Celular Ataca vários tipos celulares, principalmente
músculo esquelético e cardíaco. O grau de acometimento varia de acordo com o
tipo celular. Progresso da doença:
- Lisossomos formam grandes esferas, que se fundem.
- Lagos de glicogênio são formados.- Ocorre fragmentação das miofibrilas.- Mitocôndrias anormais são vistas.
Célula fica completamente cheia
de glicogênio e “entulhos”
Arquitetura celular é perdida
Célula fica túrgida devido ao influxo
de água
Perda da contratilidade
Perda de massa muscular
Miocardiopatia hipertrófica
Atividade EnzimáticaAtividade Enzimática Diferentes mutações
no mesmo gene causa os diferentes fenótipos da doença
O estoque de glicogênio inicia quando a atividade da α-glicosidase ácida está abaixo de 25%.
100% 20%
(100% + 20%) / 2
60% de atividade enzimática
100% 100% 50% 0% 20% 0%
100% 50%10%
Doença de Pompe
é uma doença
AUTOSSÔMICA RECESSIVA
Variabilidade FenotípicaVariabilidade Fenotípica O Fenótipo do paciente depende:
- Taxa de atividade enzimática.
- Controle da concentração citoplasmática de glicogênio (controle da síntese e degradação do açúcar).
- Dieta e exercício físico.
Fatores secundários ( carga genética
individual, fatores ambientais, etc)
Atividade da α-glicosidase
ácida
FENÓTIPO
Quanto menor a atividade residual enzimática, maior será a gravidade da doença.
Doentes com a doença de Pompe Clássica não possuem mais que 2% de atividade catalítica.
Fatores secundários
Carga genética do invíduo
Organização celular
Dieta e exercício
Sinais e SintomasSinais e Sintomas
ClassificaçãoClassificação
Infantil x Tardia;Clássica x Não-Clássica; - Início Clássico Infantil; - Início Não-Clássico infantil; - Início infanto-juvenil; - Início adulto.
Forma ClássicaForma Clássica
Manifestações ClínicasManifestações Clínicas
Músculo-Esquelético: - Fraqueza muscular progressiva; - Hipotonia profunda; - Flacidez (“bebê-de-pano”); - Falta de firmeza no pescoço; - Insuficiente desenvolvimento
motor; - Macroglossia; - Arreflexia.
Manifestações ClínicasManifestações Clínicas
Cardio-Respiratório: - Fraqueza respiratória
progressiva, insuficiência respiratória ;
- Infecções respiratórias frequentes;
- Cardiomegalia (massiva); Gastrointestinal: - Dificuldade de engolir,
mamar e/ou alimentar-se; - Hepatomegalia; - Falhas no desenvolvimento
Manifestações ClínicasManifestações Clínicas
Van den Hout 2003: 133 casos Primeiros sintomas aparecem: 1,6
mês; Primeira hospitalização: 3,5 meses; Diagnóstico: 5 meses; Morte: 6,5 meses 98% estavam mortos até 1,5 ano.
Forma Não-ClássicaForma Não-Clássica
Manifestações ClínicasManifestações Clínicas Fraqueza muscular progressiva; Marcha instável, na ponta dos pés,
quedas frequentes; Dores na parte inferior das costas; Reflexos profundos do tendão
reduzidos; Dificuldades para subir escadas; Escápula alada; Lordose, escoliose; Dores de cabeça matinais; Sonolência diurna.
Manifestações ClínicasManifestações Clínicas Insuficiência respiratória; Ortopnéia; Apnéia do sono; Dispnéia por esforço, intolerância
ao exercício; Infecções respiratórias; Dificuldades na alimentação; Dificuldade para mastigar e engolir; Hepatomegalia; Sinal de Gower.
36,3
30,027,9
41,4
34,7 35,7
47,6
36,9 37,741,4
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Med
ian
Age
(Yea
rs)
Symptom Onset Diagnosis Ventilator Support Wheelchair Use
Late-onset (Mellies) n=20 Late-onset (Genzyme) n=15 LOPOS (Genzyme) n=58
CLINICAL PRESENTATION
Mellies U, et al. Neurology. 2001;57:1290-1295. Data on file, Genzyme Corporation.
História NaturalHistória Natural
26
83
50
7571 71
51
70
52
68 68
8279 80
76 76
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Qua
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SF-3
6)
PhysicalFunctioning
Role Functioning- Physical
Bodily Pain General Health Vitality SocialFunctioning
Role Functioning- Emotional
Mental Health
Dutch Patients (n=51) Dutch General Population (n=1742)
CLINICAL PRESENTATION
Hagemans MLC, et al. Neurology. 2004;63:1688-1692.
Physical Health Measures Mental Health Measures
Qualidade de VidaQualidade de Vida
DiagnósticoDiagnóstico
DiagnósticoDiagnóstico
Química Clínica: - Creatina quinase (CK); - ALT e AST - LDH (Lactato desidrogenase) Imagem: - Raios-X - US - RM
DiagnósticoDiagnósticoFunção Cardíaca: - Ecocardiograma; - EletrocardiogramaFunção Pulmonar: - EspirometriaMúsculos: - Eletromiografia (EMG) - Biópsia
DiagnósticoDiagnóstico Dosagem enzimática: - Forma clássica: < 1% - Forma Juvenil: 1 – 10% - Forma Adulta: 5 – 30% Avaliada em linfócitos, fibroblastos ou na biópsia
muscular Avaliação Genética Diagnóstico pré-natal: células amnióticas ou do
vilo coriônico
Insuficiência respiratória na Insuficiência respiratória na doença de Pompedoença de Pompe
Fraqueza nos músculos do sistema respiratório é uma das manifestações mais importantes
Inicialmente pode interferir no sono, o que pode interferir na qualidade do sono e até da vida do paciente
Com o avançar, pode afetar respiração durante o dia, e se tornar fatal se não tratada
Comum a procura após descompensar e desenvolver cor pulmonale
Ainda hoje não recebe atenção adequada
Aspectos específicosAspectos específicos
Forma clássica infantil:– Fraqueza geral acomete músculos
respiratórios– Função pulmonar é prejudicada por
cardiomiopatia (reduz a capacidade vital) e leva a compressão da árvore brônquica -> pneumonias
– Distúrbios respiratórios constituem os 1os sintomas: 30-40% dos casos
Aspectos específicosAspectos específicos Forma tardia:
– Fraqueza do diafragma -> muito comum na doença de Pompe, rara em outras
– Ortopnéia é típica no avanço da doença e deve ser observada
– Cor pulmonale secundário à hipoventilação crônica, percebido por edema de membros inferiores
– Espirometria na posição sentada e deitada: se deitada a CV cai mais que 20% do valor inicial, fraqueza do diafragma é constatada
– Deitado diafragma desloca cranialmente, por isso dificulta em achado de RX
Conseqüência da fraqueza para o Conseqüência da fraqueza para o fluxo de arfluxo de ar Alterações durante o sono iniciam antes das
manifestações durante o dia Quando CV cai abaixo de 40% deitado,
concentração de CO2 acima de 50% pode ser observada
Ronco, apnéia, dor de cabeça pela manhã e sono são os principais sintomas
Diagnóstico geralmente é tardio, pois paciente ainda apresenta força nos músculos periféricos.
Evolução da fraquezaEvolução da fraqueza
Varia de acordo com o pacienteAlgumas regras se aplicam à maioria
– Intervalo de cerca de 9 anos entre o primeiro sinal de falência muscular e os primeiros sinais de dispnéia; mais 2 anos entre esses sinais e necessidade de apoio ventilatório (forma tardia)
– Há relação com a distancia que a pessoa aguenta andar e a CV
Avaliação da fraqueza nos Avaliação da fraqueza nos músculos do sistema respiratóriomúsculos do sistema respiratório
Função pulmonarFunção pulmonar Espirometria é o principal método de avaliação, com
vantagem de ser de fácil realização A medida da IVC – capacidade vital inspiratória - promove
avaliação precisa da função respiratória e pode prever distúrbios ventilatórios com alta probabilidade
Há relatos entre os achados na espirometria com a severidade dos distúrbios no sono
Pode ajudar na decisão de necessidade ou não de outro exame (ex. polissonografia)
Medida do volume expiratório forçado em 1 segundo ajuda no diagnóstico de obstrução respiratória
Medida de pico de fluxo na tosse -> níveis abaixo de 160l/min pode prejudicar eliminação de muco
Função da musculatura Função da musculatura respiratóriarespiratória
– Medida da PImax, PEmax– Distensão dos músculos respiratórios
Medidas importantes durante o curso da doença afim de reconhecer uma diminuição na função respiratória
Conduta na insuficiência respiratóriaConduta na insuficiência respiratória
Fundamentalmente baseada em:
– Tratamento da fraqueza dos músculos inspiratórios
– Tratamento da fraqueza dos músculos expiratórios
Ventilação não invasivaVentilação não invasivaEmbora a terapia com reposição enzimática
promova um tratamento da causa, os efeitos na fraqueza muscular pode ser atrasado devido a natureza crônica da doença e da longa duração em muitos casos tardios. Permanecem com os sintomas por muito tempo antes de serem diagnosticados e o tratamento com reposição iniciado
Ventilação não invasivaVentilação não invasiva
Inicialmente a ventilação é feita durante o sono Em caso de progressão e dependência do
ventilador 24h por dia, traqueostomia se torna inevitável
Infelizmente a diminuição da função pulmonar não pode ser prevenida a longo prazo
Deve ser levada em conta a opinião do paciente na introdução de ventilação artificial
Tem sido provado uma melhoria na qualidade de vida da pessoa devido à sono melhor e diminuição de sintomas durante o dia.
Técnicas para melhorar a tosseTécnicas para melhorar a tosse
Com a menor eliminação de muco há maior risco de infecções pulmonares e aumento de atelectasia
Técnicas com pressão positiva, hiperinsuflação e posterior pressão negativa ajuda em casos com traqueostomia
Ajuda de outra pessoa ou mesmo com toalhas para pressionar o abdômen e tórax, a fim de conseguir forçar mais a expiração
Traqueostomia em casos mais avançados
DietaDieta
Na maioria das doenças metabólicas a dieta vem como secundária no tratamento
Serve de ajuda ou tratamento paliativo
Primeiro deve-se oferecer quantidades necessárias de carboidratos, proteínas, lipídeos e calorias aos pacientes
Estudos indicam que há um aumento do catabolismo de proteína em pacientes jovens e adultos com a doença de Pompe
– Pesquisas mostraram um aumento de 35% na taxa de degradação de proteína comparado com o grupo controle
– Ao mesmo tempo a conversão de energia no repouso dos pacientes era 30-35% maior comparada com os controles saudáveis
Resultando dessas pesquisas dois requisitos essenciais para nutrição adequada foi estabelecido:
– Deve-se suprir níveis necessários de proteína cerca de 30% acima do indicado para respectivas faixas etárias
– As dietas devem focar no suprimento maior de calorias
CríticasCríticas
Essas pesquisas foram realizadas em pacientes jovens ou adultos com a forma juvenil ou adulta da doença
Não há dados para bebes e criançasEm um caso individual, de um garoto de
5 anos, ficou provado que a degradação era 27% maior que o normal
Dieta na doença de PompeDieta na doença de Pompe
Vários testes foram feitos sem muitos resultados significativos
Atualmente foi mostrado que a força e função muscular melhoraram significativamente após 12 meses de dieta rica em proteína.
Uso de L-alaninaUso de L-alanina
Um caso mostrou força muscular estabilizada após 5 anos de terapia com altas doses do aminoácido
Porém não há dados comprobatórios da eficácia do tratamento
Fisioterapia e termoterapiaFisioterapia e termoterapia
Embora muito recomendado, não existem muitas evidências sobre mudanças funcionais após fisioterapia
Terapia respiratória tem surtido efeito positivo
Elevação da temperatura aumenta metabolismo, aumentando degradação de glicogênio; mas não foi provado que a atividade da α-glucosidase depende da temperatura
Terapia ocupacional é utilizada para melhorar o desempenho nas atividades diarias
Caso Clínico da Doença de Caso Clínico da Doença de PompePompe
IGEIM
1ª consulta1ª consulta
DATA: 31/08/2005
1. Identificação1. Identificação
Amanda Inês dos Santos Silva, brancaData de nascimento: 31/01/94Idade: 11 anos e 7 mesesSexo: femininoNatural: Imbimirim – PEProcedente: São Paulo – SP
MãeMãe
Maria Roseneide dos Santos Silva, 31 anos
Natural: Imbimirim – PE Procedente: São Paulo – SP (em SP
há +/- 10 anos)Escolaridade: 1º ano/2º grauProfissão: “do lar”
PaiPai
José Eleandro da Silva Filho, 41 anosNatural: Imbimirim – PEProcedente: São Paulo – SPEscolaridade: 8ª série/1º grauProfissão: operador de máquina
2. Fonte de encaminhamento2. Fonte de encaminhamento
Serviço de neuro-muscular da UNIFESP
Dr.ª Marcela (médica da paciente)
3. Motivo do encaminhamento3. Motivo do encaminhamento
Regressão DNPM
4. HPMA4. HPMA Aos 3 meses, a criança apresentou episódio de
vômito acompanhado por febre alta (40ºC). Mãe não investigou e houve melhora com medicação após 3-4 dias. Mãe refere que 1 ou 2 vezes por mês a criança apresentava quadros febris de origem desconhecida. Refere que a criança não ganhava peso.
Com 6 meses, família veio para São Paulo e começou a investigar os episódios febris recorrentes a qualquer mudança de temperatura. Mãe refere que a criança apresentou diversas pneumonias de repetição (+ de 10 vezes).
4. HPMA4. HPMA Desde os 2 anos, mãe refere ter notado muitas
quedas e escoriações freqüentes pelo corpo da criança. Notou que a menina ficava com astenia, apresentava dispnéia aos esforços, taquicardia. Sempre notou dificuldade dela para se alimentar (mastigação e deglutição).
Dos 8 anos de idade em diante, mãe percebeu uma piora progressiva da astenia em membros inferiores, tornando-se cada vez mais difícil andar.
4. HPMA4. HPMA Mãe foi indicada a ir na AACD para estimular a
criança e iniciou terapia há + ou – 6 meses. O acompanhamento na neuro-muscular da UNIFESP
começou há + ou – 3 meses. De lá, criança foi encaminhada para IGEIM.
Criança fez biópsia muscular. Aprendeu a ler na 1ª série, continuou o colégio até a
5ª série e saiu, pois tinha infecções de repetição quase sempre acompanhadas por febre.
Criança parece inteligente.
5. ISDA5. ISDA
Diarréias esporádicasAlimenta-se com dificuldadeFalta força para as fezes
6. AP6. AP
Neonatais Nascida de parto
normal Peso: 3.650g Medida: 48 cm Apresentação
cefálica Teve alta com mãe
Mórbidos Aos 7 anos,
internada por pneumonia
Pneumonias de repetição
Sinusite de repetição
6. AP6. APNeuropsicomotor Sustenta cabeça desde
os 3 meses Sentou com apoio aos 4-
5 meses Sentou sem apoio aos 6
meses Andou com 1 ano Falou com 1 ano Controle esfíncter aos 2
anos
DNPM atual: Anda com
dificuldade Fala Reconhece família Limitação
muscular para independência
7. IC7. IC
Vacinação em diaComportamento apático
8. AF8. AF
•Nega consangüinidade•Nega casos semelhantes na família
9. Exame Físico9. Exame Físico21Kg de peso, 130 cm de alturaPalato ogival, boca entreabertaHipotrofia muscular do tórax e ausência
de tecido adiposoAbdomen escavadoBaço não palpávelExtremidades afetadas e hipotrofiadasEscoliose
Comentários atuais:Comentários atuais: Samira 6 anos, Matheus 12 anos e Amanda 15 anos Amanda: evolução mais lenta, diferente da Samira que
evoluiu bem rapidamente (observação feita pela mãe) Matheus é portador do gene e deve fazer
aconselhamento genético ao se casar Mãe desconfia que uma sobrinha dela possui a doença Amanda ficou com seqüela (pé torto) Ambas crianças possuem doença do tipo 2 Fazem tratamento de infusão de enzima (Myozyme)
Terapia de reposição enzimáticaTerapia de reposição enzimática
Pompe: doença de depósito lisossômico (DDL) Deficiência da alfa-glicosidase-ácida (enzima
que degrada o gligogênio lisossômico) Amanda: Infusão de 11 frascos de Myozyme a
cada 15 dias Medicamento de alto custo (prefeitura banca) Quantidade do medicamento varia de acordo
com peso.
Terapia de reposição enzimáticaTerapia de reposição enzimática
Obrigado!!!Obrigado!!!
BibliografiaBibliografia
www.genzyme.com.br/thera/pompe/br_p_tp_thera-pompe.aspJ. Pediatr. (Rio J.) vol.84 no.3 Porto
Alegre May/June 2008www.medcenter.com/Medscapehttp://www.pompe.com
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