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Endocrine Disruptors

Desreguladores endócrinos

Marilia Martins Guimarães

Histórico 1962

Carson escrevia que havia sido descoberto que o DDT causava a diminuição da

espessura das cascas de ovos de animais, resultando em problemas reprodutivos e

em morte.

Também acusava a indústria química de disseminar desinformação e de se aceitar

as argumentações dessa indústria de maneira pouco crítica.

Rachel Louise Carson

(27/05/1907-14/04/1964)

escritora, cientista bióloga e ecologista

• Disruptors – Desfazer

– Desregular

– Destruir

– Dissolver

– Interromper

– Romper

– Desorganizar

O termo “endocrine disruptor” foi estabelecido na Conferência de Wingspread acontecida em Racine (Wisconsin-EUA), em 1991

Desregular

Conceito

Termo adotado pela SBEM

Colborn T, vom Saal FS, Soto AM (EHP, 101(5) October 1993).

São substâncias químicas de alta persistência, capazes de serem

transportados por longas distâncias, e de se acumularem em tecidos

gordurosos dos organismos vivos, sendo tóxicos para o homem e

para os animais.

Dois químicos industriais

Hexaclorobenzeno

PCBs (bifenilas policloradas)

Dois resíduos

(sub-produtos não intencionais)

Dioxinas

Furanos

Pesticidas Meia vida (anos)

Aldrin1-4

Clordane2-4

Dieldrin1-7

DDT3-10

Endrin4-8

Heptaclor7-12

Mirex

Toxapheno10

Convenção de Estolcolmo

Histórico 2001 Poluentes Orgânicos Persistentes (POPS)

“Conceito” São substâncias naturais ou químicas

introduzidas no meio ambiente, que podem interferir

com a síntese, secreção, transporte, ligação, ação ou

eliminação de hormônios do corpo. Apresentam

efeitos adversos ao organismo intacto, ou à prole.

Resultados nem sempre se manifestam no indivíduo

exposto. Whitehead, 2006

Atual 2015

EDC-2: The Endocrine Society’s Second Scientific Statement on Endocrine-Disrupting

Chemical. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

Histórico 2006

São produtos químicos exógenos ou mistura

destes, que interferem com algum aspecto na ação

hormonal.

• Mimetizam ou bloqueiam ação hormonal

• Alteram síntese, metabolização e excreção

• Alteram o transporte hormonal, interferindo com as

proteínas carreadoras (SHBG, TBG)

• Alteram a relação hormônio/receptor e as atividades de

transcrição

• Alteram receptores em vários tecidos

Como agem?

DDT

p,p’DDE atrazine

PCB

Endocrine Disruptors

DES

Como agem

Desreguladores Endócrinos

Pequenas doses podem ter grandes efeitos

As curvas não são lineares

Grande faixa de efeitos sobre a saúde

Exposição no início da vida pode ter efeitos persistentes

Nem sempre o indivíduo exposto apresentará a alteração

EPA (Environment Protection Agency) Estima que cerca de 87.000 substâncias químicas apresentem potencial efeito de desregulador endócrino.

75.500 da industria química

3.400 ingredientes com ação pesticida

8.000 cosméticos, aditivos de alimentos e suplementos nutricionais.

Quem são?

Metais

Fungicidas

Herbicidas

Pesticidas

Produtos

Domesticos

Higiene

Pessoal

Químicos

da

Industria

Medicamentos

Prováveis

Desreguladores

Endócrinos

Alimentos

Chumbo

Cadmio

Ftalatos

Parabenos

DDTDDE

Outros

Etomidato Cetoconasol

Dioxinas

Alquifenois

PCB

PBDE

BPA

Resveratrol

Soja, Coumesterol

DES

Tribultilin

Mercúrio

Cobre

Anabolizantes

Espironolactona

OP´DDD

Alterações menstruais e hormonais

Infertilidade

Abortamento espontaneo

Natimorto ou morte em lactentes

Baixo peso ao nascer

Malformações congenitas

Distúrbios cognitivos e redução de QI

Atraso no desenvolvimento

Diabetes

Obesidade

Cancer

Tipos de desfechos com os ED

Efeito Epigenético

Endocrinology, june 2006, 147(6) Sup48-49

Como Acontece Efeito Epigenético

Possíveis Mecanismos

Metilação de residuos de

citosina no DNA

Modificação pós

translacional de histonas

Expressão alterada do

micro RNA

. doi: 10.1210/er.2015-1010

Endocrine Reviews 2015

Exposição da pele

cosméticos,cremes ,

Desodorantes,

shampoos, perfumes

Filtros solares

Tecido Adiposo

Acúmulo de químicos

lipofílicos (DDT/DDE,

PCBs, ? PBDEs),

Via inalatória

PAHs, PBDEs,

Metais pesados

Via oral

Isoflavonas, contaminantes

alimentares, plásticos, PAH,

pesticidas organoclorados,

fungicidas, metais pesados

Rota de exposição

Transferência da mãe

para o feto ou no

liquido amniótico

Transferência de

químicos lipofilicos

para o RN pelo

leite materno

Onde estão? PAH

Dioxinas

PCB

PBDE

Pesticidas

Pesticidas

Como ocorre

ED

ED

ED

ED

ED

ED

ED ED

7-8 e 15 semanas

Transferência para o feto Substâncias Lipofílicas

ED

Como ocorre

Diminuição da distância ano genital

ED

ED

ED

Criptorquidia

Nanotecnologia

Definição

Nanomateriais são substâncias químicas ou materiais que

são fabricados e usados em pequena escala (tamanho é

10000 vezes menor que o diâmetro do cabelo humano).

Estudos em animais (ratos) mostram alterações no sistema reprodutório

Larsen JK et al Nanomaterial-driven Endocrine Disruption BOR Papers in Press. Published on June 4, 2014

Iavicoli I et al The Effects of Nanomaterials as Endocrine Disruptors Int. J. Mol. Sci. 2013,

doi:10.3390/ijms140816732

Iavicoli I et al The Effects of Nanomaterials as Endocrine Disruptors Int. J. Mol. Sci. 2013,

doi:10.3390/ijms140816732

Bisfenol A

Obesidade

Síndrome Metabólica

Cancer de Mama

Puberdade Precoce

Doença Cardíaca

Confira algumas formas de evitar a exposição do Bisfenol A:

Use mamadeiras e utensílios de vidro ou BPA Free para os bebê.

Jamais esquente no microondas bebidas e alimentos acondicionados no plástico. O bisfenol A é liberado em maiores quantidades quando o plástico é aquecido.

Evitar levar ao freezer alimentos e bebidas acondicionadas no plástico. A liberação do composto também é mais intenso quando há um resfriamento do plástico.

Evite pratos, copos e outros utensílios de plástico. Opte pelo vidro, porcelana e aço inoxidável na hora de armazenar bebidas e alimentos.

Descarte utensílios de plástico lascados ou arranhados. Evite lavá-los com detergentes fortes ou colocá-los na máquina de lavar louças.

Caso utilize embalagens plásticas para acondicionar alimentos ou bebidas, evite aquelas que tenham os símbolos de reciclagem com números 3 e 7 no seu interior e na parte posterior da embalagem. Eles indicam que a embalagem contem ou pode conter o BPA na sua composição

SBEM

Diga Não

ao Bisfenol A

Tania Bachega

Angela Spinola

Proibição de mamadeiras com BPA desde janeiro de 2012

Resolução RDC n. 41/2011

http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/anvisa/home/alimentos

2015

EDC-2: The Endocrine Society’s Second Scientific

Statement on Endocrine-Disrupting Chemical

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

Obesidade e Diabetes

Reprodução feminina

Reprodução masculina

Câncer hormônio dependente no sexo feminino

Próstata

Tireóide

Sistemas de Neurodesenvolvimento e Endócrinos

A. C. Gore, V. A. Chappell, S. E. Fenton, J. A. Flaws, A. Nadal, G. S. Prins,

J. Toppari, and R. T. Zoeller

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

Observações

De Coster S and van Larebeke N. Journal of Environmental and Public Health, 2012

Diabetes

Obesidade

De Coster S and van Larebeke N.Journal of Environmental and Public Health, 2012

EUA

State of the Science of Endocrine Disrupting Chemicals – 2012

Retha R. Newbold RR et al1, International Journal of Andrology 2008

Observações

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

Obesidade e Diabetes

Obesidade e Diabetes

BFA, ftalatos, TBT, arsênico, PBDES , PFOA, TCDD, PBC e DDT

tem efeito celular em modelo animal

Exposição pré natal em animais leva a obesidade, alteração da

produção de insulina e sugere efeitos asversos ao sistema

cárdio vascular

Em humanos tem associado os ED com obesidade, diabetes e

risco cardio vascular com estudos com POPs e DM2

O mecanismo molecular ainda é desconhecido mas sugerem

que a causa seja alteração da expressão de genes após a

ligação com receptores de androgênios, estrogênios e PPARg

A interação entre a exposição aos ED e SNPs com obesidade ,

DM2 e Risco cárdiovascular é uma chave para estudos futuros

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

Observações

Época de Puberdade

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

Reprodução Feminina

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

DioxinaAtraso Puberal

Avanço Puberal

Muellen JK e Heger S (2014)

Reprodução Feminina

Reprodução Feminina

Estudos mostram que o ED diminuem o processo chave

no desenvolvimento ovariano em modelo animal, afeta a

função ovariana pós natal como crescimento folicular e

atresia.

Alguns EDs são associados com anormalidades no

desenvolvimento puberal, diminuição da fertilidade, PCO,

endometriose e nascimento pré termo

Existe inconsistência entre os estudos, entre quais ED

afetariam a reprodução feminina e sugerem mais

pesquisas na área.

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

Sripada S et al J Androl 2007 Mar-Apr;28(2):313-9

Bélgica

Observações

Gônada Masculina

Alta exposição aos fatalatos

resulta em baixo índice da

distância anogenital em

meninos

Swan SH et al Environ Health Perspect. Aug 2005

Dean A and Sharpe RM. JCEM 2013

Reprodução Masculina

Em animais se observa criptorquidismo, hipospádias

diminuição da qualidade do semen e anormalidades

semelhantes ao cancer testicular

Antiandrogenios, xenoestrogenios e dioxinas são os

principais implicados.

O número destas substâncias estão aumentando e vai

contribuir para problemas reprodutivos em humanos

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

Câncer hormônio dependente no sexo

feminino

Vem aumentando: Câncer de mama em homens e

mulheres abaixo de 40 anos, de ovário e de

endométrio e suspeita-se dos EDs

Exposição no período de desenvolvimento mamário

pode ser critica para exposição

Dioxina foi demonstrada alterar o atraso do

desenvolvimento mamário

Mecanismo ainda não é bem compreendido

São sugeridos estudos epidemiológicos futuros

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

Próstata

Varios EDs são associados com desenvolvimento anormal

da próstata que é orgão alvo para os EDs.

As vias são: pelos receptores (E, A, VD, RXR), prolactina e

enzimas que metabolizam esteróides

Relacionada a vários pesticidas, inseticidas, herbicidas, PCB,

BPA, alquifenois e metais pesados.

Risco de câncer em animais e humanos com BPA,

principalmente em exposição ocupacional e sensibilidade

aumentada durante o início da vida.

Sugerem estudos para descobrir período de maior

vulnerabilidade

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

Tireóide

Substâncias interferem com as concentrações de

hormônio circulante não só limitadas as PCBs e PBDEs,

alguns ftalatos e percloratos. Nem todos causam

aumento de TSH

O mecanismo de ação varia.

Sugerem pesquisas urgentes para identificar os

mecanismos de ação

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

Cérebro

Pesquisas em animais mostram que os EDs causam

alterações no desenvolvimento.

Adultos expostos neste no período podem apresentar

mudança de comportamento.

O cérebro é altamente vulnerável aos EDs pela

variedade de receptores.

Em humanos tem associação de EDs com diminuição de

QI e aumento de problemas no desenvolvimento neuro

cognitivo,

Sugerem pesquisas avaliando as diferenças sexuais,

considerando a idade de exposição.

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

Recomendações de Pesquisa

Estudos dos mecanismos dos EDs no receptores

Investigar os efeitos dos EDs nas enzimas que atuam na

esteroidogênese.

Levar as pesquisas dos roedores aos primatas não humanos

e outras espécies, para entender melhor a ação dos

hormônios no início da vida em humanos

Avaliar os EDs nos diferentes estágios da vida.

Em humanos considerar as diversidades genéticas e

populacionais considerando status racial, étnico,

socioeconômico e variável geográfica.

Envolver os diferentes profissionais da área da saúde

abrangendo a ciência básica, translacional , clínica e etc.....

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

Recomendações entre os pesquisadores

nos próximos 5 anos

Educar o público, a mídia os políticos e agências governamentais sobre os

EDs para proteger em especial as crianças.

Desenvolver parcerias com a indústria tipo “químicos ecológicos” que

possam criar produtos e eliminar os EDs,

Reconhecer os EDs como um problema internacional.

Cultivar uma nova geração de pesquisadores na área, com expertise no

sistema endócrino.

Criar agências que cuidem de uma maneira mais generalista que

individualista. na pesquisa e que tenham uma abrangência em todas as áreas.

Enfatizar a necessidade de precaução e prevenção.

Determinar quanta evidência existe num determinado ED tomando em

mente que a prova absoluta, ou prova de segurança não é possível.

. doi: 10.1210/er.2015-1010 Endocrine Reviews 2015

As substâncias químicas que preocupam, podem ter efeitos totalmente diferentes no embrião, no feto, no período perinatal e no adulto.

Os efeitos se manifestam com maior frequência na prole que no progenitor exposto.

O momento de exposição do organismo é decisivo para determinar seu caráter e potencial futuro.

Embora a exposição crítica tenha ocorrido durante o período embrionário as manifestações óbvias podem não aparecer até a maturação completa.

As curvas dos DE não são previsíveis ou seja uma pequena dose pode ter grande efeito ou nenhum.

Lembrar que

Chavarro et al doi: 10.1210/jc.2015-3473

Soy Intake Modifies the Relation Between Urinary

Bisphenol A Concentrations and Pregnancy

Outcomes Among Women Undergoing Assisted

Reproduction

239 mulheres

Mudanças com estudos

• Se eduque sobre os ED e eduque sua família e amigos.

• Apoie esforços para conseguir regulamentação por parte dos órgãos governamentais sobre os ED e aumentar a pesquisa sobre estes.

• Siga a Princípio da Precaução

“Quando uma atividade representa ameaças de danos à saúde humana ou ao meio ambiente, medidas de precaução devem ser tomadas, mesmo se as relações de causa e efeito não forem plenamente estabelecidas cientificamente”

http://www.nrdc.org/health/effects/qendoc.asp

Como diminuir o risco de exposição?

Cuidados

Procedência da agua Cuidados

Atenção ao contato com objetos que contenham DE

Prefira potes de vidro aos potes de plástico

Não dê para sua criança pequena, mordedores ou

brinquedos de plástico macio, já que eles tem um

potencial de possuírem desreguladores endócrinos.

Evite usar pesticidas na sua casa, quintal e animal

doméstico. No lugar use iscas e mantenha sua casa limpa

para prevenir formigas ou infestação de baratas.

Dar preferência aos alimentos orgânicos livres de

agrotóxicos

Evitar alimentos processados

Ao ingerir peixes de agua doce. Procurar saber qual a

procedência dele

Cuidados

Banido de vários países na década de 1970 e tem seu uso controlado pela

Convenção de Estocolmo sobre os Poluentes Orgânicos Persistentes

(POPs).

o Brasil, só em 2009 o DDT teve seu uso proibidos pela Lei nº. 11.936 de 14

de maio de 2009

Com a proibição do DDT, estima-se que centenas de milhões de pessoas

(principalmente na África) tenham morrido por malária e outras doenças

transmitidas por mosquitos.

A partir de 31 de dezembro de 2009 com a execução global do Codex

Alimentarius pela FAO e OMC, organizações subordinadas a ONU, o DDT

está para ser autorizado novamente no comércio mundial de alimentos,

onde será liberada margens mínimas de concentração do DDT.

Progresso

Longevidade Endemias

DE Doenças

http://www.epa.gov/endo/

http://eng.mst.dk/topics/chemicals/endocrine-disruptors/the-eu-list-of-potential-

endocrine-disruptors/

http://endocrinedisruption.org/endocrine-disruption/tedx-list-of-potential-

endocrine-disruptors/chemicalsearch?action=search&sall=1

http://www.ourstolenfuture.org/basics/chemlist.htm

http://ec.europa.eu/environment/chemicals/endocrine/index_en.htm

http://dx.doi.org/10.3389/fcell.2015.00037

Gore AC et al EDC-2: The Endocrine Society’s Second Scientific Statement on

Endocrine-Disrupting Chemicals. Endocrine Reviews. doi: 10.1210/er.2015-101

Chavarro JE et al. Soy Intake Modifies the Relation Between Urinary Bisphenol

A Concentrations and Pregnancy Outcomes Among Women Undergoing

Assisted Reproduction. J Clin Endocrinol Metab doi: 10.1210/jc.2015-3473

Referências

Nosso conhecimento sobre os

Desreguladores Endócrinos

OBRIGADA!