Mecanismos de Neurotoxicidade

Mecanismos de neurotoxicidade

Ametanfetamina tem-se mostrado capaz de danificar os terminais neuronaiscontendo dopamina e serotonina. (3, 11, 15) A administração repetida debaixas doses de metanfetamina revelou causar uma redução nos receptoresda DA e da NA. Vários fenómenos contribuem para a neurotoxicidadeinduzida pelo metanfetamina como a hipertermia, alterações na actividadedo transportador da DA (DAT) e do transportador de monaminas vesicular(VMAT-2), alterações na sinalização do glutamato e geração de espéciesreactivas. (15)

Formação de espécies reactivas de oxigénio (ROS) e stress

oxidativo

Aneurotoxicidade induzida pela metanfetamina pode estar relacionada

com asua capacidade de causar libertação de monoaminas na fenda sináptica

(enão com a capacidade de inibir a recaptação neuronal), o que leva àauto-

oxidação da DA e formação de ROS (na fenda sináptica). (11, 14) Aauto-

oxidação da DA pode ocorrer no citosol devido ao transporte reversoda mesma

a partir do transportador DAT e também devido à inibição douptake da DA nas

vesículas. (15) Assim, a elevada concentração dedopamina no citosol conduz

igualmente à auto-oxidação da DA, formando-se 6-hidroxidopamina (6-OHDA).

(11, 15)

A 6-OHDA éextremamente lábil e o peróxido de hidrogénio é gerado

durante aauto-oxidação da dopamina; A formação de ROS parece

desempenhar umimportante papel na neurotoxicidade induzida pela

metanfetamina. (11) Ostress oxidativo parece activar a microglia, esta constitui

também umcomponente para a toxicidade. (15) Este stress oxidativo pode levar

aprocessos necróticos. Adicionalmente, parece haver evidência que aactivação

excessiva dos receptores D1 e D2 contribui para o deficitdopaminérgico. (15)

Disfunção Mitocondrial

Namitocôndria ocorrem reacções enzimáticas, incluindo o ciclo de Krebs

ereacções da cadeia transportadora de electrões (CTE), na geração de ATP.A

MA inibe a CTE, causa disfunção mitocondrial, o que leva ao aumentodas

espécies reactivas, resultando na neurotoxicidade. (14, 15)

Glutamato

Tem sidoreportado que a libertação de DA

pode causar uma libertação secundáriade

glutamato no estriado via um feedback

negativocortico-estriadotalamo-cortical. (11) O

receptor NMDA abre canais quepermitem a

entrada de cálcio na célula que, em excesso

resulta dadisfunção mitocondrial e

neurotoxicidade (15); a ligação de cálcio

àcalmodulina activa a nNOS, que produz NO, e

subsequentemente leva àacumulação de cGMP.

A neurotoxicidade mediada pelo NO pode

aumentar aformação de radicais livres (peroxinitrilo). (11) Adicionalmemte, a

ativação dos receptores de glutamato metabotropicos tipo 5 (mGlu5) está

funcionalmente acopolada aos receptores NMDA. A activação dos receptores

mGlu5 aumentam osreceptores NMDA nos neurónios e contribui para a morte

celular excitotóxica. (11)

Hipertermia

A hipertermia induzida pela MA é um importante componente da

neurotoxicidade dopaminérgica. Esta afirmação deriva de estudos que

demonstra que a prevenção da hipertermia atenua significativamente o deficit

dopaminérgico. (15)

Apoptose

Há alguma evidência de ocorrer a activação de mecanismos

apoptóticosdurante a resposta tóxica à metanfetamina. Um estudo reporta que

o geneBcl2 protege as células neuronais destes efeitos tóxicos, enquanto a

p53pode estar envolvida em efeitos negativos a longo prazo. (11) (figura12)