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aandrico@ifsc.usp.br
Origem dos Fármacos
Aspectos Históricos
Produtos Naturais
Descoberta de Novos Fármacos
Exemplos
OBJETIVOS
ORIGEM DOS
FÁRMACOS
Uso de Substâncias Químicas Exógenas
RegistroHistórico
Cura de doenças, venenosPoções mágicas, rituaisFormulações galênicas
ORIGEM DOS FÁRMACOS
Galeno (129-199 aC), o fundador da Farmácia, divulgou o uso de extratos vegetaispara a cura de diversos males, emprestando o nome às formulações farmacêuticas,denominadas fórmulas galênicas. Por volta do século XV, com a descoberta daimprensa, suas teorias foram divulgadas e surgiram os primeiros embriões dasfarmacopéias, os herbários, reunindo o conhecimento acumulado sobre o uso dosremédios de origem vegetal.
ORIGEM DOS FÁRMACOS
A Humanidade aprendeu a usar as plantas no preparo de cháspara curar doenças ou como bebida sagrada, em rituais efestividades, identificando suas propriedades terapêuticas,alucinógenas ou afrodisíacas
ORIGEM DOS FÁRMACOS
Vários alcalóides indólicos ocorrem em plantas empregadaspelos índios em suas comemorações
Indol é um composto orgânico heterocíclico. Tem estrutura bicíclica,constituída de um anel benzênico fundido a um anel pirrólico
ORIGEM DOS FÁRMACOS
Muitos dos componentes químicos destas plantas foramidentificados, posteriormente, como substâncias ativas nosistema nervoso central (SNC), como o harmano e a harmina.
Alcalóides alucinogênicos com o núcleo indólico estruturalmente relacionados àserotonina (5-hidroxitriptamina).
A atividade central se deve à semelhança existente entre as estruturas do harmano eharmina e a da serotonina, também denominada 5-hidroxitriptamina, umneurotransmissor que possui um núcleo central indólico
Papaver somniferum
Uma das plantas mais antigas empregadas pelo homem – 400 aC Originou o ópio
Contém alcalóides e substâncias naturais de caráter básico, como a morfina Contém dois grupos principais de alcalóides
Fenantrenos (morfina, codeina) e Isoquinolinas (papaverina)
GALENO
- Dores de cabeça- Epilepsia- Asma- Cólicas- Febre- Estados melancólicos
O ópio é um suco espesso extraído dos frutos imaturos de várias espéciesde papoulas soníferas, utilizado como narcótico. Planta essa que crescenaturalmente na Ásia, sendo originária do Mediterrâneo e Oriente Médio.O ópio tem um cheiro característico, que é desagradável, sabor amargo ecor castanha. É utilizado na medicina como analgésico.
Século XIX: Iniciaram os estudos químicos sobre o ópio
1804: Foi isolada a morfina, principal componente (10-16%)
1853: Esta substância, com estrutura química particular, tornou-se omais poderoso e potente analgésico conhecido, com o uso das
seringas hipodérmicas, seu emprego foi disseminado.
1923: Elucidação Estrutural
1952: Síntese total (148 anos após seu isolamento)
A morfina provoca tolerância, fenômeno que se manifesta pela necessidade de utilizar doses progressivamente maiores para se obter os mesmos
resultados terapêuticos
A tolerância pode provocar dependência física,responsável pelas severas síndromes de abstinência
Heroína: analgésico
A heroína é derivada do ópio. Seu consumo pode causar dependência física,envelhecimento acelerado e danos cerebrais, favorecendo dependência química epsíquica, além de ser muito nociva ao corpo, o que faz dela a droga mais prejudicialque se conhece.
Depois do contato com a droga, a pessoa fica fora da realidade, apresentando estadode sonolência, as pupilas ficam contraídas, e logo após apresenta estado dedepressão profunda. A heroína pode ser injetada, inalada ou fumada.
Heroína: analgésico
Morfina: analgésico
Diacetilmorfina Semi-sintético 1874
Cerca de 2 vezes
mais potente
De 1898 a 1910 a heroína foi comercializada como uma forma não-dependente de morfina e como supressor de tosse. Contudo, descobriu-se depois que a heroína é
metabolizada rapidamente em morfina, caracterizando-se como uma forma de ação rápida do princípio ativo morfina (pró-fármaco), causando desconforto a Bayer
No cérebro, a heroína é rapidamente metabolizada as formas 6-acetilmorfina e morfina pela remoção dos grupos acetila. A morfina não ultrapassa a barreira hemotaencefálica rapidamente como a heroína, explicando a sua rápida ação.
Heroína: analgésico
A codeína (alcalóide) é usada como analgésico e antitússico
Extraído do ópio, ou produto semi-sintético a partir da morfina
É encontrada no ópio em concentrações de 0,5 a 2,5%
Codeína (Metilmorfina, isolada em 1830): analgésico
A origem dos analgésicos 4-fenilpiperidíncos a partir da estrutura da morfina: oanel piperidínico, em azul, substituído em C-4 por uma unidade fenila (verde) e
uma cadeia com função éster.
SULFONAMIDASQuimioterapia
Nos primórdios do século XX, o cientista alemão Paul Ehrlich (1854-1915) demonstrou que vários compostos possuíam atividade antibacteriana e antiparasitária
QUIMIOTERAPIA
1904, dedicou-se a uma nova área, a qual denominou quimioterapia,referindo-se ao uso de substâncias químicas capazes de apresentartoxidez seletiva contra o agente causador de doenças em humanos
Este conceito ficou conhecido popularmente na época como bala mágica(do inglês, magic bullet), metáfora em que bala referia-se a substânciaquímica bioativa capaz de destruir seletivamente o agente-alvo,preservando a integridade das células do hospedeiro humano
SALVARSAN(Arsefanamina, 1910)
Tratamento da Sífilis
Em 1935, após anos de estudos exaustivos com uma série de diazocompostos,Gerard Domagk, da companhia Bayer, descobriu a sulfamidocrisoidina,comercialmente denominada prontosil (composto que deu origem à classe deagentes antibacterianos denominada sulfonamidas), um agente eficaz contrainfecções estreptocócicas in vivo (em camundongos)
O Prontosil, contudo, NÃO possuia atividade antibacteriana in vitro
Sulfonamidas
Dos vários compostos testados, foi demonstrado que corantes diazo possuíam importante atividade antibacteriana
Diazo se refere a um tipo de composto orgânico que tem dois nitrogênios(azo) ligados. A fórmula geral é R2C=N2. A estrutura eletrônica dosdiazocompostos apresenta uma carga positiva no átomo central denitrogênio e uma carga negativa distribuída entre o nitrogênio terminal eo átomo de carbono
Diazocompostos
Estudos demonstraram que a atividade in vivo era resultado da liberação do metabólito bioativo para-aminobenzeno sulfonamida (sulfanilamida), gerado a partir da redução do prontosil
A sulfanilamida, um antimetabólito do ácido p-aminobenzóico (PABA,metabólito essencial na biossíntese do ácido fólico), é um inibidorcompetitivo da enzima bacteriana dihidpteroato sintetase
O prontosil foi identificado como um dos primeiros exemplos de pró-farmaco, substância que requer biotransformação para apresentar oefeito farmacológico desejado
Sulfonamidas
N
N
N
N
OH
H2N
OH
H
ATP N
N
N
N
O
H2N
OH P O
O
O-P
OO-
O-
H
H2N N N S
O
O
NH2
NH2Prontosil
H2N S
O
O
NH2
H2N NH2
NH2
Sulfanilamina
H2NO
OH
PABA
N
N
N
N
N
H2N
OHO
OH
H
H
Diidrofolato redutase
N
N
N
N
N
H2N
OH S NH2
O
O
H
H
Glutamato
N
N
N
N
N
H2N
OHO
N
COOH
COOHH
H
H
Acido diidrofolico
Metabólitoessencial
Inibidor competitivo
Mecanismo de ação da sulfanilamida
Sulfanilamida
Diidropteroato Sintase
O enorme interesse originado a apartir desta descoberta, levou a síntese eavaliação biológica de inúmeros análogos da sulfanilamida, resultando nageração de dados que foram empregados num dos primeiros estudosconhecidos de relações entre a estrutura e atividade (do inglês, structure-activity relationships, SAR)
Sulfonamidas
Tratamento Clínico: Infecções Urinárias
Sulfametoxazol
Trimetoprima
Dihidropteroato Difosfato + PABA
Dihidropteroatosintase Sulfonamidas
Ácido Diidropteróico
Diidrofolatoredutase Trimetoprima
Ácido Diidrofólico
Ácido Tetraidrofólico
Salvarsan
Até 2005, acreditava-se que aestrutura do Salvarsan continha umaligação dupla As=As (A). Contudo,estudos de espectrometria de massasmostraram que a estrutura era naverdade uma mistura de um trímerocíclico (B) e um pentâmero cíclico (C).
O filme (1940, Warner Bros) é uma biografia do cientista alemão Paul Ehrlich e conta a história da “Bala Mágica”.
Serendipidade tem origem na palavra inglesa “Serendipity”, criada pelo escritor britânico Horace Walpole, em 1754 (Os príncipes de Serendip)
“O acaso só favorece a mente preparada” — Louis Pasteur (1822-1895)
O FATOR ACASO
Muitas descobertas e invenções acontecem por acidente: sem querer, o pesquisador encontra a solução que não estava nem procurando.
Isso tem um nome peculiar - serendipidade
Agosto, 1990
Serendipidade foi usada designar o dom de achar coisas valiosas ou agradáveis não procuradas. Numa carta, Walpole comentou um conto de fadas persa, "Os três príncipes de Serendip", no qual eles "estavam sempre realizando alguma descoberta, por acidente ou sagacidade, de coisas das quais não estavam em busca". Daí, cunhou “serendipity” para expressar essas felizes descobertas
Origem nalenda oriental
- Penicilina G – 1943- Penicilina V- Anel -lactâmico (farmacóforo)- Prêmio Nobel de Fisiologia eMedicina (Fleming, Florey, Chain)
Sir Alexander Fleming
Placas de cultura com cepasde estafilococos contaminados com um fungo
Inibição do crescimento das cepas Identificação e cultivo do fungo Penicillium notatum - Penicilina
Penicilina V
Penicilina G
Produtos Naturais25% dos fármacos em usosão derivados de produtosnaturais
Interesse permaneceelevado
Doenças com alternativasterapêuticas insuficientes
Diversidade química Diversidade biológica Biodiversidade inexplorada
QUÍMICAMEDICINAL
Diversas AtividadesBiológicas
Modelos Experimentais Alvos Biológicos
Estruturas Químicas Complexidade Estrutural Isolamento e Purificação Elucidação Estrutural
Produto Natural
Composto químico (único) que ocorre naturalmente. É usado tipicamente para sereferir a um composto orgânico de distribuição limitada na natureza
Fonte: Foye’s Principles of Medicinal Chemistry
◊ Conhecimento◊ Informação
Identificação de novas substâncias bioativas
NCEs
Desenvolvimento da indústria farmacêutica
Produtos Naturais Planejamentode Fármacos
Fármacos
ESTRATÉGIAS
PRODUTOS NATURAIS
OtimizaçãoSAR
CompostosProtótipos
Identificação de Ligantes
Estrutura
QUÍMICAMEDICINAL
CompostosLíderes
CocaínaCoca eroxylum
ProcaínaSintético
BenzocaínaSintético Morfina
Papaver somniferumCodeína
Papaver somniferumHeroína
Papaver somniferum
NaloxonaSintético
NaltrexonaSintético
NalorfinaSintético
EpibatidinaEpipedobates
NicotinaSolanaceae
TebaniclinaSintético
QuininaCinchona
PrimaquinaSintético
CloroquinaSintético Artemisinina
Artemisia annuaArtemeter
Semi-sintético
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