PARTE 3. Distribuição dos Fármacos no organismo Distribuição 1- Admda e 2- absorvida1- Admda e...

PARTE 3

Distribuição dos Distribuição dos Fármacos no Fármacos no organismoorganismo

DistribuiçãoDistribuição

• 1- Admda e 2- absorvida 1- Admda e 2- absorvida

• 3- Distribuída3- Distribuída

Transportada pelo sangue para os Transportada pelo sangue para os

tecidos do corpotecidos do corpo

Capilar

Líquido intersticial

Células

Proteínas

Distribuição dos Distribuição dos fármacosfármacos

DistribuiçãoDistribuição

• Fatores que influenciam a Fatores que influenciam a distribuiçãodistribuição

– [ ] plasmática da droga [ ] plasmática da droga

– Ligação da droga às PP Ligação da droga às PP (albumina, (albumina,

globulina)globulina)

– Permeabilidade do endotélio vascularPermeabilidade do endotélio vascular

DistribuiçãoDistribuição

• Ligação às PP: ALBUMINA, GLOBULINAS Ligação às PP: ALBUMINA, GLOBULINAS E HEMOGLOBULINASE HEMOGLOBULINAS– Parte livreParte livre

• Atravessa endotélio vascular Atravessa endotélio vascular • Exerce açõesExerce ações• Produz efeitosProduz efeitos

Parte ligadaParte ligada• Complexo reversívelComplexo reversível

• Fração de reservaFração de reserva

DistribuiçãoDistribuição

• Equilíbrio entre livre e ligadaEquilíbrio entre livre e ligada

– Parte livre utilizadaParte livre utilizada

– Parte ligada desligaParte ligada desliga

– Substitui parte livre que é distribuída, Substitui parte livre que é distribuída,

acumulada, metabolizada e excretadaacumulada, metabolizada e excretada

DistribuiçãoDistribuição

• Grau de ligação às PP: reversívelGrau de ligação às PP: reversível

– Afinidade entre droga e PPAfinidade entre droga e PP

• Fenilbutazona: 95%PP e 5%LFenilbutazona: 95%PP e 5%L

– [ ] sanguínea da droga[ ] sanguínea da droga

– [ ] sanguínea das PP[ ] sanguínea das PP

DistribuiçãoDistribuição

• Ligação às proteínas teciduais: fora do local de Ligação às proteínas teciduais: fora do local de ação.ação.

– Depósitos de armazenamento Depósitos de armazenamento

– Equilíbrio com parte livre plasmáticaEquilíbrio com parte livre plasmática

– Tecido adiposo: DDT, ósseo: TETRACICLINATecido adiposo: DDT, ósseo: TETRACICLINA

– DROGA LIGADA A ALBUMINA PODE SER DESLOCADA: DROGA LIGADA A ALBUMINA PODE SER DESLOCADA:

FENILBUTAZONA DESLOCA ANTICOAGULANTES FENILBUTAZONA DESLOCA ANTICOAGULANTES

CUMARINICOS.CUMARINICOS.

DistribuiçãoDistribuição

• Permeabilidade capilarPermeabilidade capilar– Grande superfície (6000 mGrande superfície (6000 m22))– Levar substâncias nutritivas a cel. e Levar substâncias nutritivas a cel. e

trazer substâncias que devem ser trazer substâncias que devem ser excretadasexcretadas

– Absorção x distribuição: movimento Absorção x distribuição: movimento inverso: PERMEABILIDADE SELETIVAinverso: PERMEABILIDADE SELETIVA

DistribuiçãoDistribuição

• Barreira HematoencefálicaBarreira Hematoencefálica

– Camada contínua de células Camada contínua de células

endoteliaisendoteliais

– Cérebro inacessível muitas drogas: Cérebro inacessível muitas drogas:

PENETRAM EM TECIDO MOLES: RIM, PENETRAM EM TECIDO MOLES: RIM,

FIGADO, MAIS NÃO NO CEREBROFIGADO, MAIS NÃO NO CEREBRO

DistribuiçãoDistribuição

• Barreira hematoencefálicaBarreira hematoencefálica– Inflamação (meningite) – rompe integridade: Penicilina Inflamação (meningite) – rompe integridade: Penicilina

(sistêmica): muito ionizado e a FRAÇÃO NÃO IONIZADA (sistêmica): muito ionizado e a FRAÇÃO NÃO IONIZADA N É LIPOSSOLUVEL.N É LIPOSSOLUVEL.

– Importância: seleção das drogas: apolares, Importância: seleção das drogas: apolares, lipossolúveis e de PM baixo.lipossolúveis e de PM baixo.

– Barreira para drogas: hidrossolúveis, polares, Barreira para drogas: hidrossolúveis, polares, ionizadas e grandes.ionizadas e grandes.

– Facilidade de hipnóticos, anestésicos: tiopental(1 ou 2 Facilidade de hipnóticos, anestésicos: tiopental(1 ou 2 min.) e tranqüilizantesmin.) e tranqüilizantes

DistribuiçãoDistribuição

• Barreira hematoencefálicaBarreira hematoencefálica

– Transporte de drogasTransporte de drogas

• ApolaresApolares

• LipossolúveisLipossolúveis

• Pequeno PMPequeno PM

DistribuiçãoDistribuição

• Barreira hematoencefálicaBarreira hematoencefálica– Transporte de drogasTransporte de drogas

• Penicilina (ácido ionizado)Penicilina (ácido ionizado)

• Anestésicos gerais (lipossolúveis)Anestésicos gerais (lipossolúveis)

• Álcool (pequeno PM)Álcool (pequeno PM)

• Glicose (sistemas transportadores)Glicose (sistemas transportadores)

DistribuiçãoDistribuição

• Barreira placentáriaBarreira placentária

– Conjunto de tecidos entre a circulação Conjunto de tecidos entre a circulação

materna e fetal: RESTRINGE OU FACILITA materna e fetal: RESTRINGE OU FACILITA

DA MAE PARA O FETODA MAE PARA O FETO

– Apolares, lipossolúveis e baixo PMApolares, lipossolúveis e baixo PM

DistribuiçãoDistribuição

• Barreira placentáriaBarreira placentária

– Anestésicos gerais: TIOPENTALAnestésicos gerais: TIOPENTAL

– ANTIBIOTICOSANTIBIOTICOS

– ÁlcoolÁlcool

– Morfina, heroínaMorfina, heroína

ATRAVESSAM PARA O FETOATRAVESSAM PARA O FETO

FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS

Fármaco Fase 1 DerivadoFase 2

ConjugadoOxidaçãoHidroxilaçãoDesalquilaçãoDesaminação

Conjugação

EXEMPLO:

Aspirina Ácido salicílico Glicuronídio

METABOLISMO DAS DROGASRepresentação esquemática

Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original em um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. Algumas drogas polares são conjugadas na sua forma original sem passarem por reações da Fase I.

METABOLISMO DAS DROGAS

Fase 1 Fase 2

Droga

ConjugadoDroga

Droga

Conjugado

Conjugado

Metabólito da drogacom atividademodificada

Metabólito inativoda droga

Lipofílico Hidrofílico

Profa. Eli - 2003

REAÇÕES DE FASE I

• REDUÇÃO,• HIDRÓLISE.• OXIDAÇÃO

Resultam em produtos, em geral, mais reativos quimicamente e, portanto, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a droga original

Preparam a droga para sofrer a reação de fase II.

Fase II do Metabolismo

Compreende reações de conjugação

REAÇÕES DE FASE II

• CONJUGAÇÃO

Resultam normalmente em compostos compostos inativos, mais polares que os da fase I.inativos, mais polares que os da fase I.

INDUÇÃO ENZIMÁTICA

A estimulação da atividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico.

Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.

A indução enzimática: Aumenta a velocidade de biotransformação

hepática da drogaAumenta a velocidade de produção dos

metabólitos Diminui a meia-vida sérica da drogaDiminui as concentrações séricas da droga livre

e totalDiminui os efeitos farmacológicos se os

metabólitos forem inativos.   

INIBIÇÃO ENZIMÁTICAA inibição das enzimas microssomais:

• Diminui a velocidade de produção de metabólitos

• Diminui a depuração total

• Aumenta a meia vida da droga no soro

• Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total

• Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos

Inibidores da biotransformação de drogas: • Exposição aguda ao etanol • Cloranfenicol e alguns outros antibióticos • Cimetidina • Dissulfiram • Propoxifeno • Enzimas que sofrem interferência de inibidores:• -          Colinesterases, • -          Monoaminooxidase (MAO), • -          Aldeído Desidrogenase, • -          Álcool Desidrogenase • -          Citocromo P450.

EXCREÇÃO RENAL

• As unidades anatômicas funcionais do rim são os néfrons.

• O sangue arterial passa em primeiro lugar pelos glomérulos que filtram parte do plasma.

• Muitas substâncias também são secretadas nos túbulos proximais.

• A maior parte da água é reabsorvida ao longo do néfron, seqüencialmente pelos túbulos proximais, distais e coletores.

• Numerosas substâncias também podem ser reabsorvidas pelo epitélio tubular e liberadas no líquido intersticial renal e, a seguir, no plasma.

• As drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo através da urina, na forma inalterada ou como

metabólitos polares (ionizados)

• As substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas suficientemente pelo rim

• As drogas lipofílicas são metabolizadas, em sua maioria, em produtos mais polares, que são, então, excretados na

urina

CÁPSULA DE BOWMANFiltração de todas assubstâncias de baixopeso molecular

ALÇA DE HENLEReabsorção de água

TUBOS COLETORESReabsorção de água

TÚBULO PROXIMALSecreção ativa de algumas drogaseletrolíticas fracas, especialmenteácidos.Reabsorção de água

TÚBULO DISTALExcreção passiva e reabsorção de drogas lipossolúveis.Reabsorção de água

URINA

Esquema de um néfron localizando filtração glomerular, reabsorção e secreção tubulares

Eliminação• Pulmonar = ar expirado• Suor• Lagrimas• Saliva• Leite• Secreção nasal• Bílis = fezes

– Drogas metabolizadas no figado• Renal

– filtração glomerular– reabsorção tubular– secreção tubular

Tempo de meia vida (t ½)

• é o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida

pela metade.