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INTRODUÇÃO
As drogas que agem nos túbulos renais são úteis em diversas condições
clínicas que envolvem o metabolismo hídrico e eletrolítico. Como os segmentos
anatômicos do néfron tem uma função altamente especializada, as ações de
cada fármaco desse grupo podem ser melhor compreendidas fazendo-se uma
relação com o seu local de ação no néfron e com a fisiologia normal daquele
segmento.
Quase todos os diuréticos exercem os seus efeitos na superfície luminal das
células tubulares renais. Os mecanismos de ação incluem interações
estereosseletivas com proteínas plasmáticas específicas de transporte
(tiazídas, furosemida, amilorida) efeitos osmóticos que previnem que os
segmentos hidropermeáveis do néfron absorvam água (manitol) e interações
específicas com enzimas (acetazolamida) ou receptores hormonais nas células
epiteliais renais (espironolactona).
Túbulo Proximais
O bicarbonato de sódio, glicose, aminoácidos e outros solutos orgânicos são
reabsorvidos preferencialmente no início do túbulo proximal. As concentrações
luminais desses solutos diminuem ao longo do comprimento do túbulo
proximal. Por causa da alta permeabilidade hídrica do túbulo proximal, a
osmolaridade hídrica luminal e a concentração de sódio permanecem
relativamente as mesmas ao longo do seu comprimento. A concentração
luminal de cloreto eleva-se ao longo do comprimento do túbulo proximal – ao
contrário da concentração do bicarbonato, que diminui. Assim, o bicarbonato é
reabsorvido preferencialmente no início do túbulo proximal, pelo menos em
comparação ao cloreto. A reabsorção do bicarbonato pelo túbuloproximal é
conhecida como dependente criticamente da atividade da anidrase carbônica.
Nas porções mais distais do túbulo proximal, o líquido luminal se assemelha
muito a uma simples solução de NaCl. O processo de reabsorção na parte final
do túbulo proximal, portanto, consiste em reabsorção de NaCl isotônico.
1
O principal mecanismo de transporte no túbulo proximal é um trocador de
Na+/H+ localizado na membrana apical (luminal). Inicialmente no túbulo
proximal, esse trocador capta o sódio e secreta prótons para a luz. A
disponibilidade e a presença de anidrase carbônica tornam possível a absorção
ativa de bicarbonato. Tal como em todas as porções do néfron, a Na+, K+ -
ATPase na membrana basolateral mantém a concentração intracelular de
sódio baixa. Nos segmentos mais distais do túbulo proximal, os processos de
troca aniônica paralela realizam a absorção de cloreto, sendo que o efeito final
é a reabsorção de NaCl.
Sistemas secretores de ácido orgânicos estão localizados no terço médio do
túbulo proximal. Esses sistemas secretam diversos ácidos orgânicos (úrico, p-
amino-hipúrico, diuréticos, antibióticos, etc.) para o interior do líquido luminal,
provenientes da corrente sanguínea. Sistemas secretores de bases orgânicas
(creatinina, procainamida, colina, etc.) estão localizados nos segmentos iniciais
e médios do túbulo proximal. Esses sistemas secretores orgânicos são
determinantes importantes no transporte de diuréticos aos seus locais ativos
nas partes luminais dos segmentos tubulares ao longo de todo o néfron. Além
disso, esses locais são responsáveis por várias interações entre os diuréticos e
o ácido úrico ou outros compostos orgânicos exógenos (por ex., interações
entre os diuréticos e a probenecida).
Alça de Henle
A água é extraída da porção delgada descendente da alça de Henle através
de forças osmóticas geradas no interstício medular hipertônico. A entrada de
soluto (por ex., NaCl, uréia) pode ocorrer em algumas espécies, mas a
remoção de água parece ser o processo dominante dos rins da maioria dos
mamíferos. Qualquer soluto impermeável na luz irá fazer oposição à extração
de água e aumentar o transporte de sal e água para os locais mais distais.
Exemplos importantes de solutos impermeáveis incluem diuréticos osmóticos,
glicose (na glicosúria), e bicarbonato (que pode estar presente se a reabsorção
proximal de bicarbonato tiver sido inibida).
2
A porção espessa ascendente da alça de Henle é o local de um sistema
ativo de reabsorção do NaCl que remove o sal da luz e o leva ao interstício
circunjacente. Esse segmento é extremamente impermeável a água e pode,
portanto, ser considerado como um segmento diluidor. As porções medulares
da porção espessa ascendente contribuem para a hipertonicidade medular e
desartetembém exercem importante papel na concentração da urina. Por outro
lado, o NaCl reabsorvido das porções corticais da parte espessa ascendente
não constitui uma força de impulso para a retirada de água de estruturas
medulares e, assim, não participa da concentração de urina. O sistema de
transporte do NaCl na membrana luminal da porção espessa ascendente é um
mecanismo de co-transporte de sódio/potássio/2-cloreto. Um potencial elétrico
positivo luminal presente nesse segmento fornece importante força de impulso
para a reabsorção de cátion divalentes ((Mg²+, Ca²+) e de K+. A inibição da
porção espessa ascendente por diuréticos de “alça” causa um aumento da
excreção urinária desses cátions além de NaCl.
O potencial transepitelial resulta principalmentedo potencial de difusão do
potássio através da membrana luminal das células da porção espessa
ascendente. Uma pequena contribuição ao potencial transepitelial é dada pelo
potencial de difusão do cloreto através da membrana basolateral. Além disso,
um co-transportador neutro e KCl pode funcionar na membrana basolateral.
Túbulo Contorcido Distal
O túbulo contorcido distal pode ser considerado um segmento cortical
diluidor que reabsorve o NaCl e parece ser impermeável a água. Ao contrário
dos locais mais distais, esse segmento não parece responder à aldosterona ou
ao hormônio anti-diurético (ADH). Esse segmento não tem receptores para o
hormônio paratireodiano (PTH) e é um local de reabsorção ativa de Ca²+. A
reabsorção do NaCl nesse segmeno ocorre em ritmo mais lento do que a
porção espessa ascendente e é realizada por um co-transportador neutro de
NaCl que é funcional e farmacologicamente distinto do co-transportador de
Na+/K+/2Cl-) na porção espessa ascendente. Sistemas de transporte ativo de
cálcio (Ca²+ -ATPase e trocador de Na+/Ca+) deslocam o cálcio para fora
dessas células através da membrana basolateral.
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Túbulos Coletores
O NaCl é reabsorvido nos túbulos coletores , e este sistema de transporte é
regulado pelos hormônios mineralocorticoides. Além disso, K+ e H+ são
secretados ara dentro da luz, especialmente em condições que aumentam a
reabsorção de Na+. Parece que as células principais são os locais importantes
de transporte do Na+, K+ e H2O e que as células intercalares são os locais
principais de secreção de prótons. Em certas circunstâncias, a polaridade das
células intercalares pode ser revertida funcionalmente, de tal modo que a
secreção de bicarbonato em vez de secreção de próton pode ser observada
nesse segmento.
O acoplamento entre a reabsorção de Na+ e a secreção de K+ (e H+) pode
envolver vários mecanismos indiretos, estando às vezes completamente
dissociado em certas situações experimentais – em suma, não é uma simples
“troca”. Seja qual for o mecanismo, parece haver uma relação direta entre o
transporte de Na+. Essas relações são acentuadas durante condições em que
há aumento dos mineralocorticoides e quando o transporte distal de Na+ está
acompanhado de um ânion impermeável como o bicarbonato, fosfato ou
sulfato.
Na presença de ADH, o túbulo coletor (e o ducto) torna-se muito permeável
à água. Os níveis de ADH são elevados durante a antidiurese, e uma urina
concentrada é excretada. Por outro lado, a secreção de ADH é deprimida
durante expansão hipotônica de volume e por certas drogas, e volumes
relativamente grandes de urina diluída são excretados. A membrana luminal é
impermeável à água na ausência do ADH. Com estimulação hormonal, o que
envolve a geração de AMPc, vesículas intracelulares contendo canais
específicos pré-formados de água se fundem com as membranas apicais das
células principais, inserem os cais de água, e aumentam a permeabilidade da
membrana à água. Esse processo é controlado pela atividade dos
microtúbulos, sendo rapidamente revertido quando o ADH é retirado.
4
DIURÉTICO TIAZIDICOS
Foram sintetizados como conseqüência de estudos sobre inibidores da
anidrase carbônica. No exame de certas benzenodissulfonamidas, verificou-se
que havia um fechamento do anel entre um grupo acilamino e o grupo sulfamil
em posição orto. Isto alterava características fundamentais da diurese. A urina
eliminada continha quantidade maior de cloro, resposta esta significativamente
diferente daquela evocada pelos compostos originais. Estudos posteriores
indicaram que as benzotiadiazidas exercem efeito direto sobre o transporte
tubular renal de sódio e cloro independente de qualquer efeito sobre a anidrase
carbônica.
Química:
As drogas pertencentes a este grupo são chamadas de tiazidas, ou mais
corretamente, de benzotiadiazidas. As substituições e a natureza dos anéis
heterocíclicos variam entre os diferentes congêneres, mas todos eles retêm,
em comum com inibidores da anidrase carbônica, um grupo sulfamídico não
substituído.
As relações entre estrutura e atividade das tiazidas são complexas. Existe
uma ampla faixa de potência no que se refere à inibição da anidrase carbônica.
Contudo a eficácia diurética está claramente dissociada da capacidade de inibir
a atividade da anidrase carbônica. Alguns membros deste grupo tem atividade
hiperglicêmica, mas exigências estruturais para esse efeito diferem daquelas
para a diurese. Todos os membros deste grupo têm curvas de resposta dose-
diurética paralelas e efeitos máximos similares sobre a excreção de cloreto.
Há alguns outros diuréticos sulfonamídicos que diferem quimicamente dos
tiazídicos pela natureza do anel heterocíclico. No entanto, sua ação
farmacológica é indistinguível daquela dos tiazídicos. Eles têm as seguintes
estruturas:
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Figura 1-Hidroclorotiazida e fármacos relacionados
Mecanismo de ação renal:
Os tiazídicos agem diretamente sobre o rim, aumentando a excreção de
cloreto de sódio e de volume associado de água; também aumentam sua
excreção de potássio.O principal local de ação dos tiazídicos, se não o
exclusivo, é o túbulo distal.
O mecanismo de reabsorção do sódio no início do túbulo distal é obscuro e,
assim, também o é o mecanismo de ação detalhado dos tiazídicos. A taxa
máxima de excreção de sódio induzida pelos tiazídicos é modesta, em relação
aquela que se pode obter com outros tipos de diuréticos. Isso deve-se ao fato
de que cerca de 90% sódio filtrado são reabsorvidos antes que o líquido tubular
chegue ao local de ação dos tiazídicos.
A taxa de filtração glomerular pode ser reduzida pelos tiazídicos
especialmente após administração intravenosa. É possível que isso resulte de
ação direta sobre os vasos renais. Ela tem pouco significado na interpretação
da ação primária da droga, mas pode ter importância clínica, especialmente em
pacientes com reserva renal reduzida.
Os tiazídicos podem aumentar a concentração de urato no plasma. Dois
fatores estão envolvidos. O primeiro é o aumento da reabsorção de urato no
túbulo proximal; isso é secundário à reabsorção maior de líquido causada pela
contração induzida pelo diurético no volume do líquido extracelular. Segundo,
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Figura 2-Locais de ação dos diuréticos -vide nº 4 (tiazídicos)
http://www.ebah.com.br/content/ABAAAejogAA/farmaco-basica-clinica-15
os tiazídicos, podem inibir a excreção tubular de urato. O aumento na
concentração de ácido úrico pode ser pouco significativo, pois a incidência de
ataques agudos de gota está relacionada principalmente à concentração de
ácido úrico no plasma antes do tratamento com algum tiazídico.
Ao contrário de alguns outros natriuréticos, os tiazídicos reduzem a excreção
renal de cálcio. Isso resulta de ação direta sobre o túbulo distal. Os tiazídicos
aumentam a excreção de magnésio, ocasionando hipomagnesemia.
O iodo e o bromo são excretadospor mecanismos renais qualitativamente
semelhantes ao do cloro. Os diuréticos que produzem clorurese não modificam
a função discriminadora do túbulo em relação aos diferentes halógenos. Assim,
todas as drogas cloruréticas podem ser úteis no tratamento da intoxicação por
brometos. Além disso, a maior excreção de iodo, especialmente numa terapia
diurética prolongada, pode produzir leve carência de iodo.
Absorção, destino e distribuição:
A clorotiazida é mal absorvida pelo trato gastrointestinal, até cerca de 10%.
As outras drogas dessa classe que foram estudadas têm muito maior
disponibilidade. As resinas que se ligam a ácido biliares (colestipol e
colestiramina) podem dificultar a absorção dos tiazídicos. A maioria dessas
drogas causa efeito diurético demonstrável uma hora após sua administração
oral. No entanto, a persistência das drogas no corpo varia muito; por exemplo,
a meia-vida da clorotiazida no plasma é de uma hora e meia, enquanto a da
clortadiona é de 44 horas. as diferenças devem-se as variações na secreção
tubular e na depuração renal, no metabolismo e na circulação êntero-hepática.
A faixa de volumes de distribuição também é grande. Sabe-se que varias das
drogas dessa classe estão altamente concentradas nos eritrócitos,
provavelmente em consequência de ligação à anidrase carbônica. A ligação
com proteínas plasmáticas varia consideravelmente entre essas drogas; não há
correlação desse fator com a meia-vida delas.
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Duração de ação dos tiazídicos e drogas correlatadas
Indicações clínicas e dosagem:
A. Hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva: Estas principais
indicações para o uso de tiazídicos são condições crônicas que exigem a
mobilização de sal e água dos compartimentos intersticiais e redução do
volume circulatório "efetivo". Doses menores de tiazidas são usadas no
tratamento de hipertensão sanguínea do que as necessárias para mobilizar
edema. Isso pode refletir um efeito vasodilatador das tiazidas sobre o músculo
liso vascular. O efeito é especialmente notável com a indapamina. Os
diuréticos tiazídicos muitas vezes constituem a escolha apropiada por causa
de seu efeito diurético discreto e de natureza sustentada. Fármacos mais
eficazes - ou assiciações de fármacos - podem ser necessários se a resposta
terapêutica aos tiazídicos não for adequada.
B. Hipercalciúria idiopática: O tratamento tiazídico pode reduzir a
excreção urinária de cálcio e o grau em que a urina se encontra saturada de
sais de cálcio. Este efeito é benéfico em pacientes que tendem a formar cálculo
de cálcio; uma acentuada redução da incidência de nova formação de cálculos
geralmente é obtida. A redução da excreção urinária de cálcio pode ser
explicada pelo aumento relativo da reabsorção de cálcio induzida pela tiazida
ao nível do túbulo contorcido distal. Este efeito pode ser sobrepujado pelo 8
excesso de sal na dieta, o que pode suprimir a reabsorção tubular proximal e
aumentar a excreção urinária tanto de Na+ quanto de Ca2+.
C. Diabete insípido nefrogênico: Os diuréticos tiazídicos podem produzir
uma poliúria e uma polidipsia nos pacientes que não respondem ao ADH. O
efeito benéfico é mediado através da redução do volume plasmático, com
consequente queda da taxa de filtração glomerular e aumento da reabsorção
proximal de NaCl. A restrição de sal da dieta pode potencializar os efeitos
benéficos das tiazidas sobre o volume urinário nesta situação. O diabete
insípido nefrogênico induzido pelo lítio pode causar poliúria complicada. As
tiazidas podem ser úteis, mas os níveis séricos de Li+ têm de ser monitorizados
cuidadosamente, pois que esses diuréticos podem reduzir a depuração do Li+.
Relação de dosagens
Dose oral diária Frequência da dosagem
Bendroflumetazina 2,5-10 mg Em dose única
Benzotiazida 25-100 mg Em 2 doses divididas
Ciclotiazida 1-2 mg Em dose única
Clortalidona1 0,5-1 mg Em 2 doses divididas
Hidroclorotiazida 50-100 mg Em dose única
Hidroflumetiazida 25-100 mg Em dose única
Indapamina1 25-100 mg Em 2 doses únicas
Meticlotiazida 2,5-10 mg Em dose única
Metolazona1 2,5-10 mg Em dose única
Politiazida 1-4 mg Em dose única
Quinetazona1 50-100 mg Em dose única
Triclormetiazida 2-8 mg Em dose única1Não é um tiazídico, mas uma sulfonamida qualitativamente semelhante
às tiazidas
Toxicidade:
A. Fraqueza, fadiga, parestesias: Estes efeitos tóxicos dose-
relacionados são semelhantes àqueles dos inibidores da anidrase carbônica. A
impotência tem sido descrita como efeito adverso no tratamento tiazídico.
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B. Depleção de potássio e alcalose metabólica: Estes efeitos
acompanham a contração de volume e hiperaldosteronismo secundário que
ocorrem com o tratamento diurético.
C. Distúrbio da tolerância à glicose: A hiperglicemia e glicosúria podem
ocorrer em pacientes suscetíveis que sejam francamente diabéticos ou tenham
testes anormais de tolerância à glicose. O efeito é dose-relacionado e resulta
da liberação pancreática alterada de insulina ou de um bloqueio da utilização
periférica de glicose.
D. Hiperuricemia e hiperlipidemia: Os níveis plasmáticos do ácido úrico
elevam-se quando os pacientes são tratados com diuréticos tiazídicos. Grande
parte dos pacientes permanece assintomática e não necessita de tratamento
para diminuir seus níveis de ácido úrico. A gota pode ser precipitada ou
intensificada em pacientes suscetíveis. Altas doses de diuréticos causam
hiperlipidemia. Contudo, o tratamento anti-hipertensivo eficaz tem reduzido a
incidência de graves sequelas em pacientes hipertensos.
E. Hiponatremia: A hiponatremia com ameaça de vida tem ocorrido em
um número bastante pequeno de pacientes que recentemente iniciaram um
tratamento diurético. Tal efeito pode estar relacionado com a redução da
capacidade diluidora do rim ou liberação sustentada de ADH. A polidipsia e a
depleção de K+ podem ter papéis importantes no desenvolvimento da
hiponatremia.
F. Reações alérgicas: Rubores cutâneos ocasionalmente ocorrem.
Graves reações alérgicas são extremamente raras mas podem incluir anemia
hemolítica, trombocitopenia, pancreatite aguda, icterícia obstrutiva e edema
pulmonar agudo.
Contra-Indicações:
As tiazidas devem ser usadas cautelosamente em pacientes com cirrose
hepática para evitar a depleção de K+ e a encefalopatia hepática. A
insuficiência renal pode ser intensificada pelo uso inescrupuloso de diuréticos
em pacientes com insuficiência renal estabelecida. A toxicidade digitálica pode
tornar-se manifesta ou intensificar-se em decorrência da depleção de K+
induzida pelo diurético.
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Preparações e posologia:
Os tiazídicos são disponíveis como comprimidos para administração oral.
Em alguns casos, há preparações de um sal sódico para administração
intravenosa, quando essa via é necessária.
Os tiazídicos de ação mais curta costumam ser administrados em doses
diárias fracionádas. Os compostos de ação mais prolongada têm duração de
ação de 24 horas ou mais e só precisam ser dados uma vez ao dia. Uma dose
diária única é muitas vezes preferível, para aumentar a obediência do paciente
ao regime do tratamento anti-hipertensivo. Preparações em doses fixa com um
tiazídico e um antagonista da aldosterona ou outro diurético poupador de
potássio são disponíveis comercialmente e podem ser empregadas com
vantagem quando a manutenção do equilíbrio do potássio constitui problema.
Usos terapêuticos:
Os tiazídicos são os diuréticos de escolha no tratamento de edema devido à
insuficiência cardíaca congestiva leve e moderada. O edema devido a doença
hepática ou renal crônica também pode responder favoravelmente.O uso de
tiazídicos pode também tratar doença hipertensiva. Usos incluem o tratamento
do diabetes insípido e o controle de hipercalciúria em pacientes que têm
cálculos urinários recidivantes compostos de sais de cálcio.
Medicamentos de referência:
Hidroclorotiazida: Conhecido como clorana®, apresenta-se com dosagens de
25 mg e 50 mg.
Fonte: http://drogariaprecobom.hd1.com.br/eticosc2.html
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Clortalidona: Conhecido como higroton é de uso oral podendo apresentar
comprimidos com dosagens de 12,5mg, 25mg e 50 mg.
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO
Os membros deste grupo antagonizam o efeito da aldesterona no túbulo
coletor cortical. A inibição pode ocorrer por antagonismo direto ao nível
receptores de mineralocorticóides citoplasmáticos, (espironolactonas, inclusive
espironolactono e prorenona), pela supressão da geração de renina e
angiotensina II (fármacos anti – inflamatórios não – esteróides da enzima de
conversão), ou diretamente inibindo o transporte de sódio pelo túbulo coletor
(triatereno e amilorida). Estes fármacos são usados em estado de excesso
mineralocorticóide, devido a hipersecreção primaria (sindromme de
Conn,produção ectópica de ACTH), hiperaldosteronismo secundário. O
hiperaldosteronismo secundariodecorre da insuficiência cardíaca congestiva,
cirrose hepática, síndrome nefrótica, e outros distúrbios relacionados com
retenção renal de sal e diminuição do volume extracelular “efetivo”. O uso de
tiazidicos ou dos agentes de alça ainda mais para a contração do volume,
desse modo intensificando o hiperaldosteronismo0 secundário. Num quadro de
aumento da secreção mineralcorticóde e transporte contínuo de Na+ aos locais
distais dos nefrons a perda renal de K+ ocorre devido a secreção de K+ ao
nível do túbulo coletor. Os diuréticos poupadores de potássio, antagonistas
diretos ou indiretos da aldosterona, são usado nesse quadro para amortecer a
resposta secretora de K+ e evitar a depleção das reservas intracelulares de K+.
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Espironolactona
Farmacocinética
Após administração oral é bem absorvida; a presença de alimento intensifica a
absorção.
Sofre biotransformação hepática extensa e rapida, dando 25 a 30% de
carenona, metabolito ativo; durante administração prolongada este metabolito
pode chegar a 79%.
A carenona liga – se extensamente (98%) ás proteínas plasmáticas.
Meia vida da carenona: 13 a 24 horas (média de 19 horas) quando
administrada uma a duas vezes por dia; 9 a 16 horas (média de 12,5 horas0)
quando administrada quatro vezes ao dia.
Duração da ação diurética: dois a três dias.
Excretada no leite.
Ela e seus metabolitos podem atravessar a barreira placentária.
Eliminada na forma de metabolitos, principalmente pela urina (menos de 10%
na forma integra) e pela via biliar/fecal.
Química Farmacêutica
Espironolactona, promerona e outras espironolactona são esteróides
sintéticos que se combinam com receptores mineralocorticóides
citoplasmáticos e evitam a translocação do complexo receptor para o núcleo da
célula alvo. Eles também podem inibir a formação intracelular de metabolitos
ativos de aldosterona pela inibição da atividade das 5α – redutase. Estes
fármacos agem como na tagonistas competitivos da aldosterona O seu inicio e
duração de ação são, portanto, determinado pela cinética da resposta
aldosterônica na célula – alvo. Além disso, a inativação substancial desses
fármacos ocorre no fígado. O resultado final é um inicio muito lento da ação,
exigindovarios dias até ocorrer o amplo efeito terapêutico.
Corresponde a lactona de um esteróide estruturalmente análogo a
aldesterona. Atua por antagonismo competitivo a aldesterona , potente
mineralocorticóide endógeno.
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Exerce efeitos diuréticos, anti – hipertensivo, adjuvantes diagnostico, anti-
hipopotassêmico. E utilizado me associação a outros diuréticos, para diminuir a
excreção de potássio.
Estrutura da Espironolactona
Medicamento de referência:
Espironolactona: conhecida como aldactone, é de uso oral podendo apresentar
comprimidos com dosagens de 25mg, 50 mg e 100mg.
Triantereno
Farmacocinética
É mas incompletamente ( 30 a 70%) absorvida do trato gastrointestinal.
A ligação as proteínas é moderada (67%).
Sofre biotransformação hepática.
Meia – vida: nos pacientes normais, 90 a120 minutos; nos pacientes anuricos,
10 horas. Alguns metabolitos ativos tem meia – vida terminal é de cinco a sete
horas.
Aitinge a concentralção máxima em duas a quatro horas.
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Inicio da ação diurética: duas a quatro hora com dose única.
Atinge feito diurético Maximo em a vários dias, com doses múltiplas.
A ação diurética dura sete a nove horas, com dose única
É eliminado primeiramente pala vida biliar fecal; a via secundaria é a renal.
Química Farmacêutica
O triantereno é metabolizado no fígado, mas a excreção renal, mesmo não
sendo a principal, é uma via muito importante de elimenação da forma ativa e
dos metabolitos. Muito pouco se sabe acerca dos efeitos diuréticos dos
metabolitos.
È fenilpteridinotriamina. Portanto, aparentado ao acido fólico. Interfere com a
absorção de sódio e potássio e secreção de íon hidrogênio no túbulo coletor
cortical por ação direta. É administrado em associação com tiazidicos e
diuréticos de alça.
Medicamento de referencia:
Amilorida
Farmacocinética
Incompletamente absorvida, 15 a 20%, do trato gastrointestinal, a velocidade
de absorção é aumentada após quatro horas de jejum.
Liga – se fracamente ás proteínas.
Não sofre biotransformação,
Meia vida é de seis a nove horas,
Inicia a sua ação diurética dentro de duas horas,
Atinge sua concentração máxima em três a quatro horas,
O efeito diurético máximo manisfesta – se em seis a dez horas,
Sua ação diurética dura vinte quatro horas.
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É iliminado pela a urina, entorno de vinte a cinqüenta por cento, na forma
inalterada, e pelas fezes entorno de quarenta por cento, na forma integra.
Química Farmacêutica
Corresponde a um derivado aminado da cloropirazinamida. Exerce um efeito
diurético poupador de potássio, anti – hipopotassamico e anti – hipertensivo,
com baixa potencia razão pela qual é quase sempre associado com outros
diuréticos, como hidroclorotiazida e furosemida. Da mesma forma como
espironolactona, é empregado para redução do edema em pacientes com
cirrose hepática. Não é antagonista da aldesterona. Sua ação se dá
diretamente no transporte tubular renal, impedindo a entrada de sódio nas
células do túbulo distal coletor. Como conseqüência, diminui a excreção de
potássio, tornando a urina levemente alcalina, é excretado inalterada na urina
Estrutura Amilorida
Farmacodinâmica
A homeostasia global do Kᶧ é controlada ao nível de segmentos que
respondem à aldosterona no néfron distal (túbulos e ductos coletores). A
qualquer transporte de Naᶧ, a taxa de secreção distal de Kᶧ é fortemente
influenciada pelos níveis por altos níveis de aldosterona. Parece haver um
efeito direto dos mineralocorticóides sobre a secreção do Kᶧ (ou inibição da
absorção do Kᶧ), bem como do efeito secundário sobre o transporte de Naᶧ. A
absorção do sódio no túbulo coletor gera um potencial elétrico luminal que é
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negativo. Esta força elétrica facilita a secreção do Kᶧ. Os antagonistas da
aldosterona diminuem o componente da secreção de Kᶧ acoplado à reabsorção
no Naᶧ podendo também inibir quaisquer efeitos diretos da aldosterona sobre a
movimentação do Kᶧ. Efeitos similares parecem envolver a movimentação do Hᶧ
pelo túbulo coletor. A aldosterona estimula a secreção de Hᶧ através de um
efeito direto e também de um efeito secundário resultante dos efeitos da
aldosterona sobre o transporte de Naᶧ neste segmento.
Medicamento de referencia:
Interação medicamentosa
Diuréticos poupadores de potássio ou hipercalemiantes:
Associado com captopril e enalapril, efeito hipercalemia potencialmente letal,
sobretudo em casos de insuficiência renal. A importância clinica associação
desaconselhada, nunca usar hipercalemiantes com inibidores da enzima de
conversão, a não ser em caso de hipercalemia. Provável mecanismo, efeito
aditivo.
Associado com diuréticos hipercalemiantes, efeito hipercalemia
potencialmente letal, sobretudo em casos de insuficiência renal. Importância
clínica associação contra-indicada, não usa. Provável mecanismo, efeito
aditivo.
Associado com diurético hipocalemiantes, efeito os diuréticos
hipercalemiantes compensam o potássio perdido pelos hipocalemiantes.
Importância clínica associação útil em terapêutica. Não exclui o
acompanhamento da hipocalemia, ou, principalmente na insuficiência renal e
diabetes, hipercalemia.
Associado com Potássio e sais, efeito hipercalemia, potencialmente letal,
principalmente em casos de insuficiência renal. Importância clinica associação
contra-indicada. Não usar, a não ser que exista hipocalemia. Provável
mecanismo, efeito, aditivo.
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OUTROS FÁRMACOS POUPADORES DE POTESSIO
Os inibidores da enzima de conversão. Embora não sejam usados
terapeuticamente como diuréticos poupadores de potássio, estes fármacos de
fato antagonizam os efeitos da aldosterona por interferirem com sua secreção.
Seus efeitos renais podem ser compreendidos a luz das toxidades clinicas dos
antagonistas da aldosteronas.
Toxicidade
Estes fármacos inibem os sistemas renais secretores de K+ e H+. A
hipercalemia são doses relacionadas que ocorre quando os antagonistas da
aldosterona são usados como único agente diurético. Com combinações de
dosagens fixas de diuréticos poupadores de potássio e tiazidicos são
minimizados pelo antagonista de aldosterona. Contudo, devido a variação de
biodisponibilidade dos componentes de algumas formas de dosagens fixa, os
efeitos adversos associados aos tiazidicos podem predominar ( por ex: alcalose
metabólica, hiponatremia). O valor clinico dessas associações nunca foi
adequadamente documentado.
Os fármacos esteróides sintéticos podem causar anormalidade endócrinas
através dos efeitos antagonistas de outros receptores esteróides. A
ginecomastia e outros efeitos adeversos ( por ex: a impotência) foram relatados
com a espirolactona.
Uma possível interação do triatereno coma indometacina, resultando em
insuficiência rena aguda, foi descrito em alguns pacientes. Este efeito ainda
não foi relatado ainda com outros fármacos poupadores de potássio.
Contra – indicação
Estes fármacos podem causar grave hipercalemia, até mesmo fatal, em
pacientes suscetíveis. A administração oral de K+ deve ser interrompida se
antagonistas de aldosterona forem administrados. Os pacientes com
insuficiência renal crônica parecem especialmente vulneráveis e não devem ser
tratados com antagonistas da aldesterona. Os pacientes com hepatopatias
18
podem ter um distúrbios do metabolismo do triantereno ou espironolactona, e a
dosagem deve ser cuidadosamente ajustadas. Como o triantereno e a
amilorida inibem direto a transporte de Na+ no túbulo coletor, observa – se que
a resposta diurética pode ser vista mesmo na ausência de atividade
mineralocorticóide endógena.
DIURÉTICOS OSMÓTICOS:
Os diuréticos osmóticos são substâncias farmacologicamente inertes, que
são filtradas no glomérulo, mas reabsorvidas incompletamente ou não
reabsorvidas de forma alguma pelo néfron. Eles podem ser administrados em
quantidades suficientemente grandes para constituírem uma fração apreciável
de osmolaridade plasmática. Dentro do néfron, seu efeito principal é exercido
sobre as partes do néfron que são livremente permeáveis à água – o túbulo
proximal, o ramo descendente da alça e os túbulos coletores. A reabsorção
passiva água é reduzida pela presença do soluto não-reabsorvível dentro do
túbulo; em particular, um volume maior de líquido permanece dentro do túbulo
proximal. Isso exerce o efeito secundário de reduzir a reabsorção de sódio,
pois a concentração de sódio dentro do túbulo proximal é mais baixa do que
deveria ser, e isso altera o gradiente eletroquímico para a reabsorção.
Portanto, o principal efeito dos diuréticos osmóticos consiste em aumentar a
quantidade de excretada, com um aumento relativamente menor na excreção
de sódio. Consequentemente, eles não são úteis no tratamento das condições
associadas à retenção de sódio, mas apresentam aplicações terapêuticas
muito mais limitadas. Estas incluem a elevação aguda da pressão intracraniana
ou intra-ocular e a prevenção da insuficiência renal aguda. Nesta última
condição, a taxa de filtração glomerular é reduzida, e a absorção de sal e água
no túbulo proximal torna-se quase completa, de forma que as partes mais
distais do néfron praticamente secam, e o fluxo de urina cessa. A retenção de
líquido dentro do túbulo proximal pela administração de um diurético osmótico
limita esses efeitos.
O tratamento da elevação aguda da pressão intracraniana (edema cerebral)
e da pressão intra-ocular elevada (glaucoma) baseia-se no aumento da
osmolaridade plasmática induzido por solutos que não penetram no cérebro
19
nem no olho; há, em consequência, extravasamento da água a partir desses
compartimentos. Isso não tem nada a ver com o rim; em verdade, o efeito é
perdido logo que o diurético osmótico aparece na urina.
Os diuréticos osmóticos em geral são administrados na veia.
Os efeitos indesejados incluem uma expansão transitória do volume líquido
extracelular e uma hiponatremia devida à absorção de água a partir do
compartimento intracelular. Nos pacientes totalmente incapazes de formar
urina, isso poderia causar insuficiência cardíaca ou edema pulmonar, ou
ambos. Podem ocorrer cefaléia, náuseas e vômitos.
Medicamentos:
As substâncias empregadas como diuréticos osmóticos são o manitol, a
uréia e o sulfato de sódio. A glicose, como outros hidratos de carbono, age da
mesma maneira quando em concentrações plasmáticas elevadas, sendo
filtrada pelos glomérulos e atingindo uma concentração intratubular acima da
capacidade máxima de transporte. A via de administração do manitol é a
venosa, com distribuição pelo compartimento extracelular sendo eliminada pelo
rim.
Interações:
O uso simultâneo com glicosídeos digitálicos pode potencializar a
possibilidade de toxicidade digitálica associada com hipopotassemia. Os efeitos
diuréticos em associação com outros diuréticos podem ser potencializados,
incluindo os inibidores da anidrase carbônica.
Reações adversas:
A mais grave é o desequilíbrio de líquidos e eletrólitos. A administração
rápida de grandes doses pode ocasionar acúmulo de manitol, sobre-expansão
de líquido extracelular, hiponatremia por diluição e hiperpotassemia ocasional e
sobrecarga circulatória. O extravasamento pode ocasionar edema e necrose da
pele. Podem ocorrer taquicardia, confusão, cãibras, dores musculares, cansaço
ou debilidade não habituais e dispnéia.
20
Manitol
Farmacodinâmica:
Dos diuréticos osmóticos é o mais utilizado em clínica. É um hidrato de
carbono com seis átomos de C e peso molecular 182. Inerte metabolicamente,
distribui-se principalmente no espaço extracelular. Filtrado pelos glomérulos, é
pouco reabsorvido (5 a 10%) pelos túbulos renais.
Efeitos sobre a composição iônica da urina. Administrado por via venosa, o
manitol provoca diversos efeitos: aumenta o volume urinário e a concentração
de NaCl proporcional à carga filtrada do diurético, diminui a osmolaridade
urinária quando alta e, na vigência de osmolaridade urinária inferior à
plasmática, a mesma é aumentada e desta se aproxima, aumenta a excreção
urinária de cálcio, fosfato e magnésio, porém estas perdas são pequenas e não
ocasionam em geral alterações clínicas importantes, exerce pouca influência
na excreção urinária de hidrogênio e não altera o equilíbrio ácido-básico do
organismo, mas, em altas doses, aumenta a excreção de bicarbonato, aumenta
a excreção urinária de potássio. Em condições normais o manitol pode reduzir
discretamente o ritmo de filtração glomerular pela depleção de NaCl e aumento
da pressão intratubular. Já em doses altas em estados de reduzido volume
plasmático efetivo, o manitol pode fazer crescer o fluxo sanguíneo renal e o
fluxo glomerular, aumentando o ritmo de filtração glomerular.
Efeitos sobre a composição iônica do organismo. A presença de manitol e
outros diuréticos osmóticos em altas concentrações no fluido extracelular
influenciam a distribuição de água e sódio nos vários compartimentos do
organismo.
O manitol aumenta a osmolaridade do fluido extracelular, determinando
saída de água das células para o espaço extracelular até que um novo estado
de equilíbrio osmótico se estabeleça. Este movimento da água leva a um
aumento do volume extracelular com redução da concentração de sódio neste
compartimento.
21
Farmacocinética:
A glicose e o manitol são administrados exclusivamente IV. A glicose é
metabolizada pelo fígado e seu excesso é excretado através da urina. O
manitol é completamente excretado pela urina, não sofre biotransformação
nem reabsorção. A administração do manitol provoca diurese em poucos
minutos atingindo um fluxo urinário de 8 a 10 ml por minuto na primeira hora.
Mecanismo de Ação:
A presença de soluto não absorvível na luz tubular diminui a reabsorção
sódio promovendo a diurese osmótica.
Fonte: http://www.equiplex.com.br/NetManager/imagens/upload/frasco_manitol.jpg
22
DIURÉTICOS DE ALÇA
Alguns diuréticos agem diretamente sobre as células do néfron, causando a
perda global de sal pela sua ação sobre as células que afetam as partes do
néfron, onde se processa a maior parte da reabsorção ativa e seletiva dos
solutos.
Entre os tipos de diuréticos existentes o mais poderoso de todos eles é o de
alça. Atua na alça de Henle, na porção ascendente do rim.
http://www.infoescola.com/anatomia-humana/nefron/
Eles são capazes de remover uma grande quantidade de sódio existente no
filtrado, cerca de 15 a 25%, produzindo o aumento do fluxo urinário
considerados diuretcos de “teto alto” e são mais poderosos do que os
tiazídicos. O principal exemplo para esta classe é a Furosemida, entre outros
como a bumetanida, piretanida, torasemida e o ácido etacrinico.
Estes medicamentos agem na inibição do transporte de cloreto de sódio para
fora do túbulo e para dentro do tecido intersticial através da inibição dos
transportadores de Na+/K+/2Cl- na membrana luminal, que reabsorve sal e
água do filtrado. Os mesmos exercem um efeito inibidor direto sobre o
transportador, agindo sobre o local fixador de cloreto; menos o ácido etacrínico
que forma um complexo com cisteina sendo a forma ativa do medicamento.
23
Na reabsorção do soluto nesse local constitui a capacidade do rim em
concentrar a urina, criando uma área intersticial hipertonica na medula, o que
proporciona a força osmótica através da qual a água é reabsorvida dos tubos
coletores na influência dos hormônios antidiuréticos. Onde a ação dos de alça
comporta o efeito adicional de que mais soluto chega nas porções distais do
néfron na onde a sua pressão reduz mais a reabsorção de água. Uma parte do
soluto que normalmente penetra no interstício medular empurra a água para
fora dos tubos coletores, que agora permanecem no líquido tubular retendo a
água. A quantidade de filtrado glomerular que pode sair do néfron é de até 25%
que resulta em uma diurese profunda (micção).
Podem exercer uma ação venodilatadora direta ou indiretamente através de
um fator renal.
Indicação Clinicas dos diuréticos de Alça:
Os medicamentos diuréticos de Alça são utilizados para pacientes que
possuem uma sobrecarga de sal e água devido:
Edema pulmonar agudo
Insuficiência cardíaca crónica
Síndrome nefrótica
Cirrose hepática complicada por ascite
Insuficiência renal
Pacientes que fazem tratamento de hipercalcemia aguda
Na hipertensão, quando acompanhada por deterioração renal ou em acasos de
emergências hipertensivas.
Efeitos Adversos:
São comuns ocorrerem casos de efeitos adversos nos diuréticos de alça por
estarem relacionados diretamente com as ações renais. Com a perda do
Potássio, ocasiona no individuo o baixo nivél plasmatico de
potássio(hipocalemia), outro problema provável que ocorra é a alcalose
metábolica devido a excreção de íons de hidrogênio.
Para realizar a prevenção ou tratamento da hipocalcemia deve-se realizar a
administração com diuréticos que poupam potássio ou por suplementos do
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mesmo. É comum ocorrer a depleção de magnésio e cálcio em pacientes
idosos e também a hipovolemia e a hipotensão devido a grande perda no
volume do líquido extracelular, podendo ser acompanhada pela diurese profusa
que é produzida por essses agentes.
Efeitos que não estão relacionados com ações renais dos medicamentos são
raros, mas podem ocorrer na pessoa naúseas, reações alérgicas e raramente a
surdez decorrente do uso concominante de um antibiótico aminoglicosídico.
Acarretando o uso do Ácido etacrínico que possui uma maior probabilidade de
causar problemas no trato gastrintestinal e a surdez, como já mencionados e
sendo os menos utilizados.
Aspectos Farmacocinética:
A absorção dos diuréticos de alça ocorrem a partir do trato gastrintestinal,
podendo haver a administração por via oral que agem dentro de 1 hora ou pela
via parenteral,
produzindo um efeito máximo dentro de 30 minutos. Se fixando nas protéinas
plasmáticas , não conseguindo penetrar de forma alguma no filtrado
glomerular.
Conseguem alcançar o seu local de ação na membrana luminal das células
da alça ascendente espessa, que será secretado no túbulo contorcidoproximal
pelo mecanismo de transporte dos ácidos orgânicos; obtendo uma fração
secretada que penetra na urina e outra que não é secretada que será
metabolizada pelo fígado (sendo a BUMETANIDA e a TORASEMIDA
metabolizadas pela via do citocromo P-450 e a FUROSEMIDA conjugada com
ácido glicurônico).
Os diuréticos de alça possuem uma meia-vida de aproximadamente 90
minutos que podem ser mais longas em casos de insuficiência renal. A sua
duração de ação pode ser de 3 a 6 horas, exceto a TORASEMIDA. Assim,
possuirá uma meia-vida mais longa e duradoura ação, podendo ser
administrada apenas uma vez ao dia.
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Aspectos Farmacodinâmicos:
A ação dos diuréticos na alça de Henle sobre a reabsorção de NaCl ocorre
de forma distinta, sendo divida em três segmentos no túbulo:
PORÇÃO FINA DESCENDENTE sendo curta ou inexistente nos néfrons
superficiais, já nos néfrons profundos é longa e se inicia na pars reta do túbulo
proximal se prolongando até a papila renal. Tendo neste segmento uma alta
permeabilidade a Na, Cl e outros solutos.
A porção fina da alça está em contato com o interstício medular tendo uma
molaridade elevada no sentido da região medular externa para interna, o fluido
que entra em equilibrio osmótico com o interstício hiperetônico é causada
devido a saída de água do túbulo para o interstício ocorrendo uma elevação
progressiva da osmolaridade e da concentração de Na e Cl. Para haver uma
diminuição de reabsorção de água é preciso que haja uma menor tonicidade.
PORÇÃO FINA ASCENDENTE apresenta caracteristicas fisiologicas opostas,
sendo permeavél ao Na e Cl, relativo a uréia e impermeavél a água, fazendo
com que tenha o equilibrio osmótico neste segmento com a saída de NaCl e
entrada da uréia, determinando assim a formação de um fluido hipotônico em
relação ao interstício medular e sem gasto de energia. Se diminuir a tonicidade
medular haverá ,menor reabsorção de água ao nível da porção fina
descendente e o fluido que atinge a porção ascendente será menos hipertônico
e menos concentrado de Na e Cl, acarretando a menor reabsorção do mesmo
na porção fina ascendente.
PORÇÃO ESPESSA ASCENDENTE ocorre neste segmento a reabsorção de
cerca de 15% do NaCl filtrado pelos glomérulos. A reabsorção deste se dá pelo
transporte ativo de cloro que origina um gradiente elétrico transtubular,
determinando a saída passiva de Na do túbulo para o interstício. Ela é
impermeável a água e acarreta a formação de um fluído tubular hipotônico.
Com a eliminação da urina hipotônica depende da formação na região da
porção espessa da alça e da ausência da reabsorção de água nos segmentos
tubulares que seguem a porção ascendente. Em condiçoes de diureia aquosa,
por uma sobrecarga de agua ou solução hipotonica ocorre a inibiçao da
produçao de hormonios antidiureticos com a diminuição na reabsorção de agua
do tubulo coletor e a eliminação de urina hiposmótica, ou seja, a eliminição
maior de agua do que de solutos em relação ao plasma.
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Os diuréticos que agem na porção espessa da alça de Henle, como
furosemida, ácido etacrínico e os mercuriais inibem o transporte de cloro, o que
acarreta a diminuição da reabsorção do sódio, acumulando cloreto de sódio na
luz tubular e dissipando a formação hipotonica e formação de H2O livre.
Já os diuréticos que diminuem a absorção do cloreto de sódio nos
segmentos anteriores da alça, como o manitol e a acetazolamina promovem a
passagem de uma quantidade maior de NaCl e H2O para a porção espessa,
originando um volume maior hipotonico em condições de diurese aquosa.
Com a eliminação da urina hipertonica ocorre a perda de água dos solutos e
a reabsorção de água livre. A permeabilidade do tubulo aumenta o equilibrio
osmotico devido a maior secreção de hormonios antidiureticos.
Na reabsorção de NaCl ocorre a hipertonicidade com aumento de agua
reabsorvida pelo tubulo coletor que se multiplica pelo sistema de
contracorrente, fazendo com que seja eliminado com uma maior quantidade de
soluto do que do plasma (hipertonico).
Os diuréticos que inibem o transporte de NaCl na porção espessa da alça
diminuem a tonicidade medular e a reabsorção da água livre, entretanto os
diuréticos que diminuem a reabsorção de NaCl e água no tubulo proximal na
porção fina acarretam o aumento da carga de NaCl na porção espessa,
obtendo um maior transporte do mesmo para o interstício e consequentemente
aumento na reabsorção da água no tubulo, elevando a quantidade de água
reabsorvida livre.
Medicamentos de referência:
Lasix® - FUROSEMIDA
BURINAX® - BUMETANIDA
PIRETANIDA
ÁCIDO ETACRÍNICO
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O medicamento mais usado entre os diuréticos de Alça:
FUROSEMIDA
Ácido 4-cloro-2-(2-furilmetilamino)-5-sulfamoil-benzóico
Apresentação Comercial
A furosemida, conhecida também pelo nome comercial Lasix®, é
considerado um dos mais importantes da classe dos diuréticos da alça que
atua diretamente na Alça de Henle ascendente espessa inibindo o co-
trasportador Sodio,Potássio e Cloro, onde aumentam a perda Potassio e de
Cálcio. Acarretando uma excreção de até 15-20% do Sódio filtrado, com uma
produção torrencial de urina.
Apresentação comercial deste medicamento é de 40mg por comprimidos, já
os de preparos magistrais pode variar de uma dosagem minima até a
dosagem 80mg que é recomendado por uso diário, que podem sofrer
modificações dependendo da resposta do paciente ao tratamento e da
prescrição do médico.
Sua principal indicação esta relacionado no combate ao edema (pulmonar)
ou associados a diversas patologias, como a insuficiência cardíaca,para a
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correção da hipertensão arterial,embora seja preferido pelo uso dos diuréticos
tiazídicos.
Entre outras doenças que estejam relacionados a problemas renais como a
insuficiência renal, para doenças hepáticas e na correção urgente da
hipercalcêmica.
Interações Medicamentosas
Pode ocorrer quando um glicosídeo cardíaco for administrado
concomitantemente, devendo-se lembrar que a deficiência de potássio ou
magnésio aumenta a sensibilidade do miocárdio aos digitálicos. A furosemida
pode potencializar os efeitos nefrotóxicos de certos antibióticos (ex.:
aminoglicosídeos e polimixinas). Deve ser lembrado que a ototoxicidade dos
antibióticos aminoglicosídeos pode ser potencializada quando a furosemida for
usada concomitantemente. Os efeitos resultantes sobre a audição podem ser
irreversíveis. Agentes antiinflamatórios não-esteróides (ex.: indometacina,
ácido acetilsalicílico) podem atenuar a ação da furosemida e sua administração
junta pode causar insuficiência renal aguda, no caso de hipovolêmica ou
desidratação preexistente. A toxicidade do salicilato pode ser aumentada pela
furosemida. A administração conjunta da furosemida e sucralfato devem ser
evitadas, pois o sucralfato reduz a absorção de furosemida e,
conseqüentemente, seu efeito. A probenecida e o metotrexato, são excretados
significativamente por via tubular renais e podem reduzir o efeito da
furosemida. Por outro lado, a furosemida pode diminuir a eliminação renal
destas drogas. Os efeitos dos antidiabéticos e medicamentos hipertensores
(ex.: epinefrina, norepinefrina) podem ficar reduzidos, enquanto que aqueles da
teofilina ou relaxantes musculares do tipo curare podem aumentar. A
furosemida diminui a excreção de sais de lítio e pode causar aumento dos
níveis séricos de lítio, aumentando sua toxicidade.
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA
A anidrase carbônica é uma enzima portadora de um átomo de zinco por
molécula cujo papel é importante no transporte do dióxido de carbono e no
29
controle do pH do sangue. Esta enzima catalisa a rápida conversão de dióxido
de carbono e água em ácido carbônico, prótons e íons bicarbonato.
Concentrações elevadas são encontradas nas células do túbulo proximal
renal, processos ciliares dos olhos, nos eritrócitos, intestino, no pâncreas e em
plexos coróides.
Inibindo a ação desta enzima é reduzido a secreção de H+ para o túbulo
proximal do rim, evitando a reabsorção de sódio. Este fato justifica-se pela
existência de um transporte ativo (antiporte) que ocorre entre o H+ (em direção
ao túbulo) e o Na+ (em direção à célula). O sódio vai ser mais excretado e,
uma vez que a reabsorção de água está diretamente dependente da de sódio,
aumenta também a excreção de água.
As substâncias que pertencem a este grupo são: acetazolamida,
brinzolamida e a dorzolamida.
A acetazolamida, o protótipo dos inibidores da anidrase carbônica, apresenta
uso limitado como diurético, é quase nem usada como pertencente a este
grupo; é empregada para diminuir a pressão intra-ocular no glaucoma.
A acetazolamida é administrada por via oral ou por via IV (a via IM é de
evitar por ser bastante dolorosa pelo pH alcalino da solução). O efeito sistêmico
mais importante é uma diurese ligeira com espoliação de potássio. Quando é
indispensável o seu uso prolongado, as alterações do equilíbrio hidroeletrolítico
e a acidose devem ser compensadas com a administração de
hidrogenocarbonato de potássio. Apresenta uma alta incidência de efeitos
adversos, o que condiciona a manutenção da terapêutica.
Já o brinzolamida e a dorzolamida são inibidores da anidrase carbónica
usados exclusivamente em administração tópica, no glaucoma. São usadas
como adjuvantes dos antagonistas adrenérgicos beta, em doentes refratário ao
tratamento com antagonistas adrenérgicos beta ou quando os antagonistas
beta estão contra-indicados.
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Existem cinco isoenzimas principais nos tecidos dos mamíferos. A anidrase
carbônica catalisa a hidratação do dióxido de carbono e a desidratação do
ácido carbônico de acordo com a seguinte equação:
H2O + CO2 -> H2CO3 -> HCO3- + H
A direção prevalente da reação é estabelecida pelo pH, normalmente ocorre
hidratação do dióxido de carbono, resultando em produção de H+. O ultimo é
trocado pelo sódio, que penetra na célula tubular renal.
A inibição da enzima pela acetazolamida reduz a concentração de íon de
hidrogênio na luz tubular e diminui a disponibilidade de H+ para a troca de
H+/Na+. Em consequência há aumento no bicarbonato na porção proximal da
luz tubular juntamente com o sódio. Cerca de 50% do bicarbonato é
reabsorvido em outros sítios tubulares é eliminado na urina.
Os compostos do tipo sulfanilamida como a acetazolamida, a metazolamida
e a diclorfenamida inibem reversivelmente a anidrase carbônica, resultando em
fluxo urinário aumentando a elevação da excreção de bicarbonato de sódio.
Farmacocinética
A acetazolamida é bem absorvida a partir do trato gastrintestinal (TGI). Mais
de 90% deste tipo de droga se ligam a proteínas plasmáticas em seu processo
de distribuição. Essa droga não é absorvida prontamente pelas membranas
celulares porque ela é insolúvel a lipídeos. A acetazolamidas é encontrada em
maior concentração em tecidos que contem maior quantidade de anidrase
carbônica como já foi dito (em eritrócitos, córtex renal).
Os efeitos renais são perceptíveis dentro de 30 minutos e em geral,
alcançam o máximo em 2 horas. A acetazolamida não é metabolizada, mas é
rapidamente excretada por filtração glomerular e secreção tubular proximal.
Sua meia vida plasmática é de aproximadamente 5 horas e a excreção renal é
quase completa em 24 horas.
O efeito diurético da acetazolamida é decorrente de sua ação sobre os rins,
na reação reversível envolvendo a hidratação do dióxido de carbono e a
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desidratação do ácido carbônico. O resultado é a perda renal do íon HCO3,
que carrega sódio, água e potássio. Dessa forma, obtém-se a alcalinização da
urina e a promoção da diurese.
A metazolamida é absorvida do modo mais lento a partir do tatro
gastrointestinal, sendo que a sua duração de ação é longa, com meia vida de
13 a 14 horas.
Medicamento de referencia:
Diamox = acetazolamida
Efeitos Colaterais com os inibidores da Anidrase Carbônica
Entre os efeitos colaterais estão a acidose metabólica, sonolência, fadiga,
depressão do Sistema Nervoso Central (SNC) e parestesias. As reações de
hipersensibilidade são raras.
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