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© 2002, James L. Fishback, M.D.
Apoptose e fagocitose
resolução e inflamação cronica
Resolução X Cronicidade
Resolução X Cronicidade
Início da fasede resolução
Fagocitose e sinalização
Proliferação e migração de fibroblastos Formação de novos capilares sanguíneos Síntese de componentes da matrix extracelular(Fibronectina, colágeno e proteoglicanos)
Inflamação crônica
• Aguda
– 8-10 dias– Período curto e sem seqüelas – Geralmente sintomas locais– Células polimorfonucleares
• Crônica
– > 2 semanas– Pode gerar seqüelas como
cicatriz e perda de função – Provem de uma inflamação
aguda– Macrófagos, linfócitos e fibrose
Inflamação
Inflamação como causa de doença
• Doenças reumáticas• Pneumonites• Artrite gotosa• Colite ulcerativa• INFLAMAÇÃO AGUDA CRÔNICA
Generalidades
- fonte: plasma ou células- estocados ou sintetizados- ligação à receptores específicos- mediadores primários e secundários- efeitos locais ou amplos- vida curta- podem ter efeitos deletérios
Mediadores inflamatórios
– proteínas de baixo peso molecular que regulam a inflamação, reparação e a hematopoiese
– autócrino, parácrino ou endócrino
– macrófagos e linfócitos: principais fontes de citocinas
– atuam em receptores específicos nas células-alvo
Mediadores inflamatórios
Citocinas
VasodilataçãoProstaglandinasÓxido nítrico
Aumento da permeabilidade vascularAminas vasoativasC3a e C5aBradicininaLeucotrienos
Quimiotaxia e ativação leucocitáriaLeucotrieno B4IL-8
Mediadores inflamatórios
FebreIL-1, IL-6, TNFProstaglandinas
DorProstaglandinasBradicinina
Dano tecidualEnzimas lisosomaisEspécies ativas de oxigênioÓxido nítrico
Mediadores inflamatórios
Sopa ?
Mediadores inflamatórios
Mediadores inflamatórios
- Febre- leucocitose- proteínas de fase aguda- E dor
Efeitos sistêmicos da inflamação
Tipos
- tempo: aguda ou crônica- intensidade: leve, moderada ou severa- origem: somática, visceral ou neuropática
Dor
“experiência sensorial e emocional desagradável associada com dano tecidualreal ou potencial ou descrita nestes termos”
Dor
Inflamação ligação entre imunidade inata e adquirida
• A inflamação fornece sinais fundamentais para que os linfócitos sejam ativados resposta imune específica (adquirida)
• Produção de citocinas que promovem a diferenciação dos linfócitos e aumento de moléculas co-estimulatórias na membrana das células apresentadoras de antígeno (APCs)
• Determinação do tipo de resposta celular e humoral
Reposta imune
Sistema Imune
Resposta imune Inata
Resposta Imune adaptativa
ImunidadeHumoral
Imunidade Celular
Linfócitos T Anticorpos
Neutraliza e elimina microorganismos extracelulares
Microorganismos intracelulares(citosólicos ou de fagossomos)
Imunidade Inata X Imunidade adquirida
Linfócitos
CD4 CD8
Linfócitos T
Auxiliares (helpers)
B
Linfócitos T
Citotóxicos Anticorpos
Resposta imune específica
Maturação linfocitária
• O processo pelo qual os progenitores de linfócitos dão origem aos linfócitos maduros é denominado maturação.
• A coleção de receptores antigênicos (especificidade) expressa em células B e T compõe o repertório linfocitário.
Medula óssea
• local onde são geradas todas as células sangüíneas;
• local onde as células B se desenvolvem;
• Diferentemente das células B, as células T começam seu desenvolvimento na medula e vão para o Timo onde terminam o processo de diferenciação
Maturação de Linfócitos T e B
Cada clone de linfócito T ou B irá produzir um receptor de antígeno (TCR ou BCR) com uma estrutura de ligação com antígeno única
Geração de diversidade
Indivíduo >107 clones de linfócitos T e B diferentes
>107 genes????
Recombinação somática
→ O processo no qual o número limitado de genes da linhagem germinativa são separados, alguns eliminados, e reagrupados – gerando novos genes ao acaso e não é influenciado pelos antígenos
Estágios de Maturação das células B e T
Seleção dos linfócitos T e B
Resumo
Fases da resposta imune
O que e como o sistema imune adaptativo reconhece?
O que sistema imune adaptativo reconhece?
• Polissacarídeos
• Lipídeos
• Ácidos nucléicos e
• Proteínas
Substâncias denominadas ANTÍGENOS
Nem todo antígeno é capaz de induzir uma resposta imune. Dependerá das características desse
antígeno
O receptor de antígenos do LB (ou seja a imunoglobulina) reconhece o antígeno na sua
forma natural
Reconhecimento - linfócitos B
Linfócito B – Imunoglobulina
(Anticorpo)
• Polissacarídeos• Lipídeos • Ácidos nucléicos e• Proteínas
Reconhecimento – linfócito T
Linfócito T
TCR- reconhece seqüência de 8-12 de aminoácidos ligados a molécula de MHC – ou seja, o antígeno que foi processado e
apresentado associado ao MHC
Cel T
• Polissacarídeos• Lipídeos • Ácidos nucléicos e• Proteínas
Reconhecimento – linfócito T
CD8
CD4
Todas as células MHC Classe I
Células dendríticas
Linfócitos BMHC Classe II
Macrófagos e células epiteliais ATIVADAS (INF)
Processamento e apresentação do antígeno acoplado ao MHC classe II
Processamento e apresentação do antígeno acoplado ao MHC classe I
Resumo
Antígenos X Imunógenos
• Antígeno: Qualquer agente capaz de se ligar a componentes da resposta imune → anticorpos, receptor de células T (TCR).
• Imunógeno: Qualquer agente capaz de INDUZIR uma resposta imune.
Todos os imunógenos são antígenos, mas nem todos os antígenos são imunógenos
Determinantes antigênicos ou epítopos
• A porção de um antígeno com a qual a anticorpo ou o TCR podem interagir
Determinante antigênico ou epítopos
Antígenos com um ou mais epítopos
Epítopo único - ex: hapteno
Vários epítopos com a mesma especificidade ex: Polissacarídeos
Vários epítopos com especificidades distintas ex: Proteínas
Fatores que influenciam na imunogenicidade
• Estranheza
• Peso molecular
• Composição química
• Capacidade de ser degradado
Fatores que contribuem para imunogenicidade do antígeno
Fatores genéticos
Dose do antígeno
Vias de inoculação
Adjuvantes
Entrada de antígenos
Tipos de antígeno
Antígenos T- independentes: São antígenos que podem estimular as células B para produzirem anticorpos diretamente, sem a necessidade do auxílio das células T. A resposta a esses antígenos é diferente da resposta ao antígenos T-dependentes
Antígenos T dependentes: São aqueles que não são capazes de estimular diretamente a produção de anticorpos, ou seja sem sem o auxílio das células T.
Antígenos T independentes
• Possuem um mesmo determinante antigênico ou epítopo repetido inúmeras vezes.
• São geralmente mais resistentes a degradação, persistindo por longos períodos no hospedeiro podendo estimular continuamente o sistema imune
Vários epítopos com a mesma especificidade ex: Polissacarídeos
Antígenos T dependentes
Estruturalmente são caracterizados por possuírem muitos determinantes antigênicos cada um com poucas cópias.
Vários epítopos com especificidades
distintas ex: Proteínas
Não há produção de anticorpos
Precisa do auxílio de células T auxiliares
Ativação T-independente e T-dependente
T-INDEPENDENTE T-DEPENDENTE
Fases da resposta imune
Resposta T independenteAtivação de células B e diferenciação
em plasmócitos de vida curtaPlasmócitos extra-foliculares
Short-lived, Anticorpo de baixa afinidade
Rápida produção de Anticorpos
Polissacarídeos
Conseqüências do encontro com o antígeno – Células B
Resposta T dependenteAtivação de células B e diferenciação em plasmócitos e células de
memória
Conseqüências do encontro com o antígeno – Células B
APC
Células T
Conseqüências do encontro com o antígeno – Células T
Expansão clonal de células T – diferenciação em células T efetoras
Célula T auxiliar (CD4)
Célula T citotóxica(CD8)
Fases da resposta imune
Consequências do encontro com antígeno
Ausência de resposta a antígeno próprio
Resposta humoral primária e secundária
Primeira exposição
ao antígeno
Cél B naive
Cél B ativadas
plasmócitos
Resposta Primária
Plasmócito long lived (medula
óssea)
Cél B de memória
Segunda exposição
ao antígeno
IgG
IgM
Cél B ativadas
plasmócitos
Resposta Secundária
Plasmócito long lived (medula
óssea)
Cél B de memória
10d
5dMemória
Aumento de
especifidade
e afinidade
Fases da resposta imune
Declínio da resposta imune
•Moléculas co-inibitórias
•Células Regulatórias
•Citocinas como IL-10 TGF-B
•Ligação Fas -FasL
•Hormônios como Glicocorticóides
Fases da resposta imune
