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Edio N 062 | So Paulo, 03 de agosto de 2016

CONSULTA PBLICA N 240, DE 1 DE AGOSTO DE 2016

DOU 03/08/2016

A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso das atribuies que lhe confere os arts 7, III e IV, 15, III e IV da Lei n 9.782, de 26 de janeiro de

1999, o art. 53, III, 1 e 3 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da

Resoluo da Diretoria Colegiada - RDC n 61, de 3 de fevereiro de 2016, resolve submeter consulta pblica, para comentrios e sugestes do pblico em geral, proposta de ato normativo em Anexo, conforme deliberado em reunio realizada em 19 de julho de 2016, e eu, Diretor- Presidente, determino a sua publicao.

Art. 1 Fica estabelecido o prazo de 60 (sessenta) dias para envio de comentrios e sugestes ao texto da proposta de Monografias de Insumos Farmacuticos Ativos (IFAs), conforme Anexo.

Pargrafo nico. O prazo de que trata este artigo ter incio 7 (sete) dias aps a data de publicao desta Consulta Pblica no Dirio Oficial da Unio.

Art. 2 A proposta de ato normativo estar disponvel na ntegra no portal da Anvisa na internet e as sugestes devero ser enviadas eletronicamente por meio do preenchimento de formulrio especfico, disponvel no endereo: http://formsus.datasus.gov.br/site/formulario.php?id_aplicacao=27073.

1 As contribuies recebidas so consideradas pblicas e estaro disponveis a qualquer interessado por meio de ferramentas contidas no formulrio eletrnico, no menu resultado, inclusive durante o processo de consulta.

2 Ao trmino do preenchimento do formulrio eletrnico ser disponibilizado ao interessado nmero de protocolo do registro de sua participao, sendo dispensado o envio postal ou protocolo presencial de documentos em meio fsico junto Agncia.

3 Em caso de limitao de acesso do cidado a recursos informatizados ser permitido o envio e recebimento de sugestes por escrito, em meio fsico, durante o prazo de consulta, para o seguinte endereo: Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria/Coordenao da Farmacopeia, SIA trecho 5, rea Especial 57, Braslia-DF, CEP 71.205-050.

4 Excepcionalmente, contribuies internacionais podero ser encaminhadas em meio fsico, para o seguinte endereo: Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria/Assessoria de Assuntos Internacionais (AINTE), SIA trecho 5, rea Especial 57, Braslia-DF, CEP 71.205-050.

Art. 3 Findo o prazo estipulado no art. 1, a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria promover a anlise das contribuies e, ao final, publicar o resultado da consulta pblica no portal da Agncia.

Pargrafo nico. A Agncia poder, conforme necessidade e razes de convenincia e oportunidade, articular-se com rgos e entidades envolvidos com o assunto, bem como aqueles que tenham manifestado interesse na matria, para subsidiar posteriores discusses tcnicas e a deliberao final da Diretoria Colegiada.

JARBAS BARBOSA DA SILVA JR.

PROPOSTA EM CONSULTA PBLICA

Monografia

Processo n

acetato de dexametasona

25351.201836/2014-13

acetato de hidrocortisona

25351.501120/2013-55

acetato de medroxiprogesterona

25351.501125/2013-91

cido mefenmico

25351.501116/2013-04

cido nicotnico

25351.501113/2013-11

adenosina

25351.501107/2013-11

benzocana

25351.501106/2013-86

bissulfato de clopidogrel

25351.414530/2015-41

carbidopa

25351.201869/2014-56

carbonato de ltio

25351.501087/2013-45

cefalotina sdica

25351.201871/2014-55

cefazolina sdica

25351.414548/2015-85

cianocobalamina

25351.201876/2014-91

cipionato de estradiol

25351.693329/2015-40

ciprofloxacino

25351.693333/2015-03

clonazepam

25351.201866/2014-79

cloranfenicol

25351.201853/2014-70

cloridrato de alfentanila

25351.693347/2015-25

cloridrato de amilorida

25351.501084/2013-68

cloridrato de biperideno

25351.201856/2014-57

cloridrato de bupivacana

25351.201894/2014-76

cloridrato de cimetidina

25351.693350/2015-53

cloridrato de ciprofloxacino

25351.501080/2013-51

cloridrato de cinchocana

25351.693353/2015-31

cloridrato de clindamicina

25351.501061/2013-47

cloridrato de diltiazem

25351.414534/2015-57

cloridrato de dopamina

25351.201940/2014-85

cloridrato de duloxetina

25351.414532/2015-05

cloridrato de fenilefrina

25351.201935/2014-05

cloridrato de nafazolina

25351.501038/2013-85

cloridrato de tetracana

25351.693367/2015-69

cloroquina

25351.414581/2015-69

diazepam

25351.201952/2014-55

diclofenaco sdico

25351.201953/2014-84

doripenem

25351.414564/2015-19

entacapona

25351.693378/2015-16

fosfato de codena

25351.501065/2013-53

furazolidona

25351.501030/2013-62

griseofulvina

25351.501010/2013-29

hidrxido de sdio

25351.201981/2014-81

metotrexato

25351.201982/2014-17

micofenolato de mofetila

25351.693293/2015-00

naproxeno

25351.693311/2015-11

nicotinamida

25351.501014/2013-35

nitazoxanida

25351.414557/2015-78

nitrato de tiamina

25351.414522/2015-87

norfloxacino

25351.454222/2013-97

piroxicam

25351.201964/2014-25

propiltiouracil

25351.693266/2015-25

rabeprazol sdico

25351.414510/2015-13

sinvastatina

25351.500997/2013-41

sulfato de cefpiroma

25351.414515/2015-42

sulfato de zinco

25351.201984/2014-32

sulpirida

25351.500992/2013-11

teofilina

25351.201985/2014-98

Assunto: Proposta de Monografias de Insumos Farmacuticos Ativos (IFAs). Agenda Regulatria 2015-2016: Tema n 16.1

Regime de Tramitao: Comum

rea responsvel: Coordenao da Farmacopeia Brasileira

Relator: Jos Carlos Magalhes da Silva Moutinho

ACETATO DE DEXAMETASONA Dexamethasoni acetas

O

O

O CH3OH

CH3

HO

CH3H

CH3

FH

O

C24H31FO6; 434,51

acetato de dexametasona; 02819

(11, 16)-9-fluor-11,17-diidroxi-16-metil-3,20-dioxopregna-1,4-dieno-21-il acetato

[1177-87-3]

Contm, no mnimo, 97,0% e, no mximo, 102,0% de C24H31FO6, em relao substncia dessecada.

DESCRIO

Caractersticas fsicas. P cristalino, branco ou quase branco, inodoro.

Solubilidade. Praticamente insolvel em gua, facilmente solvel em acetona, dioxano, etanol e em metanol, pouco solvel em diclorometano.

Constantes fsico-qumicas.

Poder rotatrio especfico (5.2.8): +82 a +88, em relao substncia dessecada. Determinar em soluo a 1% (p/v) em dioxano.

IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) da amostra, previamente dessecada, dispersa em leo mineral, apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de acetato de dexametasona SQR, preparado de maneira idntica.

B. O espectro de absoro no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 200 nm a 400 nm, de soluo amostra a 15 g/mL em metanol, exibe mximos e mnimos somente nos mesmos comprimentos de onda de soluo similar de acetato de dexametasona SQR. As absortividades respectivas, calculadas no comprimento de onda de absorvncia mxima em torno de 239 nm, no diferem mais que 3%.

ENSAIOS DE PUREZA

Substncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia a lquido de alta eficincia (5.2.17.4). Utilizar cromatgrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de

250 mm de comprimento e 4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo fenila (4 m); fluxo da Fase mvel de 1 mL/minuto.

Tampo formato pH 3,6: transferir 1,32 g de formato de amnio para balo volumtrico de 1

000 mL, adicionar 900 mL de gua e homogeneizar. Ajustar o pH para 3,6 com cido frmico e completar o volume com o mesmo solvente.

Fase mvel: mistura de Tampo formato pH 3,6 e acetonitrila (3:2). Fazer ajustes se necessrio.

Soluo teste: transferir exatamente cerca de 200 mg de acetato de dexametasona para balo volumtrico de 100 mL, dissolver em acetonitrila e completar o volume com o mesmo solvente. Transferir 40 mL da soluo para balo volumtrico de 100 mL e diluir com Tampo formato pH

3,6.

Procedimento: injetar 10 L da Soluo teste, registrar os cromatogramas e medir as reas sob os picos obtidos. A eficincia da coluna no deve ser menor do que 5 400 pratos tericos. A soma das reas sob os picos secundrios, exceto a do pico principal, no superior a 2,0% da rea total dos picos obtidos, incluindo a do pico principal. Nenhuma impureza individual obtida com a Soluo teste poder ser superior a 1,0%, comparada rea total dos picos obtidos.

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Mtodo III. No mximo 0,002% (20 ppm).

Perda por dessecao (5.2.9). Determinar em 1,0 g da amostra. Dessecar em estufa a vcuo, a 105 C, por 3 horas. No mximo 0,4%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1,0 g da amostra. No mximo 0,1%. TESTES DE SEGURANA BIOLGICA

Contagem do nmero total de micro-organismos mesfilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.

Pesquisa de micro-organismos patognicos (5.5.3.1.3). Cumpre o teste. DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia a lquido de alta eficincia (5.2.17.4). Utilizar cromatgrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 300 mm de comprimento e

3,9 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo

octadecilsilano (10 m); fluxo da Fase mvel de 2 mL/minuto.

Soluo tampo pH 6,0: transferir 3 mL de soluo de hidrxido de sdio M SR, 138 mL de cloreto de potssio 0,5 M e 50 mL de fosfato de potssio monobsico 0,5 M SR para balo volumtrico de 1000 mL. Diluir com gua e homogeneizar.

Fase mvel: mistura de gua e acetonitrila (55:45). Fazer ajustes se necessrio.

Diluente: mistura de acetonitrila e Soluo tampo pH 6,0 (1:1).

Soluo amostra: transferir, exatamente cerca de, 25 mg da amostra para balo volumtrico de

250 mL. Adicionar 100 mL do Diluente e deixar em ultrassom at obter uma soluo lmpida. Completar o volume com Diluente e homogeneizar.

Soluo padro: transferir, com exatido, cerca de, 25 mg de acetato de dexametasona SQR

para balo volumtrico de 250 mL e completar com Diluente.

Injetar replicatas de 20 L da Soluo padro. A eficincia da coluna no deve ser menor que 1

500 pratos tericos. O fator de capacidade deve ser menor do que 2,0. O fator de cauda no maior do que 2,0. O desvio padro relativo das reas de replicatas sob os picos registrados no maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L da Soluo padro e da Soluo amostra, registrar os cromatogramas e medir as reas sob os picos. Calcular o teor de C24H31FO6 na amostra a partir das respostas obtidas com a Soluo padro e a Soluo amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. Armazenar entre 15 C e 30 C. ROTULAGEM

Observar a legislao vigente. CLASSE TERAPUTICA

Anti-inflamatrio.

ACETATO DE HIDROCORTISONA Hydrocortisoni acetas

O

HCH3

HO

O

O CH3

OH

. HCl

CH3 H

H H

O

C23H32O6; 404,50

acetato de hidrocortisona; 04666

Acetato de 11,17-dihidroxi-3,20-dioxopregn-4-eno-21-il

[50-03-3]

Contm, no mnimo, 97,0% e, no mximo, 103,0% de C23H32O6, em relao base anidra. DESCRIO

Caractersticas fsico-qumicas. P cristalino de colorao branca. Ponto de fuso (5.2.2): em torno de 220 C, com decomposio.

Solubilidade. Praticamente insolvel em gua, pouco solvel em etanol absoluto e cloreto de metileno.

Constantes fsico-qumicas

Poder rotatrio especfico (5.2.8): entre +158 a +167, em relao substncia dessecada. Determinar em soluo a 10 mg/mL em dioxano.

IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) da amostra dispersa em brometo de potssio apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de acetato de hidrocortisona SQR, preparado de maneira idntica.

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando slica gel GF254 como suporte, e mistura de diclorometano, ter, metanol e gua (73:15:10:2), como fase mvel. Aplicar, separadamente, placa, 5 L de cada uma das solues, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Soluo teste: dissolver 10 mg da amostra em metanol:diclorometano (1:9) e completar o volume para 10 mL com o mesmo solvente.

Soluo (1): dissolver 20 mg de acetato de hidrocortisona SQR em metanol:diclorometano (1:9)

e completar o volume para 20 mL com o mesmo solvente.

Soluo (2): dissolver 10 mg de acetato de cortisona em soluo (1) e completar o volume para

10 mL com o mesmo solvente.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha principal obtida com a soluo teste corresponde em posio, cor e intensidade quela obtida com a soluo (1). Nebulizar a placa com soluo alcolica de cido sulfrico SR. Aquecer a 120 C durante 10 minutos ou at o aparecimento de manchas e deixar arrefecer. Examinar luz do dia e sob luz ultravioleta (365 nm). A mancha principal obtida com a soluo teste, corresponde em posio, cor luz do dia, fluorescncia sob luz ultravioleta (365 nm) e dimenses, mancha principal obtida com a soluo (1). O cromatograma da soluo (2) demonstra duas manchas claramente separadas.

C. Adicionar cerca de 2 mg de amostra em 2 mL de cido sulfrico e agitar at completa dissoluo. Aguardar 5 minutos. Desenvolver-se- uma intensa colorao castanho- avermelhada com fluorescncia verde que principalmente intensa quando visualizada em luz ultravioleta (365 nm). Adicionar a esta soluo 10 mL de gua e homogeneizar. A colorao enfraquece e a fluorescncia sob luz ultravioleta permanece.

D. Responde s reaes do grupo Acetila (5.3.1.1). ENSAIOS DE PUREZA


250 mm de comprimento e 4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 m), mantida temperatura ambiente; fluxo da Fase mvel de

1,0 mL/minuto.

Fase mvel: mistura de acetonitrila e gua (40:60).

Soluo amostra: transferir, aproximadamente, 25,0 mg de amostra para balo volumtrico de

10,0 mL, dissolver e completar o volume com metanol.

Soluo padro: transferir 2,0 mg de acetato de hidrocortisona SQR e 2,0 mg de acetato de cortisona para balo volumtrico de 100,0 mL, dissolver e completar o volume com Fase mvel. Diluir 1,0 mL dessa soluo em balo de 100,0 mL com Fase mvel.

A resoluo entre os picos de acetato de hidrocortisona e acetato de cortisona no inferior a

4,2.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L das Solues amostra e padro, registrar os cromatogramas e medir as reas dos picos. Calcular o percentual de cada impureza da poro de acetato de hidrocortisona. Para qualquer impureza individual, no mais que 1,0% da rea do pico principal obtido com a Soluo padro, e no mais que um pico com rea maior que 0,5% da rea do pico principal obtido na Soluo padro. Para o total de impurezas encontradas, no mais que 1,5% da rea do pico principal obtido com a Soluo padro. Ignorar picos com rea menor que 0,05% do pico principal obtido na Soluo padro.

Perda por dessecao (5.2.9). Determinar em 0,5 g de amostra. Dessecar em estufa a 105 C

por 3 horas. No mximo 0,5%.

TESTES DE SEGURANA BIOLGICA

Contagem do nmero total de micro-organismos mesofilos (5.5.3.1.2). Cumpre o teste.


Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absoro no ultravioleta (5.2.14). Pesar, com exatido, cerca de, 0,1 g da amostra e dissolver em etanol 96%. Completar o volume para

100 mL com o mesmo solvente. Diluir, sucessivamente, em etanol 96%, at concentrao de

0,002% (p/v). Preparar soluo padro na mesma concentrao, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvncias das solues resultantes em 241 nm, utilizando etanol (96%) para ajuste do zero. Calcular o teor de C23H32O6 na amostra a partir das leituras obtidas.


Em recipientes opacos, bem fechados e ao abrigo da luz. ROTULAGEM

Observar a legislao vigente. CLASSE TERAPUTICA Corticosteroide.

ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA Medroxyprogesteroni acetas

OCH3

CH3

CH3 OCH3

O

O

C24H34O4; 386,53

CH3

acetato de medroxiprogesterona; 05563

Acetato de 6-metil-3,20-dioxopregn-4-eno-17-il

[71-58-9]

Contm, no mnimo, 97,0% e, no mximo, 103,0% de C24H34O4, em relao base anidra. DESCRIO

Caractersticas fsicas. P cristalino de colorao branca a quase branca.

Solubilidade. Praticamente insolvel em gua, solvel em acetona e em dioxano, e ligeiramente solvel em etanol.


Poder rotatrio especfico (5.2.8): entre +45 a +51. Determinar em soluo a 1% (p/v) em dioxano.

IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) da amostra dispersa em brometo de potssio apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de acetato de medroxiprogesterona SQR, preparado de maneira idntica. No necessrio dessecar a amostra.

B. O espectro de absoro no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 200 nm a 400 nm, de soluo da amostra a 0,001% (p/v) em etanol, exibe mximo em 241 nm, idntico ao observado no espectro de soluo similar de acetato de medroxiprogesterona SQR.

ENSAIOS DE PUREZA


250 mm de comprimento e 4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 m), mantida temperatura ambiente; fluxo da Fase mvel de

1,0 mL/minuto.

Fase mvel: mistura de acetonitrila e gua (3:2). Fazer ajustes se necessrio.

Soluo amostra: transferir aproximadamente 62,5g de acetato de medroxiprogesterona para balo volumtrico de 25,0 mL, dissolver e completar o volume com Fase mvel.

Soluo padro: dissolver quantidade, exatamente de acetato de medroxiprogesterona SQR na

Fase mvel e diluir adequadamente de modo a obter soluo a 50 g/mL.

Soluo de resoluo: dissolver adequadamente quantidade de acetato de megestrol e de acetato de medroxiprogesterona SQR em Fase mvel para obter soluo de 40 g/mL para ambos.

Injetar 20 L da soluo de resoluo. A resoluo entre os picos de acetato de megestrol e acetato de medroxiprogesterona no menor que 1,5. Injetar replicatas de Soluo padro e o desvio padro relativo das reas dos picos registrados no maior que 3,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L da Soluo padro e da Soluo amostra, registrar os cromatogramas e medir as reas dos picos. Calcular o percentual de cada impureza da poro de acetato de medroxiprogesterona. No mais que 1,0% de qualquer impureza individual. No mais que 1,5% do total de impurezas encontradas. Ignorar picos com rea menor que 0,05% do pico principal obtido na Soluo padro.

Limite de acetato de medroxiprogesterona composto relacionado A. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando slica-gel G, como suporte, e mistura de hexano, ter metil terc-butlico, tetrahidrofurano (45:45:10), como fase mvel. Aplicar, separadamente, placa, 10 L de cada uma das solues, recentemente preparadas, descritas a seguir:

Soluo (1): dissolver 0,2 g da amostra em cloreto de metileno e completar para 10 mL com o mesmo solvente.

Soluo (2): dissolver 0,2 g de acetato de medroxiprogesterona SQR e 1 mg do composto relacionado acetato de medroxiprogesterona A SQR em cloreto de metileno e completar o volume para 10 mL com o mesmo solvente.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar e desenvolver o cromatograma novamente. Remover a placa, deixar secar em estufa a 120 C por 10 minutos. Nebulizar a placa com uma soluo alcolica de cido p-tolueno sulfnico 0,02 g/mL. Aquecer a placa a 120 C por 10 minutos. Examinar sob luz ultravioleta (365 nm). Qualquer mancha fluorescente azul com valor de Rf maior que a mancha principal de acetato de medroxiprogesterona obtida a partir da Soluo (1), no mais intensa que a mancha obtida com valor de Rf correspondente obtida na Soluo (2) (0,5%).






Proceder conforme descrito em Cromatografia a lquido de alta eficincia (5.2.17.4) Utilizar cromatgrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 mm de comprimento e

4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano, mantida temperatura ambiente; fluxo da Fase mvel de 1,0 mL/minuto.

Fase mvel: mistura de acetonitrila e gua (60:40).

Soluo amostra: transferir, com exatido, cerca de, 25 mg de amostra, para balo volumtrico de 50 mL, adicionar 30 mL de Fase mvel e deixar em ultrassom por 20 minutos, completar o volume com o mesmo diluente. Transferir 5,0 mL desta soluo para balo volumtrico de 25 mL, completar o volume com Fase mvel e homogeneizar.

Soluo padro: dissolver quantidade, exatamente de acetato de medroxiprogesterona SQR na

Fase mvel e diluir adequadamente de modo a obter soluo a 100 g/mL.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L da Soluo padro e da Soluo amostra, registrar os cromatogramas e medir as reas sob os picos. Calcular o teor de C24H34O4 na amostra a partir das respostas obtidas com a Soluo padro e a Soluo amostra. O desvio padro relativo das reas de replicatas sob os picos registrados no maior que 2,0%. O fator de cauda no maior que 2,0.


Em recipiente opaco, hermeticamente fechado e ao abrigo da luz. ROTULAGEM

Observar a legislao vigente. CLASSE TERAPUTICA Progestgeno.

CIDO MEFENMICO Acidum mefenamicum

COOH

H N

C15H15NO2; 241,29

cido mefenmico; 00286

cido 2-[(2,3-dimetilfenil)amino]benzoico

[61-68-7]

CH3

CH3

Contm, no mnimo, 98,0% e, no mximo, 102,0% de C15H15NO2, em relao substncia dessecada.

DESCRIO

Caractersticas fsicas. P microcristalino branco ou quase branco. Apresenta polimorfismo.

Solubilidade. Praticamente insolvel em gua, ligeiramente solvel em cloreto de metileno, clorofrmio, etanol e metanol. Solvel em solues de hidrxidos alcalinos.

IDENTIFICAO

Os testes de identificao B. e C. podem ser omitidos se for realizado o teste A. O teste A.

pode ser omitido se forem realizados os ensaios B. e C.

A. O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) da amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo de potssio, apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de cido mefenmico SQR, preparado de maneira idntica. Caso o espectro da amostra no se apresente idntico ao do padro, dissolver, separadamente, a amostra e o padro em etanol 96%, evaporar at secura e repetir o teste com os resduos.

B. O espectro de absoro no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 250 nm a 380 nm, de soluo a

0,002% (p/v) em mistura de cido clordrico M e metanol (1:99), exibe mximos em 279 nm e

em 350 nm. A razo entre os valores de absorbncia medidos em 279 nm e 350 nm est compreendida entre 1,1 e 1,3.

C. O tempo de reteno do pico principal do cromatograma da Soluo amostra, obtida em

Doseamento, corresponde quele do pico principal da Soluo padro. ENSAIOS DE PUREZA

Substncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Doseamento. Preparar a Soluo padro e Soluo teste como descrito a seguir.

Soluo teste: transferir, com exatido, cerca de 100 mg da amostra para balo volumtrico de

100 mL, dissolver em Fase mvel at completar o volume e homogeneizar.

Soluo padro: dissolver quantidade, exatamente pesada, de cido mefenmico SQR em

Fase mvel de modo a obter uma soluo a 10 g/mL.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 L de cada soluo, registrar os cromatogramas e medir as reas sob os picos obtidos. Nenhuma impureza individual obtida com a Soluo teste poder ser maior que 0,1%, comparada ao pico principal obtido com a Soluo padro, nem o somatrio de todas as impurezas maior que 0,5%.


Perda por dessecao (5.2.9). Determinar em 1,0 g da amostra. Dessecar em estufa a 105 C

por 4 horas, at peso constante. No mximo 1,0%.





4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano; fluxo da Fase mvel de 1,0 mL/minuto.

Tampo fosfato pH 5,0: fosfato monobsico de amnio 50,0 mM, pH 5,0, ajustado com hidrxido de amnio 3 M.

Fase mvel: mistura de acetonitrila, Tampo fosfato pH 5,0 e tetraidrofurano (46:40:14). Desgaseificar e filtrar.

Soluo amostra: pesar, com exatido, cerca de 0,1 g da amostra e transferir para balo volumtrico de 500 mL. Completar o volume com Fase mvel e homogeneizar.

Soluo padro: dissolver quantidade, exatamente pesada, de cido mefenmico SQR em

Fase mvel de modo a obter soluo a 0,2 mg/mL.

Injetar replicatas de 10 L da Soluo padro. A eficincia da coluna no menor que 8 200 pratos tericos. O fator de cauda no maior que 1,6. O desvio padro relativo das reas de replicatas sob os picos registrados no maior do que 1,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 L da Soluo padro e da Soluo amostra, registrar os cromatogramas e medir as reas sob os picos. Calcular o teor de C15H15NO2 na amostra a partir das respostas obtidas com a Soluo padro e a Soluo amostra.


Em recipientes bem fechados, protegidos da luz. ROTULAGEM

Observar a legislao vigente. CLASSE TERAPUTICA Analgsico.

CIDO NICOTNICO Acidum nicotinicum

N

COOH

C6H5NO2; 123,11

cido nicotnico; 00296

cido 3-piridinacarboxlico

[59-67-6]


DESCRIO

Caractersticas fsico-qumicas. P cristalino branco ou cristais brancos, inodoro ou com leve odor. Ponto de fuso (5.2.2): em torno de 235 C.

Solubilidade. Ligeiramente solvel em gua, facilmente solvel em gua fervente e em etanol fervente, praticamente insolvel em ter. Facilmente solvel em solues de hidrxidos e carbonatos alcalinos.

IDENTIFICAO

Os testes de identificao B. e C. podem ser omitidos se for realizado o teste A. O teste de identificao A. pode ser omitido se forem realizados os testes B. e C.

A. O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) da amostra, previamente dessecada, dispersa em leo mineral, apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de cido nicotnico SQR, preparado de maneira idntica.

B. O espectro de absoro no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 200 nm a 300 nm, da Soluo amostra obtida no mtodo de Doseamento, exibe mximos e mnimos somente nos mesmos comprimentos de onda de soluo similar de cido nicotnico SQR. A razo entre os valores de absorvncia medidos em 237 nm e 262 nm est compreendida entre 0,46 e 0,50.

C. A mancha principal do cromatograma da Soluo (2), obtida em Substncias relacionadas, corresponde em posio, cor e intensidade a mancha principal no cromatograma obtido com a Soluo (3).

Substncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando slica-gel GF254, como suporte, e mistura de metanol e cido clordrico 0,1 M (9:1), como Fase mvel. Aplicar, separadamente, placa, 20 L de cada uma das solues, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Soluo (1): dissolver 0,1 g da amostra em gua e completar para 10 mL com o mesmo solvente. Aquecer, se necessrio, para completa solubilizao.

Soluo (2): soluo de cido nicotnico SQR a 0,2 mg/mL em gua. Soluo (3): soluo de cido nicotnico SQR a 0,1 mg/mL em gua. Soluo (4): soluo de cido nicotnico SQR a 0,05 mg/mL em gua. Soluo (5): soluo de cido nicotnico SQR a 0,01 mg/mL em gua.

Procedimento: desenvolver o cromatograma. Remover a placa, secar as manchas com corrente de ar seco. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm e 366 nm). Qualquer mancha secundria obtida no cromatograma com a Soluo (1), diferente da mancha principal, no mais intensa que aquela obtida com a Soluo (2). A soma das impurezas observadas no excede de 2,0%.

Cloretos (5.3.2.1). Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra e dissolver em 40 mL de gua aquecida. Proceder conforme descrito em Ensaio limite para cloretos (5.3.2.1). Utilizar

0,15 mL de cido clordrico 0,02 M SV. No mximo 0,02% (200 ppm).

Sulfatos (5.3.2.2). Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra e dissolver em 40 mL de gua aquecida. Proceder conforme descrito em Ensaio limite para sulfatos (5.3.2.2). Utilizar

0,10 mL de cido sulfrico 0,01 M SV. No mximo 0,02% (200 ppm).

Metais pesados (5.3.2.3). Misturar 1 g da amostra com 4 mL de cido actico M, diluir em gua para 25 mL, aquecer cautelosamente a preparao at completa solubilizao e resfriar. Prosseguir com o ajuste do pH e diluio com gua, conforme descrito no Mtodo I. No mximo 0,002% (20 ppm).

Perda por dessecao (5.2.9). Determinar em 1,0 g da amostra. Dessecar em estufa a 105 C

por 1 hora. No mximo 1,0%.




Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absoro no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca de 200 mg da amostra e dissolver em Tampo fosfato pH 7,0. Completar o volume para 500 mL com o mesmo solvente. Transferir 5 mL dessa soluo para balo volumtrico de 100 mL, completar com Tampo fosfato pH 7,0 e homogeneizar. Preparar soluo padro na mesma concentrao, utilizando o mesmo solvente. Medir a absorvncia das solues resultante em 262 nm, utilizando Tampo fosfato pH 7,0 para ajuste do zero. Calcular o teor de C6H5NO2 na amostra a partir das leituras obtidas.

Tampo fosfato pH 7,0: dissolver 6,8 g de fosfato de potssio monobsico em 1000 mL de gua. Ajustar para pH 7,0 com soluo de hidrxido de sdio 50% (p/v).



Observar a legislao vigente. CLASSE TERAPUTICA Vitamina.

ADENOSINA Adenosini

NH2

NN

NN HO

O

HH

OH OH

C10H13N5O4; 267,24 adenosina; 00419

9--D-Ribofuranosil-9H-purina-6-amina

[58-61-7]

Contm, no mnimo, 99,0% e, no mximo, 101,0% de C10H13N5O4, em relao substncia dessecada.

DESCRIO

Caractersticas fsicas. P cristalino branco ou quase branco.

Solubilidade. Ligeiramente solvel em gua, solvel em gua aquecida, praticamente insolvel em cloreto de metileno e em etanol. Se dissolve em cidos minerais diludos.


Faixa de fuso (5.2.2): 233 C a 238 C.

Poder rotatrio especfico (5.2.8): -45 a -49, em relao substncia dessecada. Determinar em soluo a 2,5% (p/v) em cido clordrico M. Examinar, no mximo, at 10 minutos aps o preparo.

IDENTIFICAO

O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) da amostra, dispersa em brometo de potssio, apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de adenosina SQR, preparado de maneira idntica.

Acidez e alcalinidade. Dispersar 2,5 g da amostra em 50 mL de gua, aquecer at a ebulio, esperar esfriar e filtrar vcuo. Diluir para 100 mL com gua. A 10 mL do filtrado, adicionar 0,1 mL de prpura de bromocresol SI e 0,3 mL de cido clordrico 0,01 M SV. A soluo torna-se amarela. Adicionar 0,4 mL de hidrxido de sdio 0,01 M SV. A soluo torna-se violeta- azulada.

Pureza cromatogrfica. Proceder conforme descrito em Cromatografia a lquido de alta eficincia (5.2.17.4). Utilizar cromatgrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de

250 mm de comprimento e 4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a octadecilsilano (5 m), mantida temperatura ambiente; fluxo da Fase mvel de 1,5 mL/minuto.

Tampo sulfato: dissolver 6,8 g de sulfato de potssio monobsico e 3,4 g de sulfato de tetrabutilamnio em 800 mL de gua, ajustar at pH 6,5 com hidrxido de potssio 2 M e completar o volume para 1000 mL com gua. Homogeneizar.

Fase mvel: mistura de Tampo sulfato e soluo de azida sdica 0,0001% (p/v) (60:40). Filtrar e desgaseificar.

Soluo (1): pesar, com exatido, cerca de 20 mg de adenosina SQR e 20 mg de inosina e transferir para balo volumtrico e completar o volume para 100 mL com fase mvel.

Soluo (2): preparar soluo da amostra na concentrao de 1 mg/mL, em fase mvel.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L de cada soluo e registrar os cromatogramas por, no mnimo, o dobro do tempo de reteno do pico principal. Determinar a porcentagem de cada uma das impurezas encontradas na soluo (2), onde o contedo individual de guanosina, inosina e uridina no so superiores a 0,1%, em relao adenosina. O contedo de adenina no superior a 0,2%, em relao adenosina. A soma das reas de todos os picos obtidos, exceto o pico principal, so inferiores a 0,5%. O teste somente ser vlido se a resoluo entre os picos obtidos com a soluo (1) no for inferior a 9 e o fator de cauda no for superior a 2,5. O desvio padro relativo entre as rplicas no superior a 2%.

Amnia. Suspender 0,5 g da amostra em 10 mL de gua, agitar por 30 segundos e filtrar. Diluir o filtrado at 15 mL com gua, homogeneizar e utilizar essa soluo como amostra. Diluir 1 mL de soluo de cloreto de amnia a 0,0314% (p/v) em 100 mL de gua. Como soluo padro, utilizar 2 mL da soluo anterior e adicionar 13 mL de gua. Adicionar 0,3 mL de soluo alcalina de tetraiodomercurato (II) de potssio, em ambas as solues, homogeneizar, deixar em repouso por 5 minutos. A cor amarela produzida na amostra no deve ser mais intensa do que a do padro. No mximo 0,0004% (4 ppm).

Cloretos. Suspender 0,2 g da amostra em 10 mL de gua, agitar por 30 segundos e filtrar. Utilizar o filtrado como soluo amostra. Preparar soluo padro diluindo 1 mL de soluo de cloreto de sdio 0,0231% (p/v) para 100 mL de gua. Transferir 10 mL da soluo teste e soluo padro para tubos de Nessler, adicionar 1 mL de cido ntrico, 1 mL de nitrato de prata

0,1 M, e diluir para o volume de 40 mL com gua e homogeneizar. Deixar em repouso, por 5

minutos, ao abrigo da luz. A turbidez da amostra no deve ser superior do padro. No mximo 0,007% (70 ppm).

Sulfatos. Suspender 0,75 g da amostra em 15 mL de gua, agitar por 30 segundos e filtrar. Utilizar o filtrado como soluo amostra. Preparar soluo padro com 0,15 mL de cido sulfrico 0,01 M em 15 mL de gua. Adicionar as solues amostra e padro 2 mL de cloreto de brio SR, 1 mL de cido clordrico 3 M, 30 mL de gua e homogeneizar. A turbidez da amostra no deve ser superior do padro. No mximo 0,02% (200 ppm).

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Mtodo II. No mximo 0,001% (10 ppm).



Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1,0 g de amostra. No mximo 0,1%.




Proceder conforme descrito em Titulaes em meio no-aquoso (5.3.4.5). Dissolver 0,1 g da amostra previamente dessecada em 20 mL de cido actico glacial e adicionar 30 mL de anidrido actico. Titular com cido perclrico 0,1 M SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Realizar ensaio em branco e proceder as correes necessrias. Cada mL de cido perclrico 0,1 M SV equivale a 26,724 mg de C10H13N5O4.



Observar a legislao vigente. CLASSE TERAPUTICA Antiarrtmico.

BENZOCANA Benzocainum

O

H2N

O CH3

C9H11NO2; 165,19 benzocana; 01159

cido ster etil 4-aminobenzoico

[94-09-7]


DESCRIO

Caractersticas fsicas. P cristalino branco ou quase branco, inodoro.

Solubilidade. Muito pouco solvel em gua, facilmente solvel em etanol, clorofrmio e ter etlico. Solvel em solues diludas de cidos.


Faixa de fuso (5.2.2): 88 C a 92 C. A faixa entre o incio e o fim da fuso no excede 2 C. IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) da amostra, previamente dessecada em atmosfera de pentxido de fsforo anidro por 3 horas, dispersa em brometo de potssio, apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de benzocana SQR, preparado de maneira idntica.


0,0005% (p/v) em clorofrmio, exibe mximo de absoro em 278 nm, idntico ao observado no espectro de soluo similar de benzocana SQR. As absortividades respectivas, calculadas em relao base dessecada e no comprimento de onda de absorvncia mxima em torno de

278 nm, no diferem mais que 3%.

C. Dissolver 20 mg da amostra com 10 mL de gua em presena de algumas gotas de cido clordrico 3 M. Acrescentar cinco gotas de soluo de nitrito de sdio SR e 2 mL de uma soluo preparada dissolvendo 100 mg de 2-naftol em 5 mL de hidrxido de sdio 1 M. Desenvolve-se precipitado vermelho-alaranjado.

D. A soluo a 4% (p/v) em etanol no responde s reaes do on cloreto (5.3.1.1). ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da soluo. A soluo etanlica a 5% (p/v) lmpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).

Acidez ou alcalinidade. Dissolver 0,5 g da amostra em 10 mL de etanol previamente neutralizado com 0,05 mL de fenolftalena SI. Adicionar 10 mL de gua livre de dixido de carbono. A soluo mantm-se incolor. No mximo 0,5 mL de hidrxido de sdio 0,01 M gasto para promover a viragem do indicador.

Substncias relacionadas. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando slica-gel GF254, como suporte, e mistura de clorofrmio contendo

0,75% de etanol anidro, como fase mvel. Aplicar, separadamente, placa, 10 L de cada uma

das solues, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Soluo (1): transferir 100,0 mg, exatamente pesada, da amostra para balo volumtrico de 10 mL e diluir com etanol anidro.

Soluo (2): dissolver quantidade, exatamente pesada, de benzocana SQR em etanol anidro de modo a obter uma soluo a 0,10 mg/mL.

Desenvolver o cromatograma e deixar a fase mvel percorrer trs quartos do comprimento da placa. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm e 365 nm). Qualquer mancha secundria obtida no cromatograma com a Soluo (1), diferente da mancha principal, no mais intensa que aquela obtida com a Soluo (2) (1,0%).


Perda por dessecao (5.2.9). Determinar em 1,0 g da amostra. Dessecar sob pentxido de fsforo por 3 horas. No mximo 1,0%.



Pesquisa de micro-organismos patognicos (5.5.3.1.3). Cumpre o teste.

DOSEAMENTO


4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo fenila (5 m);

fluxo da Fase mvel de 1,0 mL/minuto.

Soluo aquosa: mistura de 980 mL de gua, 20 mL de cido actico e 1 mL de trietilamina. Ajustar o pH para valores entre 2,95 e 3,00, se necessrio. Homogeneizar.

Fase mvel: mistura de Soluo aquosa e metanol (40:60).

Soluo amostra: transferir, com exatido, cerca de 24 mg da amostra, para balo volumtrico de 100 mL, completar o volume com Fase mvel e homogeneizar. Transferir 10 mL dessa soluo para balo volumtrico de 100 mL e completar o volume com o mesmo solvente. Homogeneizar.

Soluo padro: dissolver quantidade, exatamente pesada, de benzocana SQR em Fase mvel e diluir adequadamente de modo a obter soluo a 0,024 mg/mL.

Injetar replicatas de 10 L da Soluo padro. O fator de cauda para o pico da benzocana no maior que 2,0. O desvio padro relativo das reas de replicatas sob os picos registrados no maior que 2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 L da Soluo padro e da Soluo amostra, registrar os cromatogramas e medir as reas sob os picos. Calcular o teor de C9H11NO2 na amostra a partir das respostas obtidas com a Soluo padro e a Soluo amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Em recipientes bem fechados. ROTULAGEM

Observar a legislao vigente. CLASSE TERAPUTICA Anestsico.

BISSULFATO DE CLOPIDOGREL Clopidogreli hydrogenosulfas

OOCH3

N

SCl

. H2SO4

C16H16ClNO2S.H2SO4; 419,89 bissulfato de clopidogrel; 02319

Acetato de metil (2S)-(2-clorofenil) [6,7-diidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-il], sulfato (1:1)

[120202-66-6]

Contm, no mnimo, 99,0% e, no mximo, 101,0% de C16H16ClNO2.H2SO4, em relao substncia dessecada.

DESCRIO

Caractersticas fsicas. P branco ou quase branco. Apresenta polimorfismo.

Solubilidade. Facilmente solvel em gua e metanol, praticamente insolvel em ciclohexano.


Poder rotatrio especfico (5.2.8): + 54,0 a + 58,0, em relao a substncia dessecada. Determinar em soluo a 1% (p/v) em metanol.

IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) da amostra previamente dessecada, dispersa em brometo de potssio, apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de bissulfato de clopidogrel SQR, preparado de maneira idntica.

B. Responde s reaes do on sulfato (5.3.1.1). ENSAIOS DE PUREZA

Pureza enantiomrica. Proceder conforme descrito em Cromatografia a lquido de alta eficincia (5.2.17.4). Utilizar cromatgrafo provido de detector ultravioleta a 220 nm; coluna de

250 mm de comprimento e 4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica gel OJ para separao quiral (10 m), mantida a temperatura ambiente; fluxo da Fase mvel 0,8 mL/minuto.

Fase mvel: mistura de heptano e etanol anidro (85:15).

Soluo amostra: Dissolver 0,1 g da amostra em 25 mL de etanol anidro e diluir para 50 mL

com heptano.

Soluo padro: dissolver 10 mg de clopidogrel para avaliao do sistema SQR (contendo as impurezas B e C) em 2,5 mL de etanol anidro e diluir para 5 mL com heptano.

Injetar replicatas de 10 L da Soluo padro. Os tempos de reteno relativos so cerca de

0,6 para impureza C e 0,7 para impureza B. A resoluo entre os picos das impurezas C e B

no menor que 2,0. A relao sinal-rudo no menor que 20 para impureza C.

Procedimento: Injetar, separadamente, 10 L da Soluo amostra e da Soluo padro, registrar os cromatogramas, por no mnimo, 1,25 vezes o tempo de reteno do clopidogrel. Calcular o teor da impureza C. No mais que 0,5%.


150 mm de comprimento e 3,9 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada ao grupo octadecilsilano (5 m) com base desativada, mantida a 30 C; fluxo da Fase mvel 1,0 mL/minuto.

Diluente: mistura de acetonitrila e Eluente A (60:40).

Eluente A: mistura de pentanosulfonato de sdio monohidratado 0,96 g/L, pH 2,5 previamente ajustado com cido fosfrico, e metanol (95:5).

Eluente B: mistura de acetonitrila e metanol (95:5).

Gradiente da Fase mvel: adotar o sistema de gradiente descrito na tabela a seguir.

0 - 3

89,5

10,5

Isocrtico

3 - 48

89,5 31,5

10,5 68,5

Gradiente linear

48 - 68

31,5

68,5

Isocrtico

Soluo (1): dissolver 65 mg da amostra, exatamente pesada, no Diluente e diluir para 10 mL

com o mesmo solvente.

Soluo (2): transferir 1 mL da Soluo (1) para 100 mL com auxlio do Diluente. Transferir 1 mL desta soluo para 10 mL com auxlio do Diluente.

Soluo (3): dissolver 5 mg de clopidogrel impureza A SQR no Diluente e diluir para 25 mL com o mesmo solvente.

Soluo de resoluo: dissolver 32 mg de clopidogrel para avaliao do sistema SQR (contendo as impurezas B e C) no Diluente, adicionar 0,5 mL da Soluo 3 e diluir para 5 mL com o mesmo solvente.

Injetar replicatas de 10 L da Soluo de resoluo. O tempo de reteno relativo da impureza A, de aproximadamente, 0,4 e da impureza B, 1,1, em relao ao pico principal do clopidogrel.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 L das Soluo (1) e Soluo (2), registrar os cromatogramas e medir as reas sob os picos. Calcular a porcentagem de cada impureza relatada. No mais que 2 vezes a rea do pico principal do cromatograma obtido com a Soluo (2) para impureza A (0,2%). No mais que 3 vezes a rea do pico principal do cromatograma obtido com a Soluo (2) para impureza B (0,3%). No mais que a rea do pico principal do cromatograma obtido com a Soluo (2) para outras impurezas (0,1%). No mais que 5 vezes a rea do pico principal do cromatograma obtido com a Soluo (2) para impurezas totais (0,5%). No considerar picos com rea inferior a 0,5 vezes a rea do pico principal obtido com a Soluo (2) (0,05%).

Perda por dessecao (5.2.9). Determinar em 1 g de amostra. Dessecar em estufa a 105 oC


Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra. No mximo 0,1%. TESTES DE SEGURANA BIOLGICA



Dissolver 0,16 g da amostra em uma mistura de 10 mL de acetona, 10 mL de metanol e 30 mL de gua. Titular com hidrxido de sdio 0,1 M SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Pode ocorrer a formao de precipitado durante a titulao. Realizar ensaio em branco e fazer as correes necessrias. Cada mL de hidrxido de sdio 0,1 M SV equivale a 20,99 mg de C16H16ClNO2.H2SO4.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Conservar ao abrigo de luz. ROTULAGEM

Observar a legislao vigente.

CLASSE TERAPUTICA

Inibidor da agregao plaquetria.

CARBIDOPA Carbidopum

HO

H3C HO

COOH

NHNH2

. H O

C10H14N2O4.H2O; 244,24

C10H14N2O4; 226,24

carbidopa monoidratada; 11134

carbidopa; 01731

cido (2S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-hidrazinil-2-metilpropanoico monoidratado

[38821-49-7]

cido (2S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-hidrazinil-2-metilpropanoico

[28860-95-9]

Contm, no mnimo, 98,0% e, no mximo, 102,0% de C10H14N2O4.H2O. DESCRIO

Caractersticas fsico-qumicas. P branco ou branco-amarelado. Ponto de fuso (5.2.2): em torno de 197 C, com decomposio.

Solubilidade. Pouco solvel em gua, muito pouco solvel em etanol, praticamente insolvel em cloridrato de metileno. Solvel em solues diludas de cidos minerais.


Poder rotatrio especfico (5.2.8): -21 a -23,5, em relao amostra monoidratada. Preparar soluo da amostra a 10 mg/mL, em 0,7 g/mL de soluo de cloreto de alumnio (utilizar a forma hexaidratada do sal de alumnio), que foi filtrado e teve pH ajustado para 1,5 utilizando hidrxido de sdio 0,25 M.

IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) da amostra, dispersa em leo mineral, apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de carbidopa SQR, preparado de maneira idntica.

B. O espectro de absoro no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 240 nm a 300 nm, de uma soluo de carbidopa 40 g/mL em mistura de cido clordrico e metanol (9:100) apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de carbidopa SQR, preparado de maneira idntica.

C. O tempo de reteno do pico principal do cromatograma da Soluo amostra, obtida em


Impurezas orgnicas. Limite de metildopa e carbidopa composto relacionado A. Proceder conforme descrito em Doseamento. Preparar as solues descritas a seguir.

Soluo de impurezas padro: dissolver quantidade exatamente pesada de metildopa SQR e carbidopa composto relacionado A SQR em Fase mvel de modo a obter uma soluo com uma concentrao conhecida de 2,5 g/mL de cada uma dessas impurezas.

Os tempos de reteno relativos da metildopa, carbidopa e carbidopa composto relacionado A

so cerca de 0,8, 1,0 e 1,8 respectivamente.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L da Soluo amostra e da Soluo de impureza padro, registrar os cromatogramas e medir as reas sob os picos. Calcular a porcentagem de metildopa e de carbidopa composto relacionado A na poro de carbidopa utilizada segundo a expresso:

em que:

rU = rea sob o pico da metildopa ou carbidopa composto relacionado A da Soluo amostra.

rs = rea sob o pico da metildopa ou carbidopa composto relacionado A da Soluo de

impurezas padro.

Cs = concentrao de metildopa SQR ou carbidopa composto relacionado A na Soluo de impurezas padro (g/mL).

CU = concentrao da Soluo amostra (g/mL).

A amostra deve apresentar mximo 0,5%de metildopa, e no mximo 0,5% de carbidopa composto relacionado A.


Perda por dessecao (5.2.9). Determinar em 1 g da amostra. Dessecar em estufa vcuo a

100 C, sob presso reduzida de no mais que 5 mmHg, at peso constante. Esfriar e pesar. Perde de 6,9% a 7,9% do seu peso.




Proceder conforme descrito em Cromatografia a lquido de alta eficincia (5.2.17.4). Utilizar

cromatgrafo provido de detector ultravioleta a 280 nm; coluna de 250 mm de comprimento e

4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 m); fluxo da Fase mvel de 1,0 mL/minuto.

Fase mvel: mistura de etanol e fosfato de sdio monobsico (1:19). Ajustar o pH da mistura para 2,7 utilizando cido fosfrico.

Soluo amostra: diluir quantidade da amostra em Fase mvel at obter a concentrao de 0,5 mg/mL de carbidopa.

Soluo padro: dissolver quantidade exatamente pesada de carbidopa SQR na Fase mvel de modo a obter soluo a 0,5 mg/mL. Utilizar aquecimento suave e ultrassom, se necessrio, para dissolver.

Soluo de adequao do sistema: preparar soluo a 0,1 mg/mL de carbidopa SQR e 0,1 mg/mL de metildopa SQR utilizando Fase mvel como diluente.

Adequabilidade do sistema: injetar replicatas de 20 L da Soluo de adequao do sistema e da Soluo padro. A resoluo entre metildopa e carbidopa no deve ser menor que 0,9 na Soluo de adequao do sistema. O desvio padro relativo deve ser no mximo 1,5% na Soluo padro.

Nota: o tempo de reteno relativo da metildopa e carbidopa so cerca de 0,8 e 1,0, respectivamente.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L da Soluo padro e da Soluo amostra, registrar os cromatogramas e medir as reas sob os picos. Calcular a porcentagem de C10H14N2O4.H2O na amostra a partir das respostas obtidas para a Soluo padro e a Soluo amostra.


Em recipientes hermeticamente fechados, protegido da luz. ROTULAGEM

Observar a legislao vigente. CLASSE TERAPUTICA Agente dopaminrgico.

CARBONATO DE LTIO Lithium carbonas

Li2CO3; 73,89

carbonato de ltio, 01749

[554-13-2]

Contm, no mnimo, 98,5 % e, no mximo, 100,5 % de Li2CO3. DESCRIO

Caractersticas fsicas. P branco ou quase branco.

Solubilidade. Levemente solvel em gua, praticamente insolvel em etanol. IDENTIFICAO

A. Quando umedecido com cido clordrico confere colorao vermelha chama no luminosa.

B. Dissolver 0,2 g em 1 mL de cido clordrico. Evaporar at secura em banho-maria. O resduo se dissolve em 3 mL de etanol.

C. Responde s reaes do on carbonato (5.3.1.1). ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da soluo. Suspender 10 g da amostra em 30 mL de gua e dissolver pela adio de 22 mL de cido ntrico. Neutralizar com soluo de hidrxido de sdio SR e diluir com gua para 100 mL. A soluo lmpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).

Cloreto (5.3.2.1). Prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para cloretos, utilizando 2,5 mL da soluo obtida em Aspecto da soluo. No mximo 0,02% (200 ppm).

Sulfato (5.3.2.2). Dispersar 1,25 g em 5 mL de gua e dissolver pela adio de cido clordrico

70% (p/v). Ferver por 2 minutos. Esfriar e adicionar soluo de hidrxido de sdio SR at neutralizao. Diluir para 25 mL com gua. Prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para sulfatos. No mximo 0,02% (200 ppm).

Arsnio (5.3.2.5). A 0,5 g de amostra, adicionar cido sulfrico 3,5 M at cessar a efervescncia e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para arsnio. No mximo

0,0002% (2 ppm).

Clcio (5.3.2.7). Utilizar 5 mL da soluo obtida em Aspecto da soluo. Prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para clcio. No mximo 0,02% (200 ppm).

Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar 10 mL da soluo obtida em Aspecto da soluo e prosseguir conforme descrito no Mtodo II. No mximo 0,002% (20 ppm).

Ferro (5.3.2.4). Utilizar 5 mL da soluo obtida em Aspecto da soluo e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para ferro. No mximo 0,002% (20 ppm).

Magnsio (5.3.2.8). Diluir 1 mL da soluo obtida em Aspecto da soluo para 10 mL com gua. Utilizar 6,7 mL desta soluo e prosseguir conforme descrito em Ensaio-limite para magnsio. No mximo 0,015% (150 ppm).

Potssio. Dissolver 1 g da amostra em 10 mL de cido clordrico 70% (p/v) e diluir para 50 mL com gua. Utilizar como referncia, soluo de cloreto de potssio contendo 0,5 mg de potssio por ml. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de emisso atmica (5.2.23). Medir a intensidade de emisso em 766,5 nm. No mximo 0,03% (300 ppm).

Sdio. Dissolver 1 g da amostra em 10 ml de cido clordrico 70% (p/v) e diluir para 50 mL com gua. Utilizar como referncia, soluo de cloreto de sdio contendo de sdio por mL. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de emisso atmica (V.2.23). Medir a intensidade de emisso em 589 nm. No mximo 0,03% (300 ppm).

Perda por dessecao (5.2.9). Determinar em 1 g de amostra. Dessecar em estufa a 200 C





Dissolver 0,5 g da amostra em 25 mL de cido clordrico M SV. Titular com soluo de hidrxido de sdio M SV utilizando alaranjado de metila SI como indicador. Realizar ensaio em branco e proceder as correes necessrias. Cada mL de cido clordrico M SV equivale a

36,945 mg de Li2CO3.



Observar a legislao vigente. CLASSE TERAPUTICA Antidepressivo.

CEFALOTINA SDICA Cefalotinum natricum

NaOO

O O

N

S N

HS

O

O CH3

H H

C16H15N2NaO6S2; 418,42 cefalotina sdica; 01836

Sal sdico do cido (6R,7R)-3-[(acetiloxi)-metil]-8-oxo-7-[(2-tienilacetil)amino]-5-tia-1-

azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxlico

[58-71-9]

Contm, no mnimo, 850 g de C16H16N2O6S2 por miligrama, em relao substncia dessecada.

DESCRIO

Caractersticas fsicas. P cristalino branco ou quase branco, praticamente inodoro.

Solubilidade. Facilmente solvel em gua, em soluo salina e em soluo de glicose. Insolvel na maioria dos solventes orgnicos.

Constante fsico-qumica.

Poder rotatrio especfico (5.2.8): +124 a +134, em relao substncia anidra. Determinar em soluo a 50 mg/mL em gua.

IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) da amostra previamente dessecada, dispersa em brometo de potssio, apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daquelas observadas no espectro de cefalotina sdica SQR, preparado de maneira idntica.

B. Responde s reaes do on sdio (5.3.1.1). ENSAIOS DE PUREZA

pH (5.2.19). 4,5 a 7,0. Determinar em soluo aquosa a 250 mg/mL.

Substncias relacionadas. Proceder conforme descrito no mtodo de Doseamento.

Soluo (1): transferir 1 mL da Soluo padro, descrita em Doseamento, para balo volumtrico de 100 mL e diluir com Fase mvel.

Soluo (2): preparar conforme descrito em Soluo amostra em Doseamento.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L das Solues (1) e (2). Para a Soluo (2), registrar o cromatograma por, no mnimo, 4 vezes o tempo de reteno do pico principal. A rea de qualquer pico obtido com a Soluo (2), exceto a sob o pico principal, no maior que a rea sob o pico principal obtido com a Soluo (1) (1%). A soma das reas sob todos os picos obtidos com a Soluo (2), exceto a sob o pico principal, no maior que trs vezes a rea sob o pico principal obtido com a Soluo (1) (3%). Qualquer pico obtido para a Soluo

(2) com rea menor que um dcimo do pico principal no cromatograma obtido para a Soluo

(1) desconsiderado.

Perda por dessecao (5.2.9). Determinar em 100 mg da amostra. Dessecar em estufa a 60

C por 3 horas, sob presso de, no mximo, 5 mmHg, at peso constante. No mximo 1,5%. TESTE DE SEGURANA BIOLGICA

Quando for indicado no rtulo que a substncia estril, a amostra cumpre com os testes de Esterilidade e Endotoxinas bacterianas. Quando for indicado que a substncia deve ser esterilizada durante a produo de preparaes estreis, a amostra cumpre com o teste de Endotoxinas bacterianas.

Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste.

Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No mximo 0,13 UE/mg de cefalotina. DOSEAMENTO


4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 m), sob temperatura constante de 40 C; fluxo da Fase Mvel de 1

mL/minuto.

Fase mvel: dissolver 17 g de acetato de sdio em 790 mL de gua, adicionar 0,6 mL de cido actico glacial. Ajustar o pH em (5,9 0,1) com hidrxido de sdio 0,1 M ou cido actico glacial. Adicionar 150 mL de acetonitrila, 70 mL de etanol e homogeneizar.

Soluo amostra: transferir 25 mg da amostra, exatamente pesada, para balo volumtrico de

25 mL, adicionar 15 mL de Fase mvel, agitar at dissolver, completar o volume com Fase mvel e misturar.

Soluo padro: dissolver quantidade, exatamente pesada, de cefalotina sdica SQR em Fase mvel e diluir adequadamente de modo a obter soluo a 1 mg/mL.

Soluo de resoluo: aquecer em banho-maria por 10 minutos temperatura de 90 C uma poro de 5 mL da Soluo padro. Resfriar a soluo e imediatamente injetar no sistema cromatogrfico.

Injetar replicatas de 20 L da Soluo padro e da Soluo de resoluo. A resoluo entre os dois picos principais obtidos para a Soluo de resoluo no pode ser menor que 9,0. O fator de cauda no deve ser maior que 1,8 e o desvio padro relativo entre as replicatas das injees da Soluo padro no deve ser superior a 1,0%.

Procedimento: injetar 20 L da Soluo padro e da Soluo amostra, registrar os cromatogramas e medir as reas sob os picos. Calcular o teor em g de cefalotina (C16H16N2O6S2) por miligrama na amostra a partir do teor do padro e das respostas obtidas com a Soluo padro e a Soluo amostra.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Em recipientes bem fechados.

N N O N N

CEFAZOLINA SDICA Cefazolinum natricum

H H

S

N

H N S S

O

COO - NaNN

CH3

+

C14H13N8NaO4S3; 476,50

Cefazolina sdica; 01846

Sal sdico do cido (6R,7R)-3-[[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfanil]metil]-8-oxo-7-[[1H-tetrazol-

1-ilacetil]amino]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxlico

[27164-46-1]

Contm, no mnimo, 95,0% e, no mximo, 102,0% de cefazolina sdica (C14H13N8NaO4S3), em relao substncia anidra.

DESCRIO

Caractersticas fsicas. P branco ou quase branco, muito higroscpico. Apresenta polimorfismo.

Solubilidade. Muito solvel em gua, ligeiramente solvel em etanol e praticamente insolvel em ter etlico.


Poder rotatrio especfico (5.2.8): -10 a -24, em relao substncia dessecada. Determinar em soluo a 5,5% (p/v) em bicarbonato de sdio 0,1 M.

IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) da amostra previamente submetida ao procedimento descrito a seguir, dispersa em brometo de potssio, apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daquelas observados no espectro de cefazolina SQR, preparado de maneira idntica.

Dissolver 0,150 g em 5 mL de gua, adicionar 0,5 mL de cido actico diludo (12% p/v), agitar e deixar em repouso durante 10 minutos em banho de gelo. Filtrar o precipitado e enxaguar com 1 a 2 mL de gua. Dissolver em uma mistura de 1 mL de gua e 9 mL de acetona.

Evaporar o solvente quase secura, ento dessecar em estufa a 60 oC durante 30 minutos.

B. O tempo de reteno do pico principal do cromatograma as Soluo amostra, obtido em

Doseamento, corresponde quele do pico principal da Soluo padro.

C. A soluo da amostra a 5% (p/v) em gua responde s reaes do on sdio (5.3.1.1). ENSAIOS DE PUREZA

pH (5.2.19). 4,0 a 6,0. Determinar em soluo aquosa a 10% (p/v).

gua (5.2.20.1). No mximo 6%.




Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No mximo 0,15 UE/mg de cefazolina sdica. DOSEAMENTO

Proceder conforme descrito em Cromatografia a lquido de alta eficincia (5.2.17.4). Utilizar cromatgrafo provido de detector ultravioleta a 254 nm; coluna de 250 nm de comprimento e

4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 m), mantida temperatura ambiente; fluxo da Fase mvel de 1,8 mL/minuto.

Tampo pH 3,6: transferir 0,9 g de fosfato de sdio dibsico anidro e 1,298 g de cido ctrico monoidratado para balo volumtrico de 1000 mL, dissolver em gua e completar o volume com o mesmo solvente.

Tampo pH 7,0: transferir 5,68 g de fosfato de sdio dibsico anidro e 3,63 g de fosfato de potssio monobsico para balo volumtrico de 1000 mL, dissolver em gua e completar o volume com o mesmo solvente.

Fase mvel: mistura de Tampo pH 3,6 e acetonitrila (8:2).

Soluo de padro interno: transferir 0,75 g de cido saliclico para balo volumtrico de 100 mL, dissolver em 10 mL de metanol, e completar o volume com Tampo pH 7,0.

Soluo padro: transferir, exatamente, cerca de 25 mg de cefazolina SQR para balo volumtrico de 25 mL e completar o volume com Tampo pH 7,0. Transferir 5 mL desta soluo para balo volumtrico de 100 mL, adicionar 5 mL de Soluo de padro interno e completar o volume com Tampo pH 7,0.

Soluo amostra: transferir, exatamente, cerca de 26,2 mg da amostra (equivalente a 25 mg de cefazolina) para balo volumtrico de 25 mL e completar o volume com Tampo pH 7,0. Transferir 5 mL desta soluo para balo volumtrico de 100 mL, adicionar 5 mL de Soluo de padro interno e completar o volume com Tampo pH 7,0.

A eficincia da coluna no deve ser menor que 1500 pratos tericos. O fator de cauda para o pico da cefazolina no deve ser maior que 1,5. O desvio padro relativo das reas sob os picos das replicatas registrados no deve ser maior que 2,0%. O tempo de reteno relativo de aproximadamente 1,3 para o cido saliclico e 1,0 para a cefazolina.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 L da Soluo padro e da Soluo amostra, registrar os cromatogramas e medir as reas sob os picos correspondentes cefazolina e ao cido saliclico. Calcular o teor de cefazolina sdica (C14H13N8NaO4S3) na amostra a partir das respostas obtidas com a relao cefazolina/cido saliclico, nas Solues padro e amostra.


Em recipientes bem fechados, entre 2 C e 8 C.

H2N

CIANOCOBALAMINA Cyanocobalaminum

OH2N

O

O H3C

HCH3

CH3

O

NH2

H3C

H3C

H

N CNNH

Co-+

H3C

O H

H2N H

N

O

N

CH3

N

N CH3 H

CH3

CH3

CH3

O

NH2

HO

OPN

_ -OH O

CH3

O HO

C63H88CoN14O14P; 1355,37 cianocobalamina; 01984

Cianeto de -(5,6-Dimetilbenzimidazol-1-il) cobamida

[68-19-9]

Contm, no mnimo, 96,0% e, no mximo, 102,0% de C63H88CoN14O14P, em relao substncia dessecada.

DESCRIO

Caractersticas fsicas. P cristalino ou cristais, vermelho escuro.

Solubilidade. Ligeiramente solvel em gua e etanol (96%), praticamente insolvel em acetona.

IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 260 nm a 610 nm, da soluo a

0,0025% (p/v) em gua, exibe mximos em 278 nm, 361 nm e de 547 nm a 559 nm, idnticos aos observados no espectro na soluo de cianocobalamina SQR, preparada de maneira idntica.

B. Proceder ao abrigo da luz, conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando slica gel G como suporte, e mistura de amnia SR, metanol e cloreto de metileno (9:30:45), como fase mvel. Aplicar separadamente, placa, 10 L de cada uma das

Soluo (1): soluo a 2 mg/mL da amostra em mistura de etanol:gua (1:1).

Soluo (2): soluo a 2 mg/mL de cianocobalamina SQR em mistura de etanol:gua (1:1). Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. A mancha principal obtida

com a soluo (1) corresponde em posio, cor e intensidade quela obtida com a soluo (2).

ENSAIOS DE PUREZA

Perda por dessecao (5.2.9). Determinar em 20,0 mg de amostra. Dessecar em estufa a 105

C, sob vcuo, por 2 horas. No mximo 12,0%.

Substncias Relacionadas. Proceder ao abrigo da luz, conforme descrito em Cromatografia lquida de alta eficincia (5.2.17.4). Utilizar cromatgrafo provido de detector ultravioleta a 361 nm; coluna de 250 mm de comprimento e 4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 m), mantida temperatura ambiente; fluxo da Fase mvel de 0,8 mL/minuto.

Fase mvel: mistura de metanol e soluo de fosfato de sdio dibsico a 1% (p/v) ajustada a pH 3,5 com cido fosfrico (26,5:73,5). Utilizar em at 48 horas.

Soluo (1): dissolver 10,0 mg de amostra em fase mvel e diluir para 10 mL com o mesmo solvente. Utilizar em at 1 hora.

Soluo (2): transferir 3,0 mL da soluo (1) e diluir para 100 mL com fase mvel. Utilizar em at 1 hora.

Soluo (3): transferir 5,0 mL da soluo (1) e diluir para 50 mL com fase mvel. Transferir 1 mL desta soluo para 100 mL com fase mvel. Utilizar em at 1 hora.

Soluo (4): dissolver 25,0 mg da amostra em 10 mL de gua, aquecer levemente se necessrio. Esfriar. Adicionar a esta soluo 5 mL de cloramina a 0,1% (p/v), 0,5 mL de cido clordrico 0,05 M e diluir para 25 mL com gua. Agitar a soluo e aguardar por 5 minutos. Diluir 1 mL desta soluo para 10 mL com fase mvel e injetar imediatamente.

Procedimento: injetar, separadamente, 20 L de cada soluo e registrar os cromatogramas por, no mnimo, o triplo do tempo de reteno do pico principal. A soma de todas as reas secundrias obtidas com a soluo (1), exceto a do pico do solvente, no maior que a rea do pico principal obtido com a soluo (2) (3%). No considerar picos com rea inferior quela apresentada pelo pico principal no cromatograma obtido com a com a soluo (3) (0,1%). O teste somente vlido se o cromatograma obtido com a soluo (4) apresenta resoluo, entre os dois picos principais, de no mnimo 2,5 e, no cromatograma obtido com a soluo (3), a relao sinal/rudo superior a 5.


Quando for indicado no rtulo que a substncia estril, a amostra cumpre o teste de

Endotoxinas bacterianas e com o teste de Esterilidade. Quando for indicado que a substncia deve ser esterilizada durante a produo de preparaes estreis, a amostra cumpre com teste de Endotoxinas bacterianas.

Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre com o teste.

Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No mximo 0,4 UE/g de cianocobalamina.



Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de absoro no ultravioleta (5.2.14). Pesar, exatamente, cerca de 25 mg da amostra, transferir para balo volumtrico de 100 mL e

dissolver em gua. Completar o volume com o mesmo solvente. Transferir 5 mL desta soluo para balo de 50 mL e completar com o mesmo solvente. Preparar soluo padro na mesma concentrao, utilizando o mesmo solvente. Medir as absorvncias das solues resultantes em 361 nm, utilizando gua para ajuste do zero. Calcular o teor de C63H88CoN14O14P na amostra a partir das leituras obtidas.



Observar a legislao vigente. CLASSE TERAPUTICA Vitamina.

CIPIONATO DE ESTRADIOL Estradiolum

CH3 O

O

H

H H

HO

C26H36O3; 396,57

cipionato de estradiol; 03599

Estradiol 17-ciclopentanopropanoato

[313-06-4]

Contm, no mnimo, 97,0% e, no mximo, 103,0% de cipionato de estradiol (C26H36O3), em relao substncia dessecada.

DESCRIO

Caractersticas fsicas. P cristalino branco ou quase branco.

Solubilidade. Insolvel em gua; solvel em etanol e acetona; ligeiramente solvel em leos vegetais.


Faixa de fuso (5.2.2): 149 C a 153 C.

Poder rotatrio especfico (5.2.8): +39 a +44. Determinar em soluo a 20,0 mg/mL em dioxano.

IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) da amostra, dispersa em brometo de potssio, apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de cipionato de estradiol SQR, preparado de maneira idntica.


0,010% (p/v) em etanol exibe mximos e mnimos somente nos mesmos comprimentos de onda de soluo similar de cipionato de estradiol SQR. As absorvncias das solues em 280 nm, no diferem mais que 3%, quando calculadas em relao substncia dessecada.

ENSAIOS DE PUREZA

Perda por dessecao (5.2.9). Determinar em 1 g da amostra. Dessecar em estufa a 105 C, por 4 horas. No mximo 1,0%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). No mximo 0,2%. TESTE DE SEGURANA BIOLGICA

Quando for indicado no rtulo que a substncia estril, a amostra cumpre com o teste de Endotoxinas bacterianas e com o teste de Esterilidade. Quando for indicado que a substncia deve ser esterilizada durante a produo de preparaes estreis, a amostra cumpre com o teste de Endotoxinas bacterianas.


Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No mximo 0,84 UE/mg de cipionato de estradiol. DOSEAMENTO


4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 m), mantida temperatura ambiente; fluxo da Fase mvel de 2 mL/minuto.

Fase mvel: mistura de soluo aquosa de nitrato de amnio 2,7 g/L e acetonitrila (20:80).

Soluo amostra: usar 10 mg da amostra, exatamente pesada, e preparar soluo conforme procedimento descrito em Soluo padro.

Soluo padro: transferir 10 mg, exatamente pesada, de cipionato de estradiol SQR para balo volumtrico de 10 mL e completar o volume com tetraidrofurano.

Injetar replicatas de 10 L da Soluo padro. O desvio padro relativo entre cinco replicatas no maior que 1,5%.

Procedimento: injetar, separadamente, 10 L da Soluo padro e da Soluo amostra, registrar os cromatogramas e medir as reas sob os picos. Calcular o teor de cipionato de estradiol C26H36O3 na amostra a partir das respostas com a Soluo padro e a Soluo amostra.


Em recipientes bem fechados e resistentes a luz. ROTULAGEM

Observar a legislao vigente. CLASSE TERAPUTICA

Estrognio.

CIPROFLOXACINO Ciprofloxacinum

HN

NN

FCOOH

O

C17H18FN3O3; 331,34 ciprofloxacino; 02137

cido 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-l-il)-1,4 dihidroquinolena-3-carboxlico

[85721-33-1]

Contm, no mnimo, 98,0% e, no mximo, 102,0% de C17H18FN3O3, em relao substncia dessecada.

DESCRIO

Caractersticas fsicas. P cristalino quase branco a amarelo claro, ligeiramente higroscpico.

Solubilidade. Praticamente insolvel em gua. Solvel em cido actico diludo, muito pouco solvel em etanol e em cloreto de metileno.

IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) da amostra, dispersa em brometo de potssio, apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de ciprofloxacino SQR, preparado de maneira idntica.

B. O tempo de reteno do pico principal do cromatograma da Soluo amostra, obtida em


Aspecto da soluo. A soluo a 2,5% (p/v) em cido clordrico 0,1 M lmpida a ligeiramente opalescente (5.2.25).

Substncias relacionadas. Proceder conforme descrito no mtodo de Doseamento. Registrar os cromatogramas e medir as reas sob os picos. Calcular o percentual de cada impureza de ciprofloxacino presente. No mximo 0,2% para o anlogo ciprofloxacino etilenodiamina ou qualquer outra impureza individual. No mximo 0,5% para impurezas totais.

Limite de cido fluoroquinolnico. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando slica-gel como suporte, e mistura de cloreto de metileno, metanol, acetonitrila e hidrxido de amnio (4:4:1:2), como fase mvel. Aplicar, separadamente, placa, 5 L de cada uma das solues, recentemente preparadas, descritas a seguir:

Soluo (1): transferir 5 mg de cido fluoroquinolnico para balo volumtrico de 50 mL

contendo 0,05 mL de hidrxido de amnio 6 M e completar o volume com gua.

Soluo (2): transferir 2 mL da Soluo (1) para balo volumtrico de 10 mL e completar o volume com gua.

Soluo (3): obter soluo amostra com concentrao de 10 mg/mL de ciprofloxacino em cido actico 0,1 M.

Colocar em uma cmara adequada um recipiente contendo de hidrxido de amnio, juntamente com a placa. Aps 15 minutos, transferir a placa para a cuba cromatogrfica. Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar por 15 minutos. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). A mancha da Soluo (3) com Rf correspondente a mancha principal obtida com a Soluo (2) no maior em intensidade e tamanho que a mancha principal da Soluo (2) (0,2%).

Sulfato. Preparar Soluo padro a 18,1 g/mL de sulfato de potssio em lcool a 30% (v/v) (10 g/mL de sulfato). Preparar Soluo amostra adicionando 0,5 g de ciprofloxacino em 5,0 mL de cido actico 2 M e 15 mL de gua. Transferir para dois tubos de Nessler 1,5 mL Soluo padro, adicionar, sob agitao contnua, 1 mL de soluo de cloreto de brio a 25% (p/v) e aguardar por 1 minuto. Para um dos tubos transferir 15 mL da Soluo padro e 0,5 mL de cido actico 30% (v/v), e agitar. No segundo tubo adicionar 15 mL da Soluo amostra e

0,5 mL da de cido actico 30% (v/v), e agitar. A turbidez exibida pelo tubo contendo a Soluo amostra no maior que a apresentada pela Soluo padro (0,04%).

Cloretos (5.3.2.1). Prosseguir conforme descrito em Ensaio Limite para cloretos, exceto que a

Preparao padro e Preparao amostra no devem ser diludas para 50 mL. No mximo

0,02% (200 ppm).

Preparao amostra: dissolver 0,5 g de amostra em 30 mL de gua e filtrar atravs de filtro de papel livre de cloro. Transferir 15 mL do filtrado para um tubo de 50 mL.

Preparao padro: Preparar soluo a 8,2 g/mL de cloreto de sdio (5 g/mL de cloreto). Transferir 10 mL para um segundo tubo de 50 mL, adicionar 5,0 mL de gua e agitar.


Perda por dessecao (5.2.9). Determinar em 1 g de amostra. Dessecar em estufa vcuo a

120 C por 6 horas. No mximo 1,0%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra. No mximo 0,1%, exceto quando indicado para o uso em ciprofloxacino para suspenso oral, no mximo 0,2%.



Esterilidade (5.5.3.2.1). Cumpre o teste. Proceder conforme descrito em Mtodo de filtrao por membrana.

Endotoxinas bacterianas (5.5.2.2). No mximo 0,5 UE/mg de ciprofloxacino.




4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5 m), mantida a 30 C; fluxo da Fase mvel de 1,2 mL/minuto.

Fase mvel: mistura de acetonitrila e acido fosfrico 0,0125 M com pH previamente ajustado com trietilamina para 2,5 0,1 (13:87).

Soluo amostra: obter soluo de 0,1 mg/mL de ciprofloxacino em Fase mvel.

Soluo padro: obter soluo de 0,1 mg/mL de ciprofloxacino SQR em Fase mvel.

Soluo de resoluo: preparar soluo contendo anlogo de ciprofloxacino etilenodiamina SQR a 250 g/mL em Fase mvel. Transferir 1 mL da soluo para balo volumtrico de 10 mL e completar o volume com Soluo padro.

Injetar 25 L da Soluo de resoluo. A eficincia da coluna no menor que 2500 pratos tericos/metro. Os tempos de reteno relativos so cerca de 0,7 para anlogo de ciprofloxacino etilenodiamina e 1,0 para ciprofloxacino. O fator cauda no maior que 2,5. A resoluo entre o anlogo de ciprofloxacino etilenodiamina e ciprofloxacino no menor que

5,0. O desvio padro relativo das reas de replicatas dos picos registrados no maior que

2,0%.

Procedimento: injetar, separadamente, 25 L da Soluo padro e da Soluo amostra, registrar os cromatogramas e medir as reas dos picos correspondentes ao ciprofloxacino. Calcular o teor de C17H18FN3O3 na amostra a partir das respostas obtidas com a Soluo padro e Soluo amostra.



Observar a legislao vigente. CLASSE TERAPUTICA Antimicrobiano.

CLONAZEPAM Clonazepamum

H O N

N

H2N

Cl

C15H10ClN3O3; 315,71 clonazepam; 02300

5-(2-clorofenil)-1,3-diidro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

[1622-61-3]

Contm, no mnimo, 98,0% e, no mximo, 102,0% de C15H10ClN3O3, em relao substncia dessecada.

DESCRIO

Caractersticas fsicas. P cristalino, levemente amarelado.

Solubilidade. Praticamente insolvel em gua, pouco solvel em etanol e metanol.


Faixa de fuso (5.2.2): 237 C a 240 C. IDENTIFICAO

A. O espectro de absoro no infravermelho (5.2.14) da amostra, dispersa em brometo de

potssio, apresenta mximos de absoro somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de clonazepam SQR, preparado de maneira idntica.

ENSAIOS DE PUREZA

Limite de 2-bromo-2`-(2-clorobenzoil)-4`nitroacetanilida. Proceder conforme descrito em Cromatografia em camada delgada (5.2.17.1), utilizando slica-gel como suporte, e mistura de acetona e n-heptano (3:2), como fase mvel. Aplicar, separadamente, placa, 20 L de cada uma das solues, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Soluo (1): soluo a 25 mg/mL da amostra em acetona.

Soluo (2): soluo a 0,05 mg/mL de 2-bromo-2`-(2-clorobenzoil)-4`nitroacetanilida (impureza

C SQR) em acetona.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Nebulizar com cido sulfrico 2 M e secar a placa em estufa a 105 C durante 15 minutos. Pulverizar a placa, sucessivamente, com soluo de nitrato de sdio 0,01 M, soluo de sulfamato de amnio 0,1 (p/v) e soluo de dicloridrato de N-(1-naftil)etilenodiamina SR. Deixar a placa secar ao ar. Qualquer mancha secundria obtida no cromatograma com a Soluo (1), diferente da mancha principal, no mais intensa que aquela obtida com a Soluo (2) (0,2%).


150 mm de comprimento e 4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo octilsilano (5 m), fluxo da Fase mvel de 1,0 mL/minuto.

Soluo tampo pH 8,0: dissolver 6,6 g de fosfato de amnio dibsico anidro em 900 mL de gua, ajustar o pH em 8,0 0,1 com cido fosfrico 1 M ou hidrxido de sdio 1 M e diluir para

1000 mL com gua.

Fase Mvel: mistura de Soluo tampo pH 8,0, metanol e tetrahidrofurano (60:52:13). Filtrar e desgaseificar.

Diluente: mistura de gua, metanol e tetrahidrofurano (60:52:13).

Soluo (1): transferir, exatamente, cerca de 25 mg de amostra para balo volumtrico de 25 mL e completar o volume com metanol. Realizar diluies sucessivas no Diluente, a fim de obter soluo contendo 0,1 mg/mL.

Soluo (2): transferir 10 mg de 3-amino-4(2-clorofenil)-6-nitrocarbostiril (Clonazepam impureza A SQR), 10 mg de 2-amino-2`-cloro-5-nitrobenzofenona (Clonazepam impureza B) e Clonazepam SQR para balo volumtrico de 25 mL e completar o volume com metanol. Transferir 1 mL para balo volumtrico de 10 mL e completar o volume com Diluente.

Procedimento: injetar, separadamente, 50 L da Soluo (1) e da Soluo (2). Registrar os cromatogramas e medir as reas de todos os picos. Calcular a porcentagem de cada impureza na amostra, utilizando a seguinte expresso:

100Pri / (rc+Pri) Em que:

P = 1,84 (fator de resposta relativo para 3-amino-4(2-clorofenil)-6-nitrocarbostiril (Clonazepam impureza A SQR)); 0,94 (fator de resposta relativo para 2-amino-2`-cloro-5-nitrobenzofenona (Clonazepam impureza B)) e 1 para as outras impurezas;

ri = rea do pico de cada impureza obtida a partir da Soluo (1);

rc = rea do pico de clonazepam obtido a partir da Soluo (1).

A rea dos picos individuais de 3-amino-4(2-clorofenil)-6-nitrocarbostiril (Clonazepam impureza A SQR e 2-amino-2`-cloro-5-nitrobenzofenona (Clonazepam impureza B), obtidos com a Soluo (1) no so superiores a 0,2%. A rea de nenhuma impureza individual e nem a soma das reas sob os picos secundrios obtidos com a Soluo (1) superior a 0,3%. No incluir nos clculos os picos relativos ao solvente.


Perda por dessecao (5.2.9). Determinar em 1 g de amostra. Dessecar em estufa a 105 C, sob presso reduzida, por 4 horas. No mximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de amostra. No mximo 0,1%. TESTES DE SEGURANA BIOLGICA

Quando indicado no rtulo que a substncia estril, a amostra cumpre com o teste de

Esterilidade.



Pesquisa de micro-organismos patognicos (5.5.3.1.3). Cumpre o teste.

DOSEAMENTO

A. Proceder conforme descrito em Titulaes em meio no aquoso (5.3.3.5). Dissolver 0,275 g da amostra previamente dessecada em 50 mL de anidrido actico e titular com cido perclrico

0,1 M SV, determinando o ponto final potenciometricamente. Cada mL de cido perclrico 0,1

M SV equivale a 31,57 mg de C15H10ClN3O3.

B. Proceder conforme descrito em Cromatografia lquida de alta eficincia (5.2.17.4). Utilizar o mtodo descrito em Substncias relacionadas, com as seguintes modificaes.

Soluo padro: transferir, exatamente, cerca de 25 mg de clonazepam SQR para balo volumtrico de 25 mL e completar o volume com metanol. Realizar diluies sucessivas no Diluente, a fim de obter soluo contendo 0,1 mg/mL.

Soluo amostra: transferir, exatamente, cerca de 25 mg de amostra para balo volumtrico de

25 mL e completar o volume com metanol. Realizar diluies sucessivas no Diluente, a fim de obter soluo contendo 0,1 mg/mL.

Soluo de resoluo: transferir 10 mg de 3-amino-4(2-clorofenil)-6-nitrocarbostiril (Clonazepam impureza A SQR), 10 mg de 2-amino-2`-cloro-5-nitrobenzofenona (Clonazepam impureza B) e Clonazepam SQR para balo volumtrico de 25 mL e completar o volume com metanol. Transferir 1 mL para balo volumtrico de 10 mL e completar o volume com Diluente.

Injetar, separadamente, replicatas de 50 L da Soluo de resoluo e Soluo (1). Os tempos de reteno relativos so de 2,2, 2,5 e 1 para 3-amino-4(2-clorofenil)-6-nitrocarbostiril (Clonazepam impureza A), 2-amino-2`-cloro-5-nitrobenzofenona (Clonazepam impureza B) e Clonazepam SQR, respectivamente. A resoluo entre os picos de 3-amino-4(2-clorofenil)-6- nitrocarbostiril (Clonazepam impureza A) e 2-amino-2`-cloro-5-nitrobenzofenona (Clonazepam impureza B) no menor que 2,0. O fator de cauda no maior que 1,5 e o desvio padro relativo das reas de replicatas sob os picos registrados do cloridrato de clonazepam SQR no maior que 2,0%.

Procedime

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