10-FARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

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  • 1

    Farmacologia da Juno

    Neuromuscular

    Prof. Enilton A Camargo

    (eniltoncamargo@ufs.br)

    Disciplina de Farmacologia

    Depto de Fisiologia - CCBS/UFS

  • 2

    Objetivos desta aula:

    Caractersticas anatomo-fisiolgicas da JNM: sntese de acetilcolina no nervo e a contrao muscular.

    Principais grupos de drogas que atuam na neurotransmisso pr- e ps-juncional.

    Usos clnicos.

  • 3

    Microestrutura muscular e contrao

    Faixas alternadas: clara e escura que so

    microfilamentos de actina e miosina.

    Sarcmeros: unidades de actina e miosina que

    se repetem ao longo da miofibrila.

    Contrao: maior sobreposio dos filamentos de

    actina e miosina

    Adaptado de: Nelson & Cox;

    Lenhinger Princpios de Bioqumica; 2002

    Msculo relaxado

    Msculo contrado

    miosina

    actina

  • 4

    Impulso

    eltrico

    [Ca2+]

    Contrao muscular

  • 5

    Juno Neuromuscular (JNM)

  • 6 www. medlib.med.utah.edu/kw/mg/mml/mg_illus002.html

    500 Angstron()

    Aspectos Morfolgicos e Fisiolgicos na JNM

  • 7

    Neurnio motor: nica fibra conecta o SNC ao msculo.

    Receptores nicotnicos (N): presentes nos gnglios e no msculo.

    Adaptado de: Katzung, BG ; Farmacologia Bsica e clnica; 2007

  • 8

    Eventos pr-juncionais

    ACh Co-T

    ACh

    VAT

    AcetilCoa+Colina

    ACh

    CHT

    Na+

    Colina ChAT

    Teminao nervosa

    Ca2+ Ca2+

    Receptores nicotnicos Fibra

    muscular

    AChE

    Colina

    Acetato

    Protenas auxiliares

    na fuso das vesculas

    (SNAP e VAMP)

    Despolarizao...

    Co-T: cotransmissor

    CHT: transportador de colina

    VAT: transportador de ACh

    ChAT: colina acetiltransferase

    AChE: acetilcolinesterase

    +

  • 9

    Receptor nicotnico

    Canal inico regulado por ligante

    1 ms 50.000 ons Na+

    Sua ativao aumenta a permeabilidade a ctions (Na+ e K+) na fibra muscular

    ()

    Adaptado de: Rang HP et al; Farmacologia; 2004

  • 10

    Eventos ps-juncionais: Mecanismo de contrao

    Potencial de ao muscular invade

    os tbulos T na fibra

    Canais de Ca+2 voltagem-

    dependentes

    Influxo de Ca+2 do

    retculo sarcoplamtico

    Aumento de Ca+2

    intracelular Ligao do Ca+2 a

    troponina e liberao de

    stio de ligao na miosina

    Quebra de ATP pela miosina

    Movimento de pontes cruzadas

    CONTRAO

    MUSCULAR

  • 11

    Relaxamento muscular

    Diminuio do Ca+2 intracelular

    Recaptao pela Ca+2 ATPase do retculo

    sarcoplasmtico

    RELAXAMENTO

  • 12

    Falncia em manter a taxa de trabalho muscular requerida ou

    esperada

    Causas:

    -deficincia de ATP

    -incapacidade de propagao do estmulo nervoso

    -acmulo de cido ltico.

    Fadiga Muscular

  • 13

    Fisiopatologia da Transmisso NM

    Fonte: (M. Sadeh: Congenital Miastenia Gravis with Facial Malformations)

    Miastenia Gravis

    Doena auto-imune, onde so criados anticorpos contra o

    receptor nicotnico das placas motoras.

    Causa fraqueza e fatigabilidade no msculo esqueltico.

  • 14

    Fisiopatologia da Transmisso NM

    Transmisso neuromuscular

    em um indivduo normal e em

    um indivduo miastnico.

    Estimulao do msculo adutor do polegar

    via nervo ulnar no punho (3Hz).

    inserir figura 10.11

    Normal

    Potencial

    de ao

    Tenso

    Miastenia

    Controle

    Aps

    neostigmina

    Adaptado de: Rang HP et al; Farmacologia; 2004

  • 15

    Botulismo Infantil

    Hipotonia; Alargamento da pupila

    (A. Kornberg)

    Fisiopatologia da Transmisso NM

    Botulismo

  • 16

    Carcinoma

    de pulmo

    Disfuno de

    canais de Ca2+

    pr-sinpticos

    Sndrome de Lambert-Eaton - Sndrome Miastnica

    Fisiopatologia da Transmisso NM

  • 17

    Drogas que afetam a JNM - Histrico

    C. tomentosum

    Curare: venenos de flechas de ndios

    sul-americanos

    Morte de animais por paralisia

    Plantas: C. tomentosum e Strychnos

    Claude Bernard (1856): curare inibe sinais entre nervos e msculos

    esquelticos.

    West (1932): Uso em ttano e espasmos

    King (1935): D-tubocurarina

    Griffith & Jonhson (1942): Uso em anestesia geral

    Bovet (1949): Galamina, 1 bloqueador sinttico.

    ...Bloqueadores neuromusculares com menores efeitos colaterais.

  • 18

    Frmacos que atuam na JNM

    * maior importncia teraputica

    1. Ao pr-juncional Hemicolneo

    Vesamicol

    Toxina botulnica

    2. Ao ps-juncional* Bloqueadores no despolarizantes (competitivos)

    Bloqueadores despolarizantes

    Dantrolene

    Anticolinestersicos*

  • 19

    ACh Co-T

    ACh

    VAT

    AcetilCoa+Colina

    ACh

    CHT

    Na+

    Colina ChAT

    Axnio

    Ca2+ Ca2+

    Receptores nicotnicos Fibra muscular

    Colina

    Acetato

    SNAP

    VAMP

    Hemicolnio*

    Vesamicol*

    *usados apenas

    em pesquisa

    Bloqueio da captao de colina

    Bloqueio do armazenamento de ACh

    Drogas que bloqueiam a sntese e armazenamento de ACh

    AChE

    +

  • 20

    ACh Co-T

    ACh

    VAT

    AcetilCoa+Colina

    ACh

    CHT

    Na+

    Colina ChAT

    Axnio

    Ca2+ Ca2+

    Receptores nicotnicos Fibra muscular

    Colina

    Acetato

    SNAP

    VAMP

    Toxina botulnica Bloqueio da liberao de ACh

    Toxina botulnica: Bloqueio da liberao de ACh

    AChE

    +

  • 21

    Botox: Toxina botulnica A

    Clostridium botulinum: bactria

    Aplicao local causa paralisia do

    msculo, por impedir a liberao de

    ACh do neurnio motor.

    Essa toxina interage com a SNAP-25, uma protena que auxilia na

    fuso das vesculas.

    Usos clnicos:

    Blefaroespasmo, distrbios oculares, distonia oromandibular, dentre

    outros.

    Em casos extremos pode ser usada para tratar bruxismo infantil.

    Toxina botulnica

  • 22

    Frmacos que atuam na JNM

    * maior importncia teraputica

    1. Ao pr-juncional Hemicolneo

    Vesamicol

    Toxina botulnica

    2. Ao ps-juncional* Bloqueadores no despolarizantes (competitivos)

    Bloqueadores despolarizantes

    Dantrolene

    Anticolinestersicos*

  • 23

    Anticolinestersicos

    Ca2+

    ACh Co-T

    ACh

    VAT

    AcetilCoa+Colina

    ACh

    CHT

    Na+

    Colina ChAT

    Axnio

    Ca2+

    Receptores nicotnicos Fibra muscular

    Colina

    Acetato

    SNAP

    VAMP

    Anticolinestersicos Inibe a acetilcolinesterase AChE

    +

    ACh

    ACh ACh ACh

  • Inibio reversvel da ACh

    Tempo mdio: min h

    Aes farmacolgicas

    semelhantes aos

    colinomimticos de ao direta.

    Farmacocintica:

    Pouco absorvida via oral;

    Destruda por esterases plasmticas;

    Excreo urinria.

    Anticolinestersicos

    Piridostigmina

    Rivastigmina

    Galantamina

  • 25

    Anticolinestersicos

    Neostigmina

    Usos teraputicos:

    Tratamento da Miastenia Gravis

    A neostigmina reverte a fraqueza e fatigabilidade no msculo

    esqueltico.

    Reverso do bloqueio neuromuscular (no despolarizante)

    Edrofnio (anticolinestersico de ao curta-10-20 min)

    Usado para o diagnstico da miastenia gravis

  • 26

    Frmacos de ao ps-sinptica:

    Bloqueadores neuromusculares

    I. Agentes no despolarizantes:

    - antagonistas competitivos do

    receptor nicotnico.

    Ex: tubocurarina, pancurnio.

    II. Agentes despolarizantes:

    - ocupam e ativam esses receptores nicotnicos por um tempo

    prolongado.

    Ex.: succinilcolina e decametnio.

    Adaptado de: Howland and Mycek; Farmacologia ilustrada; 2007

  • 27

    Ca2+

    ACh Co-T

    ACh

    VAT

    AcetilCoa+Colina

    ACh

    CHT

    Na+

    Colina ChAT

    Axnio

    Ca2+

    Receptores nicotnicos Fibra muscular

    Colina

    Acetato

    SNAP

    VAMP

    Bloqueadores Neuromusculares Competitivos

    Mecanismo de ao:

    Antagonizam a ao despolarizante da

    ACh sobre os

    receptores nicotnicos

    nas placas

    terminais musculares

    AChE

    +

    Esses efeitos podem

    ser revertidos por

    anticolinestersicos

    Despolarizao...

    Bloqueadores competitivos

  • 28

    Compostos aminoesterides

    Pancurnio (Pancuron)

    Vecurnio

    Pipecurnio

    Rocurnio (Esmeron)

    Galamina (Flaxedil)

    D-tubocurarina

    Galamina (Flaxedil)

    Bloqueadores Neuromusculares Competitivos

    Compostos benzilisoquinolinas

    Atracrio (Tracrium)

    Doxacrio

    Mivacrio

    Cisatracrio

  • 29

    Bloqueadores Neuromusculares Competitivos

    Usos clnicos

    Adjuvantes da anestesisa durante a cirurgia para produzir

    relaxamento muscular (no causam perda da conscincia

    ou analgesia);

    Procedimentos ortopdicos como correo de luxao ou

    alinhamento de fraturas;

    Facilitam a intubao endotraqueal;

    Previnem fraturas sseas em terapias eletroconvulsivas