15 - Quinolonas (1)

Grupo de Avaliao de Tecnologias em Sade

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Unimed-BH.Unimed-BH.GATSGATS09/0709/07

Tema: Quinolonas.Tema: Quinolonas.

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I Data:

04/04/2007

II Responsveis tcnicos:

Dra. Llia Maria de Almeida Carvalho

Dra. Clia Maria da Silva

Dra. Izabel Cristina Alves Mendona

Dra. Sandra de Oliveira Sapori Avelar

Dra. Silvana Mrcia Bruschi Kelles

Bibliotecria Mariza Cristina Torres Talim

III Tema:

Quinolonas.

IV Especialidade(s) envolvida(s):

Infectologia, Clnica Mdica, Pediatria, Medicina Intensiva

V Questo Clnica / Mrito:

Critrios de indicao das quinolonas.

Os estudos compararam as quinolonas com outros antimicrobianos no

tratamento de infeces do trato urinrio, trato respiratrio e infeces intra-

abdominais. A populao estudada incluiu adultos e crianas e o desfecho

procurado foi cura para os processos infecciosos.

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VI Enfoque:

Tratamento.

VII Introduo:

A classe das quinolonas foi iniciada em 1962, por Lepper, e permaneceu laten-

te por mais de duas dcadas. As quinolonas urinrias de primeira gerao

cido nalidxico e cido piromdico e de segunda, norfloxacino foram exce-

es. Estes antibiticos tiveram um impulso muito grande a partir da introduo

do ciprofloxacino, em fins da dcada de 80, primeira quinolona disponvel para

uso sistmico em virtude de seu aperfeioamento farmacocintico, alm da am-

pliao de seu espectro de ao (1).

O novo grande impulso se deu em 1997, com a introduo de levofloxacino,

quinolona considerada de terceira gerao e que, alm das melhorias previa-

mente obtidas com ciprofloxacino, ainda trazia em sua bagagem uma elevada

atividade antipneumoccica, que a colocou como droga de escolha ou alternati-

va teraputica para as infeces do trato respiratrio alto e baixo em diversas

situaes (1).

As quinolonas classificadas como de primeira gerao so aquelas com ao

sobre enterobactrias, sem atividade antipseudomonas ou gram-positivos e de

uso limitado ao trato urinrio. As de segunda gerao ampliam o espectro

contra pseudomonas, com atividade limitada para os tratos urinrio e intestinal.

Quinolonas de terceira gerao atuam contra gram-negativos (incluindo

pseudomonas) e estafilococos, estendendo sua atuao para tratamentos

sistmicos. Com o advento das quinolonas de quarta gerao, amplia-se o

espectro de ao tambm para estreptococos hemolticos, pneumococos e

anaerbios.

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Tabela 1 Quinolonas se agrupam por geraes, levando em considerao sua poca de apario e seu espectro antibacteriano (2):1 Gerao 2 Gerao 3 Gerao 4 GeraoAcido Nalidxico(oral) Ciprofloxacino (oral) Levofloxacino (oral) Balofloxacin (oral)cido oxolnico (oral) Enoxacin (oral) Esparfloxacin (oral) Clinafloxacin (injet-

vel)cido pipemdico

(oral)

Fleroxacin (oral, inje-

tvel)

Tosufloxacin (oral) Gatifloxacino (oral, in-

jetvel)cido piromdico (oral) Lomefloxacin (oral) Gemifloxacin (oral)Cinoxacin (oral) Norfloxacino (oral) Moxifloxacino (oral e

injetvel)Rosoxacino (oral) Ofloxacino (oral, inje-

tvel)

Pazufloxacin (oral, in-

jetvel)Pefloxacin (oral, inje-

tvel)

Sitafloxacin (injetvel)

Trovafloxacin (oral, in-

jetvel)

Mecanismo de Ao e Resistncia

As quinolonas possuem atividade bactericida, inibindo a ao das subunidades

A da DNA-girase, enzima responsvel pela diviso da dupla cadeia do DNA

cromossmico.

Os microorganismos podem desenvolver resistncia cruzada s quinolonas

dentro da sua prpria classe, assim como a outros antibiticos como

tetraciclinas, cloranfenicol e cefoxitina (2).

Espectro de Ao e Farmacocintica

As quinolonas so ativas contra enterobactrias, neissrias (gonococo e

meningococo) e hemfilos.

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Com exceo das quinolonas de primeira gerao, as demais so ativas contra

pseudomonas, com destaque para o ciprofloxacino.

Em relao aos gram-positivos, as quinolonas fluoradas agem contra

estafilococos, inclusive nos meticilinorresistentes, em concentraes mais

elevadas. Contra estreptococos e a maioria dos anaerbios, as quinolonas de

3 e 4 geraes mostram-se mais efetivas. O esparfloxacino, ofloxacino e o

ciprofloxacino vm demonstrando eficcia no tratamento das micobactrias

atpicas (1).

Todas as quinolonas tm rpida absoro, aps administrao oral,

apresentando concentraes no sangue e urina superiores a concentrao

inibitria mnima (CIM) contra a maioria dos patgenos usuais (2).

As concentraes sricas mais altas aparecem aps 1 a 2 horas, quando

administradas em jejum e aps 2 h se administrada com algum alimento. Os

alimentos no reduzem de maneira substancial a absoro das quinolonas,

porm podem prolongar o tempo em que se alcana a concentrao srica

mxima (2).

So bem absorvidas em adultos e em pessoas idosas, porm pode haver

atraso para atingir a concentrao mxima em pacientes com deteriorao da

funo renal (2).

A principal via de excreo das quinolonas renal, basicamente por secreo

tubular, porm pode ocorrer tambm por filtrao glomerular.

Interaes medicamentosas

A eliminao metablica do enoxacino inibida e seus nveis sricos

aumentam, se administrada junto com teofilina. Algo semelhante pode

acontecer com ciprofloxacino e teofilina ou cafena, podendo causar toxicidade

no sistema nervoso central (SNC).

5


As quinolonas podem tambm aumentar o efeito anticoagulante da warfarina e

o risco de convulses e estimulao do SNC, se usadas concomitantemente

com antiinflamatrios no esterides, assim como hipo e/ou hiperglicemia se

administrados juntamente com hipoglicemiantes orais ou com insulina.

Efeitos Colaterais

Os efeitos colaterais relacionam-se com o trato gastrointestinal (nuseas, dor

abdominal, dispepsia, vmitos, perda do apetite e diarria); trato urinrio

(disria, nefrite intersticial, cristalria e aumento da creatinina); trato

cardiovascular (taquicardia, hipotenso); pele (fotossensibilidade, rash cutneo,

urticria); SNC (sonolncia, ansiedade, convulses) e alteraes hepticas

como aumento das transaminases.

VIII Metodologia:

Fontes de dados pesquisadas: MEDLINE, Cochrane Library, LILACS,

Clinical Evidence.

Palavras-chave ou Descritores (DeCS) utilizados: fluoroquinolones,

community acquired pneumonia, acute exacerbation of chronic

bronchitis, ventilator associated pneumonia, urinay tract infection,

fluoroquinolones in children.

Desenhos dos estudos procurados: metanlises e revises

sistemticas de ensaios clnicos controlados e randomizados.

6


Populao includa: adultos portadores de infeces do trato urinrio,

trato respiratrio e infeces intra-abdominais.Crianas em situaes

especiais.

Perodo da pesquisa: 2001 at 2007

Resultados da busca bibliogrfica: metanlise, artigos de reviso,

guidelines e consensos.

IX Principais estudos encontrados:

Quinolonas em Infeces do Trato Urinrio (ITU).

Artigos de reviso:

Als JI (2003) em reviso sobre quinolonas, relatou a eficcia das mesmas

contra enterobactrias, principais causadoras das infeces urinrias, devido a

sua atividade e por sua forma de eliminao ser principalmente renal. Em

mulheres com cistite aguda no complicada, causada por cepas de E. coli

sensveis ao cotrimoxazol, o tratamento de trs dias tem demonstrado eficcia.

Dose nica tambm tem demonstrado ser to eficaz quanto tratamentos mais

prolongados.

Nos Estados Unidos tem-se constatado nos ltimos anos um aumento de

cepas de E. coli resistentes a cotrimoxazol e ampicilina. H quem recomende

que as fluoroquinolonas deveriam ser o tratamento de eleio nos casos de

cistite aguda no complicada, quando a resistncia ao cotrimoxazol for maior

que 10 a 20% ou ento se tratar de um paciente com fatores de risco de

desenvolver resistncia. Na Espanha a resistncia ao cotrimoxazol j

superior a 20% e as quinolonas tm sido usadas em profuso para tratar as

infeces urinrias (3).

7


Grau de recomendao A e nvel de evidncia A1.

Conforme Hickerson AD (2006) a infeco do trato urinrio (ITU) uma das

causas mais comuns de procura por atendimento mdico. Atualmente o custo-

efetividade e o aumento da resistncia esto se tornando fatores de grande

importncia na utilizao de antibiticos para esta finalidade. Em pacientes

ambulatoriais com ITU no complicada, a Escherichia coli o principal agente

etiolgico com prevalncia em torno de 75 a 90% dos casos. Nos pacientes

internados, apesar da diminuio da prevalncia, a Escherichia coli isolada

em 21 at 54% dos casos. Sulfametoxazol-trimetoprim tem sido referncia

como agente de primeira linha para tratamento de ITU em pacientes

ambulatoriais, sendo que a taxa de resistncia encontra-se em torno de 10 a

20%. Ultimamente esta taxa de resistncia tem aumentado na maioria das

regies dos Estados Unidos e Europa, tendo as fluoroquinolonas se tornado

agente de primeira linha. Ciprofloxacino um antibitico com perfil de

segurana bem definido e excelente atividade contra os uropatgenos mais

comuns. Ciprofloxacino de liberao lenta uma formulao recente com

dosagem nica diria e que apresenta sucesso clnico semelhante quele

utilizado duas vezes ao dia. Ensaios clnicos tm inclusive demonstrado que

ele atinge concentraes sricas superiores quele administrado duas vezes

ao dia, assim como boa efetividade clnica e altos ndices de erradicao

bacteriolgica. (4)

Grau de recomendao A e nvel de evidncia A1

Guidelines:

Warren JW et al (1999) relatam que o objetivo deste guideline baseado em

evidncias da Infectious Diseases Society of Amrica (ISDA) a abordagem do

tratamento de duas infeces do trato urinrio (ITUs) especficas: mulheres

8


adultas no-grvidas com cistite bacteriana sintomtica aguda no complicada

e pielonefrite aguda.

Cistite bacteriana sintomtica aguda no-complicada: Sulfametoxazol-trimeto-

prim (SMT-TMP) durante 3 dias considerado a terapia padro atual.

As fluoroquinolonas so mais caras que o SMT-TMP, e com o objetivo de

postergar o desenvolvimento de resistncia, estas drogas no so

recomendadas como primeira escolha no tratamento emprico, exceto em

comunidades em que existam altos ndices de resistncia ao SMT-TMP (>10%

a 20%).

Pielonefrite aguda: Casos leves podem ser tratados com fluoroquinolona oral

por 14 dias ou com SMT-TMP se o microorganismo sabidamente sensvel ao

mesmo. Pacientes com quadro mais grave devem ser hospitalizados e tratados

com uma fluoroquinolona parenteral, aminoglicosdeo com ou sem ampicilina

ou cefalosporina de amplo espectro com ou sem aminoglicosdeo (5)

Grau de recomendao D e nvel de evidncia 5:

Quinolonas em Infeces do Trato Respiratrio.

Artigos de reviso:

Blasi et al (2006) em artigo de reviso, relataram que as novas

fluoroquinolonas tm um excelente espectro de atividade, fornecendo cobertura

para os mais importantes patgenos respiratrios.

A eficcia clnica do levofloxacino na exacerbao aguda da bronquite crnica

(EABC) foi avaliada em pelo menos seis ensaios clnicos. Geralmente o uso do

levofloxacino est associado a alto ndice de erradicao bacteriana.

Entretanto, Lode et al.(2004) ( apud ) no conseguiram demonstrar diferenas

significativas nos intervalos livres de exacerbao, na populao tratada com

9


levofloxacino, portadoras de um forced expiratory volume em 1 segundo

(FEV1) < 50%.

Ramires et al. (1999) ( apud ) analisaram dados de trs ensaios clnicos sendo

dois duplo-cegos randomizados e outro no cego, que avaliaram a eficcia do

gatifloxacino (400 mg diria) em EABC. O gatifloxacino est geralmente

associado a um alto ndice de erradicao bacteriana e um dos estudos

tambm demonstrou uma taxa de cura mais elevada quando comparado com

cefuroxime.

O moxifloxacino, 400 mg uma vez ao dia, demonstrou melhor taxa de

erradicao comparado com claritromicina, 500 mg duas vezes ao dia (77%

versus 62% respectivamente) em 750 pacientes com EABC, mas as taxas de

cura clnica foram equivalentes. As diferenas nas taxas de erradicao foram

significativas para o H. influenzae (98% versus 67,5%), o que no foi

observado para o S. pneumoniae. Outros estudos demonstraram eficcia

clnica e bacteriolgica semelhantes entre moxifloxacino, macroldeos e

betalactmicos. Entretanto uma anlise diria dos sintomas especficos de 332

pacientes de EABC demonstrou uma taxa de resposta mais rpida quando

usado moxifloxacino comparado com macroldeos (azitromicina, claritromicina

e roxitromicina). Um estudo de 2004 demonstrou que o desfecho sucesso

clnico (definido como melhora suficiente sem que seja necessria terapia

antibacteriana alternativa) foi equivalente entre o moxifloxacino e a terapia

padro (amoxicilina, 500 mg trs vezes ao dia durante 7 dias, claritromicina 500

mg duas vezes ao dia durante 7 dias ou cefuroxime-axetil 250 mg duas vezes

ao dia durante 7 dias). O mesmo trabalho demonstrou que a cura clnica,

erradicao bacteriana e resultados em longo prazo foram superiores para o

moxifloxacino.

Com relao ao tratamento da pneumonia comunitria (PC), estudos

prospectivos randomizados compararam as novas fluoroquinolonas aos

antibiticos macroldeos e betalactmicos. Um grande estudo realizado por

Finch et al (2002) apud, analisou 628 pacientes com pneumonia tratados com

10


moxifloxacino EV e VO seqencialmente ou com amoxacilina com clavulanato

com ou sem claritromicina durante 7 a 14 dias. O estudo demonstrou um

sucesso clnico estatisticamente mais elevado do moxifloxacino (93,4%)

comparado com os demais (85,4% - p = 0,004). O sucesso antibacteriano da

fluoroquinolona foi maior (93,7%) comparado com os outros antibiticos

(87,7%). Esta superioridade no estava relacionada gravidade da pneumonia

e nem combinao de macroldeo com quinolona. Outros desfechos

favorveis ao moxifloxacino foram o tempo de durao da febre, tempo de

hospitalizao e mortalidade.

Um trabalho recente (2004), aberto randomizado comparou azitromicina mais

ceftriaxona EV com levofloxacino EV, tendo como ponto de corte a troca para

terapia oral, em pacientes com PC grave para moderada. Desfechos clnicos

favorveis ceftriaxona mais azitromicina foram de 91,5% e para os pacientes

tratados com levofloxacino foram de 89,3%. A taxa de erradicao bacteriana

para ambos os tratamentos foi equivalente com exceo do S. pneumoniae,

para o qual 44% dos isolados foram erradicados com levofloxacino

comparados com 100% dos isolados erradicados com ceftriaxona mais

azitromicina.

As atuais fluoroquinolonas avaliadas tm um excelente espectro de ao que

fornece cobertura para os mais importantes patgenos respiratrios. Entretanto

quinolonas antigas e atuais diferem significativamente quanto cobertura para

gram-negativos, S. pneumoniae altamente resistente, bactrias anaerbias e

Pseudomonas spp. A maioria destas drogas, com excelente absoro e mnima

toxicidade permite a comparao entre as vias oral e venosa, no tratamento de

infeces graves.

Para o tratamento da PC e EABC o consenso geral que a terapia alvo deve

ser com o antimicrobiano que tenha o mximo de potncia, melhores

propriedades farmacodinmicas com os melhores desfechos clnicos,

bacteriolgicos e econmicos para as infeces especficas, e que evite altos

ndices de resistncia. Para infeces causadas pelo S. pneumoniae, as novas

11


fluoroquinolonas moxifloxacin, gatifloxacino ou gemifloxacino devem ser

usadas preferencialmente aos agentes mais antigos. Em infeces causadas

por microorganismos como H. influenzae ou Moraxella catarrhalis a seleo de

mutantes resistentes menos provvel com qualquer das fluoroquinolonas.

Ciprofloxacino, levofloxacino e prulifloxacino so mais ativos contra

Pseudomonas comparados ao moxifloxacino, gatifloxacino e gemifloxacino.

O desenvolvimento de resistncia tem se tornado uma crescente preocupao

no somente entre os microbiologistas como tambm entre os clnicos. Em

infeces causadas por S. pneumoniae resistente s drogas habituais, as

novas fluoroquinolonas tais como moxifloxacino e gatifloxacino, tm maior

atividade in vitro quando comparada com outras classes de antibiticos tais

como oxazolidonas, estreptoquinonas e cetolticos. Existe, entretanto uma certa

preocupao com o uso contnuo das fluoroquinolonas com potncia moderada

antipneumoccica que podem desencadear forte resistncia a este patgeno,

com altos valores de concentrao inibitria mnima (CIM). Em um estudo que

comparou gatifloxacino e levofloxacino no tratamento da PC, a quinolona mais

ativa (gatifloxacino) erradicou todos os pneumococos, ao passo que a droga

menos ativa (levofloxacino) no erradicou 22% destes microorganismos. A

utilizao de drogas menos ativas pode induzir resistncia ao agente mais

ativo, j que dentro da mesma classe a resistncia cruzada muito comum (6).


Cantn R et al. (2006) fizeram uma reviso sobre quais so os pacientes de

risco portadores de infeces do trato respiratrio e as implicaes do seu

tratamento com levofloxacino. As infeces em questo foram pneumonia

comunitria (PC) e exacerbao aguda da bronquite crnica (EABC). Fatores

determinantes para elevada morbi-mortalidade em pacientes com infeces

graves do trato respiratrio, esto relacionados tanto com o microorganismo

causador, quanto com as condies clnicas do paciente. Para pacientes com

EABC os patgenos mais comumente envolvidos so as bactrias entricas

12


gram-negativas. Nos pacientes com PC so S. pneumoniae ou Legionella spp.

Inmeros outros fatores de risco que podem piorar o prognstico devem ser

identificados tais como: doena e idade avanadas, insuficincia renal, histria

de internaes de freqentes, fumo, obesidade, alcoolismo, etc.

A seleo do antibitico deve ser baseada em:

atividade antimicrobiana.

eficcia clnica para grupos de risco contra os patgenos mais

provveis.

propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas.

segurana e tolerabilidade.

Os pacientes devem receber o tratamento mais custo-efetivo, o que no

significa o antibitico de menor custo. Em pacientes com PC e EABC as

fluoroquinolonas tais como levofloxacino tm uma excelente cobertura contra

S. pneumoniae e P. aeruginosa. Suas propriedades farmacocinticas e

farmacodinmicas resultam em concentraes acima do mutant prevention

concentration (MPC), assegurando sua eficcia e prevenindo desenvolvimento

de resistncia (7).


Lerma AF (2006), fez uma reviso sobre a utilizao do levofloxacino no

tratamento da pneumonia associada ventilao mecnica (VAP). O artigo

apontou os principais critrios na escolha do levofloxacino entre outros agentes

antimicrobianos no tratamento emprico da VAP.

Pacientes com alergia suspeita ou confirmada aos antibiticos beta-

lactmicos.

Pacientes com disfuno renal.

Necessidade de estender a cobertura antibitica a patgenos

intracelulares (geralmente imunossuprimidos).

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Necessidade de conseguir altas concentraes no tecido pulmonar e

secrees respiratrias.

Possibilidade de terapia seqencial VO mais rpida em pacientes com

resposta clnica satisfatria.

Atividade sinrgica em tratamento combinado contra P. aeruginosa. O

levofloxacino tem demonstrado diferentes graus de sinergismo quando

administrado em associao com cefepime, ceftazidime, imipenem e

piperacilina-tazobactam, indicando que a combinao com estes

agentes aumenta a atividade contra P. aeruginosa.

Menor capacidade de induzir resistncia contra P. aeruginosa.

Necessidade de monitorizar a concentrao plasmtica da droga,

assegurando a efetividade e evitar toxicidade (8).

Figura 1- representa o fluxograma que sugere o tratamento emprico inicial, na terapia em casos de VAP.

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SUSPEITA DIAGNSTICAFebreSecreo purulentaLeucocitoseInfiltrado pulmonar

VAP

RECOMENDAES PARA DIAGNSTICO

Anamnese detalhadaRaio-x de traxHemoculturasCulturas de secrees do trato

ANTIBIOTICOTERAPIA

PROCESSO INCIAL DA DOENA. DESCONHECIMENTO PARA FATORES DE RISCO PARA PATGENOS MULTIRESISTENTES

PROCESSO FINAL DA DOENAFATORES DE RISCO PARA PATGENOS MULTIRESISTENTES

ANTIBITICOS RECOMENDADOS Ceftriaxona

ouLevofloxacino, Moxafloxacino, ou

Ciprofloxacino.ou

Ampicilina/sulbactamou

Ertapenem

ANTIBITICOS RECOMENDADOS

Cefepime, Ceftazidimeou

Imipenem, Meropenem,ou

Piperacilina-tazobactammais

Ciprofloxacino, Levofloxacinoou

Amicacina, Gentamicina, Tobramicinamais

Linezolida, Vancomicina



Quinolonas em infeces intra-abdominais

Metanlise:

As infeces intra-abdominais so geralmente multibacterianas e so causa de

grande morbidade e mortalidade. A combinao de ciprofloxacino/metronidazol

assim como a utilizao de -lactmicos est entre os esquemas mais comumente utilizados para o tratamento de pacientes com tais infeces.

Matthaiou DK et al. (2006) publicaram uma metanlise que comparava ensaios

clnicos que utilizavam o esquema ciprofloxacino/metronidazol versus -lactmico no tratamento de infeces intra-abdominais. Cinco ensaios clnicos

selecionados incluindo 1431 pacientes com infeco intra-abdominal foram

includos na metanlise. Houve uma diferena estatstica significativa entre os

grupos a favor da combinao ciprofloxacino/metronidazol. No houve

diferena estatstica significativa entre os grupos com relao aos seguintes

aspectos: mortalidade total (OR = 1, 10, 95% CI 0,71 1,69), mortalidade

atribuda infeco (OR = 1, 42, 95% CI 0,66 3,06) e toxicidade (OR = 1,25,

95% CI 0,66 2,35).

Os dados analisados sugerem que a combinao ciprofloxacino/metronidazol

superior ao -lactmico no aspecto relativo a cura da infeco, entretanto no houve diferena na mortalidade (9).


15


Uma atualizao das quinolonas em 2005 fez uma abordagem sobre sua

origem e estrutura, mecanismo de ao e espectro de atividade, mecanismo de

resistncia, distribuio nos tecidos, toxicidade e interao medicamentosa.

Importantes consideraes foram feitas sobre sua utilizao clnica no que diz

respeito ao tratamento de infeces do trato urinrio, respiratrio e infeces

abdominais.

As principais vantagens das quinolonas esto relacionadas s suas

propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas (PK e PD). Sua fcil

utilizao (VO e uma vez ao dia) de grande praticidade.

A facilidade em trocar a via EV para VO, contribui para reduzir o tempo de

internao e diversos trabalhos (em pases diferentes) tm comprovado sua

custo efetividade.

A respeito das indicaes especficas, o papel das quinolonas no tratamento de

infeces do trato urinrio incontestvel. De modo oposto muito debate existe

com relao ao seu uso no tratamento de infeces abdominais e respiratrias.

Com relao s infeces respiratrias, h uma grande variao na utilizao

das quinolonas entre instituies em diversos pases (desde a no utilizao

at 50% de consumo de quinolonas entre os demais agentes bacterianos).

Diferentes guidelines publicados por diferentes sociedades cientficas ilustram

a dificuldade de encontrar um consenso nesta rea. As vantagens apontam

para a melhor atividade das quinolonas comparada com macroldeos contra o

H. Influenzae, que pode ser agente causador de exacerbao aguda de

bronquite crnica. Um trabalho de 2002 comparou moxifloxacino versus

coamoxiclav no tratamento da pneumonia comunitria (PC), concluiu sobre

maior vantagens no uso do moxifloxacino devido ser droga nica contra

patgenos intra e extra celulares, facilidade de mudana para VO e uma taxa

de mortalidade mais baixa comparado com os -lactmicos. Entretanto a dose da droga utilizada no grupo controle (que utilizou coamoxiclav) foi sub-tima.

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Guidelines europeus estabeleceram que as chamadas quinolonas respiratrias,

como drogas de segunda escolha e amoxacilina clavulanato como primeira

escolha no tratamento da PC. Tal recomendao baseada na hiptese que a

cobertura precoce dos chamados micro-organismos atpicos no prioridade e

que a verdadeira resistncia dos pneumococos aos -lactmicos, permanecer baixa, apesar do uso contnuo. Um outro aspecto da recomendao que o

uso em larga escala do cido clavulnico + amoxacilina baseado na premissa,

que o atraso no combate a um micro-organismo produtor de -lactamase pode colocar o paciente em risco.

Com relao s infeces abdominais a principal razo do uso limitado das

quinolonas o grau de resistncia. Por exemplo, E.coli e B. fragilis tm

dobrado a mdia da concentrao inibitria mnima (CIM) para o levofloxacino

e moxifloxacino nos ltimos trs anos nos USA. Isto pode ter sido

conseqncia da grande utilizao das quinolonas que foi o primeiro passo

para o aparecimento de mutantes no trato intestinal. Outra importante questo

qual classe deve ser usada dentre as quinolonas e a resposta no deve ser

baseada somente nos conceitos de PK e PD e mecanismos de resistncias. A

melhor conduta indubitavelmente utilizar a droga mais potente, na dose

apropriada para a infeco indicada, baseada de preferncia na etiologia, como

por exemplo, ciprofloxacino usado de preferncia para enterobactericeas e

P.aeruginosa e moxifloxacino (ou gatifloxacino) para streptococos (10).

Grau de recomendao A e nvel de evidncia A1:

Consenso

Consenso Brasileiro de Sepse - Hospital Albert Einstein e Associao de

Medicina Intensiva Brasileira (AMIB) (11) classifica as infeces intra-

abdominais como:

Peritonites

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Bacteriana espontnea

Secundria

Terciria

Abscessos Intraperitoneais

Abscesso subfrnico

Abscesso diverticular

Abscesso visceral

Abscesso heptico

Abscesso esplnico

Abscesso pancretico

Apendicite

Infeces de vias biliares

Colecistite aguda

Colangite

0As infeces intra-abdominais so causadas, na grande maioria das

vezes, por bacilos gram-negativos e anaerbios, freqentemente

polimicrobianas.

1. As excees ao item acima incluem: Infeces por enterococos, que geralmente aparecem aps

terapia antimicrobiana prvia;

Infeces fngicas, tambm emergentes aps

antibioticoterapia prvia;

Abscessos viscerais decorrentes de disseminao

hematognica, sendo o Staphylococcus aureus o agente mais

comum;

Abscesso heptico amebiano.

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0 Na peritonite bacteriana espontnea (PBE), os agentes mais comuns so Escherichia coli e Streptococcus pneumoniae, sendo menos comum

Klebsiella spp. e anaerbios.

1 As peritonites secundrias so causadas, geralmente, por perfurao de vsceras ocas e tm etiologia polimicrobiana. Os agentes mais comuns so:

Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Bacteroides fragilis,

Peptostreptococcus spp., Clostridium spp. Menos freqentes so

Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis e Candida spp. Outra

forma de peritonite secundria aquela causada por dilise peritoneal, que

tem o Staphylococcus aureus como principal agente.

2 Abscessos hepticos geralmente so causados por: Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. e estreptococos.

Entamoeba histolytica agente menos freqente.

3

Infeces das vias biliares tambm so polimicrobianas e incluem bacilos

gram-negativos, anaerbios e enterococos.

Os abscessos pancreticos, ou as infeces pancreticas associadas a

pancreatite necro-hemorrgica devem ser tratados com antibiticos que

tenham concentrao adequada no tecido pancretico. Estes incluem as

cefalosporinas de 3 e 4 gerao, imipenem, meropenem e fluoroquinolonas,

especialmente o ciprofloxacino.

Os esquemas propostos baseiam-se em fatores de risco, resultados de

estudos no-randomizados e opinio de sociedades de especialistas.

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Tabela 2: Terapia emprica para peritonite bacteriana espontnea (primria).Primeira opo

Ceftriaxona 2 g/dia OU Cefotaxima 3 g/dia

Segunda opo

Ampicilina-sulbactam 3 g cada 6 h OU Ticarcilina-clavulanato 3,1 g cada 4-6 h OU Piperacilina-tazobactam 4,5 g cada 6 h OU Imipenem 500 mg cada 6 h OU Clindamicina 600 mg cada 6 h + Ciprofloxacinoa 400 mg EV cada 12 h (esquema indicado para alrgicos penicilina)

Tabela 3: Terapia emprica para peritonite bacteriana secundria. Primeira escolha Piperacilina-tazobactam 4,5 g cada 6 h + metronidazol 500 mg EV cada 8 h OU

Imipenem 500 mg cada 6 h OU Meropenem 1 g cada 6 h OU Ciprofloxacinoa 400 mg EV cada 12 h + metronidazol 500 mg EV cada 8 h OU Cefalosporina de 3 ou 4 gerao + metronidazol 500 mg EV cada 8 h

Segunda escolha Uso da clindamicina como anaerobicida;Uso de aminoglicosdeos, devido toxicidade e m distribuio em cavidades

Grau de recomendao e nvel de evidncia D.

Quinolonas em pediatria:

Durante muito tempo o uso das quinolonas foi contra-indicado em crianas,

adolescentes, em mulheres grvidas e naquelas que estavam amamentando,

devido sua propriedade de induzir artropatia em modelo animal juvenil.

Em artigo de reviso Schaad UB (2005) constatou que a maior preocupao

relacionada ao uso das quinolonas em crianas o desenvolvimento de

resistncia bacteriana, causada pelo uso descontrolado de fluoroquinolonas em

pacientes peditricos. A toxicidade cartilagem com o uso das

fluoroquinolonas um fenmeno observado em modelo animal juvenil e

nenhum caso de artropatia foi documentado em grande nmero de crianas

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tratadas com estes agentes. Entretanto, indicao criteriosa das quinolonas

deve ser assegurada com relao ao seu uso em pediatria. Tendo como base

os dados analisados que demonstraram a segurana e eficcia das

fluoroquinolonas, pacientes peditricos com indicao especfica no devem

ser privados das vantagens teraputicas que estes agentes podem oferecer. As

quinolonas no devem ser usadas de rotina em pediatria, quando se tiver o

conhecimento de outras alternativas antimicrobianas eficazes e seguras.

Atualmente, as indicaes estabelecidas para o uso em pediatria so:

exacerbao broncopulmonar da fibrose cstica, infeco urinria complicada,

infeco gastrointestinal invasiva e infeco crnica do ouvido. Outras

indicaes peditricas potenciais so meningite bacteriana e otite mdia aguda

refratria.

As fluoroquinolonas devem continuar como antibiticos de segunda linha em

crianas e devem ser prescritas somente quando ocorrer falha dos agentes

comumente utilizados que so aprovados para uso peditrico (12).

Grau de recomendao A e nvel de evidncia A1

Semelhante concluso observada no artigo de reviso de Leibovitz E (2006)

que acrescenta as seguintes indicaes no uso das fluoroquinolonas em

crianas: pacientes imunocomprometidos, sepsis/meningite neonatal com

bacilos gram-negativos multirresistentes e infeces entricas graves causadas

por Salmonella e Shiguella spp (13).


X Anlise de Custo Direto:

Anexo 1

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XI Consideraes finais

As quinolonas tm sua indicao bem estabelecida em infeces do trato

urinrio, mesmo sendo constatado em determinados estudos, que seu uso

estaria indicado somente nos casos de resistncia comprovada ao SMT-TMP

(>10 a 20% de resistncia).

J com relao ao tratamento de infeces do trato respiratrio e infeces

intra-abdominais as revises e os guidelines da maioria das sociedades

internacionais e nacionais no estabelecem o uso das quinolonas como agente

de primeira escolha.

Existem indicaes especficas para seu uso em pediatria.

Como regra geral os trabalhos concluram que a melhor conduta

indubitavelmente utilizar a droga indicada com maior potncia, na dose

apropriada para a infeco em questo, baseada de preferncia na etiologia.

Est bem estabelecido na literatura cientfica que o uso indiscriminado dos

antibiticos contribui para o desenvolvimento cada vez maior de resistncia

bacteriana, com grande prejuzo para os pacientes, aumento de morbidade e

mortalidade, alm de uma grande elevao de custos.

XII Parecer do GATS:

O GATS recomenda os seguintes critrios para utilizao das quinolonas

Infeces do trato urinrio - tratamento emprico inicial.

Cistite aguda bacteriana sintomtica:

Fluoroquinolonas (Norfloxacino/Ciprofloxacino) estaro indicadas de

preferncia se houver resistncia comprovada ao SMT + TMP > 10 20% na

instituio em questo. (GR A/NE A1),

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Norfloxacino (GR A/NE A1), um comprimido (400 mg) de 12 em 12 horas, du-rante trs dias.

Ciprofloxacino (GR A/NE A1), um comprimido (500 mg) de 12 em 12 horas, du-rante trs dias.

Pielonefrite aguda:

Casos leves: Fluoroquinolona VO por 14 dias ambulatorialmente.Ciprofloxacino 500 mg 12/12h (GR A/NE A1), ofloxacino 400 mg 12/12h; peflo-xacin 400 mg 12/12 h, levofloxacino 500 mg em dose nica diria (GR A/NE A1), gatifloxacino 400 mg em dose nica diria (GR A/NE A1).

Casos graves: Fluoroquinolona parenteral em regime de internao.Levofloxacino 500 mg em dose nica diria (GR/NE-A), gatifloxacino 400 mg em dose nica diria (GR/NE-A), ciprofloxacino 500 mg 12/12 h (GR/NE-A).

Infeces do trato respiratrio tratamento emprico inicial:

Exacerbao Aguda da Bronquite Crnica (EABC DPOC infectada) (GR/NE-D)Depende da faixa etria e presena ou no de comorbidades:

Grupo 1 - < 60 anos sem co-morbidades

< 4 exacerbaes ao ano

Beta-lactmicos

Novos macroldeos

Quinolonas antipneumoccicas

Doxiciclina

Cloranfenicol

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SMT-TMP (pneumo e hemfilos apresentam alta resistncia).

Tetraciclinas.

Grupo 2 - > 60 anos com comorbidades.

> 4 exacerbaes ao ano

Quinolonas (se suspeita de Pseudomonas est indicado ciprofloxacino).

Azitromicina

Beta-lactmicos + inibidor da beta-lactamase

Cefalosporinas de 2 ou 3 gerao.

Pneumonia comunitria (GR/NE-D)Em pacientes no-internados monoterapia com macroldeo ou uma quinolona

respiratria genericamente indicada, devendo-se reservar estes ltimos para

pacientes com fatores de risco ou comorbidades.

Em pacientes internados, uma quinolona respiratria isoladamente, ou a

associao sistemtica de um macroldeo a uma cefalosporina de 2, 3 ou 4

gerao so recomendadas.

As quinolonas respiratrias mais utilizadas so:

Levofloxacino 500 mg VO ou EV 1 vez ao dia.

Gatifloxacino 400 mg VO ou EV 1 vez ao dia.

Moxifloxacino 400 mg VO 1 vez ao dia.

Pneumonia associada Ventilao Mecnica (GR/NE-D)Doena em fase inicial:Ceftriaxona ou Levofloxacino/Moxifloxacino/Ciprofloxacino ou Ampicilina/Sulbactam ou Ertapenem.

Doena em fase adiantada:

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Cefepime/Ceftazidime ou Imipenem/Meropenem ou Piperacilina-Tazobactam +

Ciprofloxacino/Levofloxacino ou Amicacina/Gentamicina/Tobramicina + Linezolida/Vancomicina

OBS: se a P. aeruginosa uma possibilidade etiolgica, nestas circunstncias,

uma fluorquinolona com atividade antipseudomonas, como o ciprofloxacino, as-

sociado a um beta-lactmico antipseudomonas ou a um aminoglicosdeo, de-

vem ser consideradas.

Infeces intra-abdominais tratamento emprico inicial: (GR/NE-D)

Nas infeces intra-abdominais primrias, as quinolonas no so antimicrobia-

nos de primeira escolha, ficando como segunda opo o ciprofloxacino 400 mg

EV de 12/12 h associado a clindamicina.

Nas infeces intra-abdominais secundrias, pode ser considerada de primeira

escolha o ciprofloxacino associado ao metronizadol.

Quinolonas em pediatria: (GR A/NE A1).

infeces recorrentes ou crnicas por pseudomonas na fibrose cstica;

ITU por germes multirresistentes;

otite mdia crnica supurativa com durao 6 semanas, cujo agente

provvel seja a pseudomonas;

infeces do SNC, como ventriculites e meningites por Gram-negativos;

infeces em pacientes imunocomprometidos granulocitopnicos;

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infeco neonatal, nas situaes de falncia teraputica em infeces

graves (sepse, meningite, abscesso cerebral, PN hospitalares) por

Gram-negativos;

infeces GI: nas infeces por cepas multirresistentes de salmonela,

shigela, clera e E. coli enterotoxignica;

infeces osteoarticulares, nos casos de osteomielites subagudas ou

crnicas, com a possibilidade de terapia oral prolongada;

profilaxia para contactantes de meningite por meningococo ou hemfilos

tipo B;

XIII Referncias Bibliogrficas:

1. Lopes HV. O papel das novas fluoroquinolonas na terapia antibitica. Rev Panam Infectol 2004;6(4):18-20.

2. Brugueras MC, Garcia MM, Daz RS. Actualidad de las quinolonas. Rev Cubana Farm 2005; 39 (1).

3. Als JI. Quinolonas. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(5):261-8.

4. Hickerson AD, Carson CC. The treatment of urinary tract infections and use of ciprofloxacino extended release. Expert Opin Investig Drugs. 2006 May;15(5):519-32.

5. John W. Warren, Elias Abrutyn, J. Richard Hebel, James R. Johnson, Anthony J. Schaeffer, Walter E. Stamm. Guidelines for Antimicrobial Treatment of Uncomplicated Acute Bacterial Cystitis and Acute Pyelonephritis in Women. Clinical Infectious Diseases 1999;29:74558

6. Blasi F, Tarsia P, Aliberti S, Santos P, Allegra L. Hightligths on the appropriate use of fluoroquinolones in respiratory tract infections. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 19 (2006) 11-19. apud Lode et al, Ramires et al, Finch et al (2002) apud

26


7. Cantn R, Lode H, Graninger W, Milkovich G. Respiratory tract infections: at-risk patients, who are they? Implications for their management with levofloxacino. International Journal of Antimicrobial Agents. 28S (2006) S115-S127.

8. Lerma AF, Grau S, Beltran AM. Levofloxacino in the treatment of ventilador-associated pneumonia. Clin Microbiol Infect 2006; 12 (Suppl.3)81-92.

9. Matthaiou DK, Peppas G, Bliziotis AI, Falagas ME. Ciprofloxacino/metronidazole versus -lactam-based treatment of intra-abdominal infections: a meta-analysis of comparative trials. International Journal of Antimicrobial Agents 28 (2006) 159-165.

10. Bambeke van F, Michot JM, Eldere van J, Tulkens PM. Quinolonas in 2005: an update. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 256 280.

11. http://www.medicinaintensiva.com.br/consenso-sepse.htm Acesso em 19/03/2007

12. Schaad UB. Fluoroquinolone antibiotics in infants and children. Infect Dis Clin N Am 19 (2005) 617 628.

13. Leibovitz E. The use of Fluoroquinolones in children. Curr Opin Pediatr 2006, 18: 64 70.

XIV- Anexos

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Documents

15 - Quinolonas (1)