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18. Preparações farmacêuticas semi-sólidas

18.1 Definir preparações farmacêuticas semi-sólidas cutâneas segundo a

Farmacopeia Portuguesa e identificar outras vias de administração de preparações

semi-sólidas

As preparações semi-sólidas cutâneas são formuladas de modo a promoverem a libertação

local ou transdérmica das substâncias activas; são igualmente utilizadas devido à sua acção

emoliente ou protectora. Apresentam aspecto homogéneo.

As preparações semi-sólidas cutâneas são constituídas por um excipiente, simples ou

composto, no qual são dissolvidas ou dispersas uma ou várias substâncias activas. A

composição do excipiente pode ter influência na actividade da preparação.

Os excipientes utilizados podem ser substâncias de origem natural ou sintética e podem ser

monofásicos ou multifásicos. Conforme a natureza do excipiente, a preparação pode ter

propriedades hidrófilas ou hidrófobas. A preparação pode ainda conter outros excipientes

apropriados, como agentes antimicrobianos, antioxidantes, estabilizantes, emulsificantes,

espessantes e promotores da absorção.

As preparações semi-sólidas cutâneas destinadas a serem aplicadas na pele gravemente lesada

são estéreis.

Podem distinguir-se vários tipos de preparações semi-sólidas cutâneas:

Pomadas;

Cremes;

Geles;

Pastas;

Cataplasmas;

Emplastros medicamentosos.

Consoante a sua estrutura, as pomadas, os creme e os geles apresentam geralmente um

comportamento viscoelástico e as propriedades dos fluidos não newtonianos, por exemplo, de

tipo plástico, pseudoplástico ou tixotrópico. As pastas apresentam muitas vezes

comportamento dilatante.

18.2 Identificar e definir tipos de acção terapêutica de preparações semi-sólidas

cutâneas

Epidérmicas – pomadas que possuem fraco ou nenhum poder de penetração cutânea.

Endodérmicas – pomadas que apresentam a propriedade de penetrar na epiderme, actuando

nas camadas tissulares mais profundas mas sem que os fármacos veiculados atinjam a

corrente circulatória.

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Diadérmicas – pomadas de penetração tão profunda que proporcionam a passagem dos

fármacos para a corrente sanguínea.

18.3 Classificar e definir os tipos (e subtipos) de preparações farmacêuticas semi-

sólidas cutâneas segundo a Farmacopeia Portuguesa, e ser capaz de reconhecer

outras formas de classificação, nomeadamente em Portugal anteriormente à FP VII,

e das bases de pomadas pela USP (versão do livro Allen)

POMADAS

As pomadas são constituídas por um excipiente monofásico no qual podem ser dispersas

substâncias líquidas ou sólidas.

Pomadas hidrófobas – as pomadas hidrófobas absorvem apenas pequenas quantidades de

água. Os excipientes mais vulgarmente utilizados para a formulação destas pomadas são a

parafina sólida, a parafina líquida, a parafina líquida leve, os óleos vegetais, as gorduras

animais, os glicéridos sintéticos, as ceras e os polialquilsiloxanos líquidos.

Pomadas absorventes de água – podem absorver quantidade apreciáveis de água, o que

conduz à absorção de emulsões água/óleo ou óleo/água, conforme a natureza dos agentes

emulsivos. Podem ser utilizados para este fim agentes emulsivos água/óleo, como álcoois da

lanolina, os ésteres do sorbitano, monogliceridos e álcoois gordos sulfatados, polissorbatos,

éter cetostearílico do macrogol ou ésteres de ácidos gordos e de macrogóis. Os excipientes

utilizados são os de uma pomada hidrófoba.

Pomadas hidrófilas – são preparações cujos excipientes são miscíveis com a água. Os

excipientes são constituídos habitualmente por misturas de macrogóis (polietilenoglicóis)

líquidos e sólidos. Podem conter quantidades apropriadas de água.

CREMES

Os cremes são preparações multifásicas constituídas por uma fase lipófila e por uma fase

aquosa.

Cremes lipófilos – a fase externa é lipófila. Estas preparações contêm agentes emulsivos

água/óleo, como álcoois da lanolina, ésteres do sorbitano e monogliceridos.

Cremes hidrófilos – a fase externa é a fase aquosa. Estas preparações contêm agentes

emulsivos óleo/água, como sabões de sódio ou de trietanolamina, álcoois gordos sulfatados,

polissorbatos e álcoois gordos polixietilénicos combinados eventualmente com agentes

emulsivos água/óleo.

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GELES

Os geles são constituídos por líquidos gelificados com agentes gelificantes apropriados.

Geles lipófilos – oleogeles – são preparações cujo excipiente é geralmente constituído por

parafina líquida adicionada de compostos polietilénicos, ou óleos gordos gelificados pela sílica

coloidal ou sabões de alumínio ou de zinco.

Geles hidrófilos – hidrogeles – são preparações cujos excipientes são habitualmente a água, a

glicerina e o propilenoglicol gelificados com agentes gelificantes apropriados, como o amido,

os derivados da celulose, os carbómeros ou os silicatos de magnésio-alumínio.

PASTAS

As pastas são preparações semi-sólidas cutâneas contendo elevadas proporções de pós

finamente dispersos no excipiente.

CATAPLASMAS

As cataplasmas são compostas por um excipiente hidrófilo capaz de reter o calor e no qual se

dispersam substâncias activas sólidas ou líquidas. São geralmente espalhadas em camada

espessa num pano apropriado e aquecidas antes da aplicação sobre a pele.

EMPLASTROS MEDICAMENTOSOS

Os emplastros medicamentosos são preparações maleáveis contendo uma ou várias

substâncias activas. Destinam-se a serem colocados sobre aa pele para permitirem um

contacto estreito entre a pele e a ou as substâncias activas, possibilitando assim que estas

possam ser absorvidas lentamente ou funcionar como agentes protectores ou queratolíticos.

Consistem numa base adesiva, corada ou não, contendo uma ou várias substâncias activa,

estendida em camada uniforme sobre um suporte apropriado constituído por um material

natural ou sintético. Os emplastros medicamentosos não são responsáveis por irritações ou

sensibilizações da pele. As bases adesivas são recobertas por uma banda de protecção

adequada que é retirada antes da aplicação na pele. Quando é retirada, a banda protectora

não arrasta consigo a preparação.

Os emplastros medicamentosos são apresentados em dimensões que permitem o seu uso

directo, ou na forma de bandas destinadas a serem cortadas antes da utilização. Aderem

firmemente à pele por simples pressão e podem ser retirados facilmente sem causar danos na

pele nem separação da preparação do suporte.

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Outras formas de classificação (Prista)

Pomada propriamente dita – quando são untuosas, preparadas com excipientes

gordurosos ou com polietilenoglicóis.

Ceratos – quando contêm quantidades apreciáveis de ceras.

Unguentos – quando contêm resinas.

Cremes – preparados com excipientes emulsivos do tipo A/O ou O/A.

Pastas – espessas, com grande quantidade de pós insolúveis.

Glicerados – com excipientes de glicerado comum.

Pomadas-geleias – com excipientes constituídos por geles minerais ou orgânicos.

Bases de pomadas pela USP

As bases de pomadas são classificadas pela USP em 4 grupos:

1) Bases hidrofóbicas

As bases hidrofóbicas também recebem a denominação de bases de hidrocarbonetos. Quando

aplicadas sobre a pele, causam efeito emoliente, protegem contra a perda de humidade, são

efectivas como agentes oclusivos, podem permanecer sobre a pele por longos períodos sem se

ressecarem e, por serem imiscíveis com água, são de difícil remoção por lavagem. Água e

soluções aquosas podem ser incorporadas, mas somente em quantidades muito pequenas e

com dificuldade. Vaselina, vaselina sólida, pomada branca e pomada amarela são exemplos de

bases de hidrocarbonetos.

2) Bases de absorção

As bases de absorção podem ser de dois tipos: as que permitem a incorporação de soluções

aquosas, resultando na formação de uma emulsão água-em-óleo (ex: petrolato hidrofílico), e

aquelas que já são emulsões água-em-óleo (bases emulsificadas), que permitem a

incorporação de quantidades adicionais de soluções aquosas (ex: lanolina). Essas bases são

utilizadas como emolientes, embora não oferecem o mesmo grau de oclusão das hidrofóbicas.

Elas não são facilmente removidas da pele por lavagem, uma vez que a fase externa da

emulsão é oleosa. São úteis como adjuvantes farmacêuticos porque possibilitam a

incorporação de pequenos volumes de soluções aquosas naquelas de hidrocarbonetos: a

solução aquosa é incorporada à base de absorção e a mistura obtida é posteriormente

adicionada à base de hidrocarbonetos.

3) Bases removíveis por água

S bases removidas por água são emulsões óleo-em-água semelhantes a cremes. Devido a sua

fase externa aquosa, são facilmente retiradas da pele com água, por isso são também

chamadas de bases laváveis por água. Essas bases podem absorver descargas serosas. A

pomada hidrofilica, USP, é um exemplo desse tipo de base.

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4) Bases hidrossolúveis

As bases hidrossolúveis não contêm componentes oleosos. Elas são completamente laváveis

por isso chamadas de “não-oleosas”. Como amolecem muito com adição de água, não são

adequadas para a incorporação de grandes quantidades de soluções aquosas, sendo utilizadas

principalmente para veiculação de substâncias sólidas. A pomada de Polietilenoglicol, NF, é o

protótipo desse tipo de base.

18.4 Enumerar/identificar e classificar os principais excipientes/bases com função de

veículo nos diferentes tios de preparações farmacêuticas semi-sólidas, incluindo

as designações particulares como diaderminas ou cremes evanescentes e cremes

“Lanette”

Fundamentalmente, podemos considerar 4 tipos de excipientes, a saber:

a) Excipientes hidrófobos ou gordurosos

Consideraremos neste grupo os excipientes tipicamente hidrófobos, que praticamente não

possuem qualquer capacidade de retenção de água. A sua composição química é bastante

heterogénea, compreendendo materiais como as gorduras naturais, as ceras, as misturas de

hidrocarbonetos e os silicones. Sem grandes preocupações de sistematização, descreveremos,

sucessivamente as vaselinas, a plastibase, o oleato de oleílo, a banha, os óleos vegetais, as

ceras e os silicones.

Alguns destes produtos são menos hidrófobos do que outro, o que se pode dever à existência

de compostos com certo carácter de afinidade com a água, os quais, eventualmente, fazem

parte da sua composição. Entretanto, é de salientar que numerosas substâncias aparecem em

quantidade tão diminuída na totalidade do excipiente que as suas propriedades só lhe são

comunicadas em grau mínimo e, por isso, só apresentam interesse relativo quando se procede

à seriação da hidrofobia de um veículo dermatológico frente a outro.

b) Excipientes aquo-oleosos

Neste grupo de excipientes iremos considerar aqueles que possuem notável capacidade de

absorção de água ou de soluções aquosas, originando emulsões ou pseudo-emulsões do tipo

A/O.

É, por isso, corrente serem também designados por excipientes absorvente e compreende-se

que, com frequência, seja aconselhada a sua adição às bases dermatológicas tipicamente

hidrófobas, como as vaselinas, a banha, os silicones, etc.

A capacidade de retenção de água pode exprimir-se pelo índice ou número de água, que é

definida como a maior quantidade de água (em gramas) susceptível de se incorporar em 100g

de um excipiente, à temperatura de 20ºC.

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Um elevado valor do índice de água é uma das características fundamentais destes

excipientes, que funcionam como agentes emulsivos de água no óleo, sendo aconselhável, na

prática, nunca lhes adicionar uma quantidade de água superior a 85-90% do valor teórico

daquele índice, pois, assim se evitam as separações de fases, ocasionadas, por exemplo, por

variações térmicas. Entre estes excipientes podemos considerar como mais importantes o

colesterol, a lanolina, os álcoois alifáticos superiores, o monoestearato de glicerilo e os Spans.

Muitas vezes, estes produtos não se usam isoladamente mas em misturas entre si e com

outros excipientes dotados de diferentes propriedades, constituindo, então, excipientes

compostos de emprego generalizado, como a vaselina hidrófila, a base de Jonhson-Lee, etc.

c) Excipientes óleo-aquosos

Este grupo de excipiente é caracterizado pelo facto de originarem boas emulsões de óleo em

água, a qual constitui, portanto, a fase externa da pomada (creme O/A). Pela referida

circunstância são facilmente removíveis da pele ou das mucosas, o que leva a que sejam

também designados por excipientes laváveis.

Têm uma acção emoliente, em regra mais intensa do que a apresentada pelos cremes A/O.

Com efeito, os excipientes óleo-aquosos não são oclusivos dos poros, como sucede com as

bases gordas ou os excipientes absorventes, quando frouxamente hidratados.

Primitivamente empregados apenas em cosmética, têm ganho progressiva aceitação em

dermatologia, já que as referidas propriedades permitem a perspiração cutânea e a eliminação

de produtos do catabolismo celular, o que não acontece com os excipientes oclusivos, como a

vaselina.

Na preparação de um excipiente óleo-aquoso composto interessa, em primeiro lugar, o ou os

agentes emulsivos O/A, os quais podem, eventualmente, ser adicionados de emulgentes de

tipo contrário, desde que o EHL da fórmula seja compatível com aquele tipo de emulsão. É,

também, vulgar a inclusão de um agente humectante, como a glicerina, o propilenoglicol ou o

sorbitol, que desempenha a função de impedir a perda de água da fase externa, por

evaporação. Acessoriamente, estas substâncias favorecem, também, uma mais íntima

dispersão das gorduras na água.

Uma vez que a fase externa das pomadas é aquosa, é de esperar a sua fácil invasão por

microrganismos (fungos). Torna-se, por isso, aconselhável adicionar-lhes conservantes. Com

frequência, os excipientes compostos O/A contêm uma certa quantidade de um álcool alifático

de elevado peso molecular, como o cetílico ou o estearílico. A sua presença explica-se por

elevarem a consistência da base dermatológica, melhorando a estabilidade da emulsão, até

porque aumentam a capacidade de absorção de água.

Os excipientes óleo-aquosos produzem cremes com boa aparência que proporcionam, em

egra, uma fácil absorção medicamentosa. Devido à evaporação da fase externa, provocam

uma ligeira sensação de frio após aplicação, o que lhes confere certa acção sedativa. A

volatilização da água a que aludimos, provocando frio, deu origem a designação de cold

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creams, que era dada aos primitivos produtos de cosmética que constituíam verdadeiras

emulsões O/A.

A escolha do agente emulsivo adequado à preparação da pomada deve ser extremamente

criteriosa, distinguindo-se em casa caso se é ou não possível ou aconselhável utilizar um

emulgente aniónico, catiónico, anfotérico ou não iónico.

Os agentes aniónicos ou de anião activo (sabões e derivados sulfonados ou sulfatados dos

álcoois gordos) podem tornar-se instáveis ou inactivos em presença de tampões e de

substâncias catiónicas. Por outro lado, as pomadas com eles preparadas não são estáveis a pH

muito inferior a 6.

Em geral, os agentes não iónicos são menos irritantes para as mucosas do que os aniónicos e

estes mais que os catiónicos. Há vários agentes anfotéricos que se podem empregar sem

qualquer inconveniente de sensibilização da pele ou daas mucosas, se bem que os emulgentes

não iónicos sejam mais estáveis do que os iónicos, convém não esquecer que podem reagir

com alguns fármacos e até conservantes existentes nas pomadas.

DIADERMINAS

Normalmente, um creme evanescente (vanishing cream) contém 10 a 25% de ácido esteárico

de que apenas 15 a 25% são transformados em sabão. A quantidade de água do excipiente

varia ente 60 a 80% da totalidade da fórmula.

As diaderminas são bases dermatológicas facilmente absorvidas pela pele, donde a alusão ao

seu próprio desaparecimento (vanishing cream). Atendendo à facilidade de penetração

cutânea, as preparações deste tipo têm sido também designadas como Penetroles, embora

alguns destes produtos sejam bem mais complexos ou diferentes das diaderminas.

Algumas diaderminas, que se utilizam de preferência como cremes de beleza, são obtidas com

etanolaminas que se fazem reagir com o ácido esteárico. A consistência dos preparados

obtidos é demasiado mole, o que leva à inclusão de hidróxido de sódio na fórmula. Por outro

lado, tendem a apresentar zonas coradas, recomendando-se adição de isopropanolamina, que

atenua o referido facto.

CREMES “LANETTES”

As conhecidas ceras lanette (ceras emulsivas aniónicas) são de dois grupos. Quando

codificadas por números, representam somente o álcool alifático puro (Lanette 16 é o álcool

cetílico) correspondente ao número de carbonos. Quando representada por letras, são

misturas dos álcoois alifáticos com um emulsionante sulfatado ou correspondente. As

primeiras são aquo-oleosas e as segundas óleo-aquosas.

Lanette N é constituída por 90% de álcoois cetílicos e 10% dos respectivos sulfatos (sulfato de

laurilo e sódio)

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d) Excipientes hidrófilos (hidrodispersíveis, mucilaginosos ou lipófobos)

Neste grupo estudaremos um conjunto de excipientes hidrodispersíveis ou mucilaginosos.

Trata-se de produtos lipofóbos, de composição química bastante heterogénea, abrangendo

desde polioses (alquilceluloses, alginatos, pectina, agar-agar, amido) a argilas (bentonite,

veegum, hectorite, etc.), polioxietilenoglicóis (macrogóis, carbowaxes) e gelatinas, etc.

As polioses e as argilas, quando dispersas na água, produzem verdadeiros geles, o que levou a

designar por pomadas geleias, ou simplesmente geles, as pomadas preparadas com estes dois

tipos de excipientes.

18.5 Enumerar/identificar e descrever os diferentes métodos de preparação ou

obtenção de pomadas (preparações semi-sólidas na forma de solução, suspensão,

emulsão, excepções a estas ou a sua combinação)

Temos assim, essencialmente, pomadas do tipo:

Solução

Suspensão

Emulsão

POMADAS OBTIDAS POR SOLUÇÃO

Quando o fármaco ou fármacos são solúveis no excipiente, procede-se a preparação da

pomada por fusão, o que corresponde a dissolver os princípios activos no excipiente fundo a

banho de água.

1º - Começa-se por fundir o componente de maior ponto de fusão, incorporando os restantes

constituintes por ordem decrescente do ponto de fusão.

2º - Quando toda a mistura dos excipientes estiver líquida e homogénea, adicionam-se os

fármacos, agitando-se fora do banho-maria até solidificação completa da pomada.

Inconveniente do processo: exige aquecimento até uma temperatura igual ou ligeiramente

superior ao ponto de fusão do excipiente mais consistente.

Natureza do fármaco

Características físico-

químicas do excipiente

Condicionam a técnica a utilizar na preparação

das pomadas, que podem constituir

sistemas monofásicos (homogéneos) ou

polifásicos(heterogéneos)

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Como os constituintes mais fluidos podem funcionar como dissolventes dos de maior ponto de

fusão, aconselha-se a que se proceda à fusão conjunta dos excipientes, sem se atender às

diferenças dos seus pontos de fusão. O processo é muito mais lógico e permite, por vezes,

trabalhar a temperaturas mais baixas. É também mais rápido e necessita de menor atenção

por parte dos operadores.

Quando os princípios activos são voláteis (como acontece com as essências) ou pouco estáveis

ao calor, recomenda-se que, após a mistura dos excipientes por fusão, se proceda à sua

incorporação a frio, homogeneizando em almofariz ou em batedeiras mecânicas.

Em todos o processos é importante que a agitação seja eficiente e que se processe até que

toda a mistura solidifique, evitando a formação de cristais de produtos de ponto de fusão mais

baixo, no seio dos ingredientes mais dificilmente fusíveis.

A preparação de pomadas por fusão, que conduz à obtenção de fórmulas homogéneas

(sistemas monofásicos) é sempre aconselhável para os compostos lipossolúveis, como

hormonas sexuais, algumas vitaminas, essências, cânfora, fenol, cera, resinas, etc.,

empregando-se excipientes hidrofóbicos.

Quando não é necessário manter o excipiente fundido durante toda a laboração e a produção

não é muito elevada, podem utilizar-se almofarizes mecânicos, como o de TRUTTWIN.

Quando as quantidades de pomada a preparar são elevadas e o excipiente se deva manter

fundido é aconselhável recorrer a misturadores de parede dupla, onde circula o vapor de água

ou água quente, sendo a homogeneização conseguida mediante agitadores mecânicos. Um

dos modelos mis difundidos é o misturador planetário.

Depois de se ter terminado a mistura dos excipientes com os princípios activos é hábito, na

indústria, deixar a pomada em repouso durante algumas horas ou dias, à temperatura

ambiente. Esta operação (amadurecimento) é aconselhável a fim de que a preparação

Quando se trabalha em pequenas quantidades

• A fusão pode executar-se numa cápsulade porcelana, que se aquece a banho-maria.

• A homogeneização final pode serexecutada num almofariz eposteriormente, por espatulação empedra-mármore.

Escala Industrial

• A fusão ocorre em aparelhos providosde aquecimento regulável, sendo amistura de excipientes agitadamecanicamente, até homogeneidade, efiltrada por gaze, pano ou estopa.

• Na prática deixa-se, depois, arrefeceraté cerca de 30ºC, e só posteriormentese adicionam os principios activos.

• A aparelhagem empregue para amistura dos excipientes com osprincípios activos pode ser constituídapor misturadores planetários,misturadores de hélice dupla,almofarizes mecânicos, etc.

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encontre o seu equilíbrio e consistência definitivos e é extensiva às pomadas preparadas por

suspensão ou por emulsão.

Existem algumas pomadas que se obtêm por solução extractiva conduzida por maceração e/ou

digestão com solventes voláteis (como o álcool e o benzeno) a 70ºC, devendo prolongar-se até

que todo o dissolvente volátil se tenha evaporado.

POMADAS OBTIDAS POR SUSPENSÃO

A maioria das pomadas prepara-se por dispersão de pós medicamentosos em excipientes nos

quais são insolúveis. Em regra, os pós adequadamente divididos são suspensos num liquido

que pode ser o próprio excipiente fundido, álcool, glicerina, etc.

Quando se vão incluir vários princípios activos insolúveis numa pomada, deve proceder-se à

sua homogeneização prévia.

Os pós devem encontrar-se num estado de tenuidade adequado, i.e., suficientemente finos

para que as suas partículas não apresentam dificuldades de dispersão (ara ficar o mais

homogéneo possível) mas não tanto que tendam a formar aglomerados fofos, dificilmente

homogeneizáveis.

Nas pomadas de uso oftálmico, os pós devem ser porfirizados, o que se leva a efeito com uma

parte do excipiente da pomada ou com a própria água.

A incorporação dos pós nos excipientes pode fazer-se:

Se existirem dois ou mais pós incompatíveis entre si, devem preparar-se, parcialmente, tantas

misturas quantos os pós incompatíveis, e só depois se procede a homogeneização do conjunto

das preparações obtidas.

Noutros casos dispersa-se o princípio medicamentoso em álcool ou glicerina, incorporando-se

depois a dispersão no excipiente.

Nas pomadas obtidas a partir de extractos, como a de beladona, começa-se por amolecer o

extracto com glicerina e só depois se incorpora esta mistura no excipiente.

Fundindo uma pequena parte dos excipientes

Misturando-os com os pós, até formar uma

pasta homogénea

Obtida uma interposição perfeita, adiciona-se o

restante excipiente, em pequenas porções,

batendo e triturando até homogeneização

A pomada populea da FP IV é um exemplo representativo deste tipo de pomada.

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Aparelhagem utilizada:

Pequena escala – almofariz e espatulação em pedra-mármore

Escala industrial – mesmos aparelhos que nas pomadas obtidas por solução

Preparada a mistura, deve proporcionar-se o amadurecimento da pomada, seguindo-se-lhe a

operação de homogeneização completa. As pomadas-suspensão são mais difíceis de sere

homogeneizadas do que as anteriores, visto não serem sistemas monofásicos. Este cuidado é

imprescindível em pomadas oftálmicas.

A homogeneização completa tem por fim reduzir o mínimo as dimensões das partículas

dispersas, preconizando-se a laminação para atingir esse objectivo. Esta consiste em exercer

uma forte pressão entre dois corpos duros entro os quais passa uma delgada película de

pomada. O aparelho mais utilizado (refinador, triturador com cilindros) consiste num conjunto

de 3 cilindros que se movem sobre si próprios em sentido inverso e cuja distância relativa é

susceptível de ser regulada. A pomada é lançada numa espécie de funil sobre um dos cilindros

e esmagada sucessivamente.

POMADAS OBTIDAS POR EMULSÃO

As pomadas obtidas por emulsão (cremes) podem ser do tipo A/O ou O/A. Recomenda-se este

tipo de preparação quando um ou mais princípios medicamentosos são insolúveis nos

excipientes comuns, dissolvendo-se em meio aquoso.

Algumas vezes a substância suspende-se em água e esta suspensão é emulsionada com os

excipientes. Outras vezes, preparam-se emulsões, mesmo quando um ou mais fármacos sejam

solúveis nos óleos.

Preparação:

A agitação pode ser manual ou mecânica, sendo muitas vezes conduzida a quente.

• Começa-se por dividir em dois grupos os constituintes hidro e lipossolúveis(fármacos e excipientes)

• Aquecem-se separadamente as duas fases a 50-70ºC (não se deve ultrapassaros 75ºC, pois, além de aumentarem as hidrólises e oxidações, pode perder-seágua por evaporação)

• Logo que os constituintes oleosos estejam fundidos e que as duas fases estejam à mesma temperatura, procede-se à adição lenta de uma fase à outra, agitando-se sempre

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Em todos os casos é importante que não se verifiquem diferenças bruscas de temperatura,

que poderiam ocasionar a formação de grumos no seio da massa.

Destes homogeneizadores já foi considerado o laminador e também já anteriormente

descrevemos o moinho coloidal. Acentuamos aqui que este aparelho está munido de um

invólucro que permite não só o aquecimento da massa, mas também o arrefecimento do

sistema, o que é muitas vezes necessário.

A técnica da turbulência baseia-se no emprego de turbo-agitadores, de hélice imersa, e tem o

inconveniente de poder originar cremes com muito ar aprisionado. Há certas preparações que

retêm muito ar na massa, o que dá aos cremes aspecto pouco recomendável. A fim de se

evitar este contratempo, há batedeiras que trabalham em regime de vazio parcial.

A cavitação é um estado vibratório capaz de exercer uma força de divisão sobre as partículas

constituintes daa preparação. Para se produzir este fenómeno, o creme é aspirado e lançado

sob pressão numa passagem estreita. No caso da pressão exercida ser superior à tensão de

vapor do excipiente, provoca-se uma limitada vaporização no momento exacto em que se dá a

passagem do creme, seguida de uma condensação. Este fenómeno físico, repetido

regularmente, ocasiona um verdadeiro estado vibratório, que favorece a homogeneização da

pomada.

É conveniente acentuar que algumas pomadas não constituem verdadeiras soluções,

suspensões ou emulsões, podendo ser consideradas como sistemas intermediários. Tal

acontece, por exemplo, quando os fármacos se dissolvem numa pequeníssima quantidade de

água, que não chega a ser emulsionada no excipiente, mas apenas é fixada por ele.

É o que sucede com pomadas, como a de iodeto de potássio, em que o fármaco dissolvido em

água (cerca de 10% d peso total da pomada), que é absorvido pelo excipiente, o qual pode ser

constituído por banha. Não houve portante, uma verdadeira emulsão de água no óleo, mas

antes uma pseudo-emulsão.

No caso da preparação da pomada de salicilato de metilo com mentol da FP IV (bálsamo de

Bengué). Nesta preparação dissolve-se o mentol no salicilato e a solução obtida é misturada

Preparação em escala laboratorial

• Não oferece qualquer dificuldade,excepto quando se pretende fazer aemulsão em almofariz, por mistura dasduas fases aquecidas.

• É assim importante aquecerpreviamente o almofariz a umatemperatura próxima da atingida pelasfases aquosa e oleosa da pomada.

Preparação em escala industrial

• Recorre-se principalmente aosmisturadores planetários com cubas dedupla parede, susceptíveis de seremaquecidos.

• Os cremes obtidos são, então,submetidos a uma homogeneizaçãomais perfeita, o que pode ser efectuadocom o triturador de cilindros, commoinhos coloidais, por turbulência e porcavitação.

No caso de o fármaco ser insolúvel nas fases aquosa e oleosa, pode proceder-se à sua adição

ao excipiente já emulsionado, procurando-se homogeneizar o melhor possível a preparação.

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com o excipiente, constituído por lanolina. No fundo, a preparação pode ser considerada por

solução, mas as farmacopeias referem o termo de mistura para a operação de incorporar a

solução na suarda, o que sugere a ideia de dispersão.

Outros exemplos como este podem ser citados, mas frisemos que a obtenção de uma pomada

pode fazer-se não só por um único processo (solução, suspensão ou emulsão), mas também

por técnicas mistas, que envolvem as duas ou até as três operações fundamentais que

citámos.

18.6 Enumerar, de uma forma geral, as origens possíveis de incompatibilidades na

preparação de medicamentos, retendo a noção que também podem acontecer

nas preparações semi-sólidas, onde existem inúmeros exemplos de

incompatibilidades entre excipientes e fármacos, ou de excipientes entre si.

Os hidrocarbonetos saturados (vaselinas e parafinas), sendo corpos apolares e inertes em

relação à maioria dos fármacos, não criam dificuldades se monta na tecnologia das pomadas.

Entre as incompatibilidades mais vulgares, assinalamos a separação de fases com o bálsamo do

Peru (o que se evita adicionando uma quantidade de óleo de rícino igual à de bálsamo, ou

juntando um tensioactivo lipófilo, como os Spans) e o aparecimento de cor acastanhada

quando lhes incorpora fenol, o que se deve aos resíduos peroxídicos existentes nos

hidrocarbonetos.

A suarda é incompatível com essências, sais de prata, mercúrio e chumbo e com a glicerina. A

presença de peróxidos leva a rejeitá-la na obtenção de pomadas de penicilina e de neomicina

(perda de 8% ou 20% de actividade, conforme é anidra ou hidratada, ao fim de 8 dias).

A lanolina impede a acção anti-séptica de vários fármacos (ácido bórico, sulfatiazol, fenol).

A pomada de álcoois da lã (álcool da lã, vaselina, parafina sólida e parafina líquida na

proporção de 6:10:24:60), quando hidratada com peso igual de água (emulsão A/O), é

incompatível com várias substâncias, como os alcatrões, o enxofre, o calomelanos, o fenol e o

salicilato de metilo. Esta alteração pode atenuar-se desde que os álcoois da lã se encontrem

isentos de produtos de oxidação.

A vaselina hidrófila (vaselina colesterinada) é compatível com numerosos fármacos, mas há

ruptura daas emulsões aquosas (A/O) a que pode dar origem, quando se lhe associa a cânfora.

Os sabões alcalinos, que apresentam numerosas incompatibilidades a que já fizemos

referência, não permitem a adição de resorcina ou de ácido salicílico, que se tornam corados.

Do mesmo modo, não é aconselhável, por ser difícil, a incorporação de essência de terebintina

ou de clorofórmio numa diadermina.

Os ésteres de polietilenoglicóis, como os Myrjs, podem favorecer o desenvolvimento de

fungos e de Pseudomonas aeruginosas, microrganismos que produzem esterases hidrolisantes

De modo semelhante são destruídos os Spans e Tweens pela acção das esterases de P.

aeruginosa.

14

dos ésteres esteáricos. Nestas condições, a pomada-emulsão pode desfazer-se, pois o agente

emulsivo foi destruído.

Os emulgentes sulfurados, como o sulfato de laurilo e sódio, são incompatíveis com produtos

catiónicos. Aquele sal destrói, rapidamente, a bacitracina e, mais lentamente, o sulfato de

neomicina.

A pomada hidrófila, quando adicionada de KI3 (± 4%), apresenta uma ligeira separação de fase

aquosa ao fim de 24h de repouso.

Os polietilenoglicóis formam complexos com o iodo, os fenóis, o nipagin e o nipazol.

Entretanto, a complexação dos parabenos é inferior à do fenol. Com as sulfamidas contendo

radicais sulfatioureia, os PEG produzem libertação de H2S e com as restantes sulfamidas

originam colorações diversas. Trata-se de fenómenos de redução devidos a aldeídos existentes

nos PEG, os quais também se minimizam quando essas impurezas estão ausentes. Desta forma

se explica, também a incompatibilidade dos polietilenoglicóis com os oxidantes, como a

cloramina a 0,1g por grama de pomada (10% de cloro activo são consumidos imediatamente;

ao fim de 24h há uma destruição de 20%, só depois de estabilizando o processo).

A metilcelulose é incompatível com os fenóis (fenol, resorcina e clorocresol) e origina

complexos com o nipagin. Este último facto verifica-se, também, em geleias de

carboximetilcelulose, o que tem impedido utilizar os parabenos como conservantes.

Relembremos, por último, que a carboximetilcelulose é incompatível com os compostos

catiónicos.

18.6.1 Descrever o acondicionamento das pomadas e as principais alterações que

podem ocorrer durante o seu armazenamento

O acondicionamento e a conservação das pomadas não podem considerar-se isoladamente,

pois, em larga medida, a estabilidade das preparações depende da sua forma de

acondicionamento.

Vimos já, a propósito dos excipientes, que muitos destes veículos tendem a oxidar-se,

hidrolisar-se ou a perder água por evaporação. Vimos, ainda, que muitas pomadas, como os

cremes de óleo em água e as pomadas-geleia, são facilmente invadida por microrganismos,

responsáveis por numerosas alterações, designadamente a perda do equilíbrio físico do

sistema. A ruptura das emulsões a modificação da consistência de uma pomada são algumas

das consequências mais frequentemente observadas. Compreende-se, assim, que na indústria

seja conveniente manter em repouso, por alguns dias, as pomadas, depois da preparação, só

posteriormente se acondicionando de forma definitiva.

Este “amadurecimento” das preparações tem a vantagem de poderem ser detectadas

precocemente, as mais flagrantes alterações, muito em especial aquelas que se traduzem por

uma modificação do equilíbrio físico da pomada. Assim, as pomadas, depois de

15

homogeneizadas, são conservadas em recipientes de média capacidade, construídos em cobre,

alumínio ou aço (cujas paredes internas são revestidas por lacas de resinas plásticas), ou,

ainda, em aço inoxidável (aço cromo-molibdénio), solução que consideramos preferível do

ponto de vista técnico, mas que tem o inconveniente do elevado preço.

O uso de boiões está em franco declínio, pois embora se prestam ao acondicionamento

automático, apresentam sérios inconvenientes: obrigatoriedade da colocação da sua tampa,

individualmente, adaptada à mão, o que não permite ultrapassar uma cadência semi-

industrial; presença de ar entre a superfície da pomada e a da tampa; falta de estanquicidade,

o que favorece os fenómenos de alteração. Por outro lado, compreende-se que não é de

advogar o uso de boiões para acondicionar pomadas de fase aquosa externa, dada a grande

superfície de exposição que apresentam. Pela mesma razão, não servem par acondicionar

pomadas contendo fármacos ou excipientes eminentemente oxidáveis ou redutíveis.

Alguns materiais plásticos podem ceder constituintes dotados de certa toxicidade, outros,

como a baquelite, libertam amoníaco (que reagiria com HgO, resorcina, ácido salicílico, etc.), e

todos estes factos têm levado a limitar o empego dos boiões.

Entretanto, compreende-se que na pequena oficina de farmácia e continuam a empregar

boiões como forma de acondicionamento de pomadas, já que o seu enchimento é muito

simples e o recipiente é recuperável.

O acondicionamento em tubos (bisnagas) é, sem dúvida, a forma mais racional de dispensar a

maioria das pomadas, sendo esse o processo a que quase sempre se recorre na indústria.

Os tubos de estanho, que são inertes quimicamente, são dotados de elevada plasticidade, mas

pouco acessíveis do ponto de vista económico. Como substitutos mais baratos empregam-se,

às vezes, os tubos de chumbo estanhado, que ao contrário dos anteriores, já não mostram uma

inércia química tão grande (numerosos sais podem reagir com os seus componentes

metálicos). Por este facto, algumas farmacopeias rejeitam o emprego dos tubos de chumbo

estanhado (ensaio limite sobre um fragmento de tubo pesando 0,1g que é tratado com HNO3,

pesquisando-se o chumbo com iodeto de potássio, a quantidade de chumbo tolerada é inferior

a 1% do peso total).

Os tubos de chumbo estanhado têm a vantagem de não serem elásticos, o que permite uma

evacuação de pomada proporcional à pressão manual exercida.

Os tubos de alumínio são leves, baratos e apresentam relativa inércia química quando

revestidos, internamente, por vernizes (resinas polivinílicas) endurecidos pelo calor ou por

silicones. Este revestimento pode aplicar-se, também aos tubos de chumbo estanhado e, até, a

bisnagas de zinco.

A presença dos vernizes atenua ou elimina as possíveis reacções entre os constituintes das

pomadas e o metal de que são feitas as bisnagas. Importa, para isso, que o revestimento ao

apresente quaisquer falhas, i.e., soluções de continuidade.

Na prática podem fazer-se ensaios para verificar a boa distribuição do verniz:

16

Ensaio químico – humedece-se o interior do tubo, que, para o efeito, se secciona

longitudinalmente, com uma solução e cloreto mercúrico a 10%, observando-se o

eventual aparecimento de cristais brancos nos pontos não protegidos.

Ensaio físico – aplica-se um circuito galvanométrico no interior do tubo, verificando-se

se há passagem de corrente.

Os tubos de plástico têm tido, ultimamente, grande aceitação, já que o seu preço é acessível,

são leves e têm uma elasticidade que lhes permite expulsar mesmos os cremes muito fluidos.

Em regra, são fabricados em polietileno, embora a permeabilidade deste material não seja

aconselhável para pomadas que contenham cetonas, essências, álcoois, terpenos e água.

Os tubos metálicos com revestimento interno de vernizes, ou os de polietileno, podem

esterilizar-se por intermédio do óxido de etileno ou por tratamento por radiações ionizantes.

As tampas das bisnagas, quando constituídas por resinas plásticas derivadas da ureia, além de

serem esterilizáveis pelos processos anteriores, são susceptíveis de aquecimento a 1220ºC na

autoclave.

O enchimento dos tubos pode fazer-se manualmente ou mecanicamente, principiando-se

sempre, pelo seu fecho na extremidade afilada (tampa de rosca metálica ou e plástico,

contendo um vedante de cortiça, de polietileno, de cloreto de polivinilo, etc.). A operação de

carga é executada pela abertura mais larda, correspondente ao fundo do tubo.

No processo manual introduz-se a massa de pomada desejada numa espécie de cartucho de

papel vegetal a que se deu a forma de um cilindro e cujos diâmetros e altura sejam levemente

inferiores aos do tubo, por expressão desse cartucho no tubo, consegue-se o enchimento,

tornando-se, em certos casos, necessário aquecer previamente a pomada.

O enchimento mecânico é efectuado por máquinas de rendimento variável, a que é vulgar

chamar de entubadoras. Fundamentalmente, são constituídas por um recipiente metálico,

susceptível de aquecimento e de agitação, no qual é lançada a pomada. Em virtude do próprio

peso, ou impulsionada por um pistão, esta é obrigada a sair por uma espécie de funil,

passando a encher os tubos.

Um sistema muito mais simples, do tipo seringas, permite dosear a quantidade exacta de

pomada para cada tubo.

Feito o enchimento, procede-se o fecho do tubo, o que pode conseguir-se por dobragem

(manual, por intermédio de alicates apropriados; mecanicamente, por meio de pinças

adequadas, na própria máquina de enchimento) ou por soldadura (correntes de alta

frequência, aquecimento, etc.).

17

18.7 Enumerar os diferentes métodos para verificação das preparações semi-sólidas,

mencionados e descritos na farmacopeia, a executar em manipulados, e outros de

possível interesse, descrevendo sumariamente os ensaios de determinação da

viscosidade e penetrometria que se relacionam com a consistência das

formulações

São extremamente diversificados os ensaio que podem executar-se sobre uma pomada,

abrangendo o emprego de técnicas físicas, físco-químicas, químicas e biológicas. Assim, desde

a apreciação dos caracteres organolépticos à identificação e à dosagem dos princípios

activos, há um sem número de verificações para fazer para cada tipo de pomada. Para

lembrarmos apenas alguns dos pontos mais importantes do controlo da forma citamos a

determinação da consistência (dureza, espalmabilidade, plasticidade, viscosidade), do pH, do

poder de absorção da água, da tensão interfacial, da facilidade de cedência medicamentosa,

da esterilidade, etc. É claro que nem todas estas verificações são obrigatórias ou possíveis de

executar em todas as pomadas e, de um modo geral, as farmacopeias apenas se preocupam

com o controlo da fórmula, mandando identificar e dosear os fármacos presentes.

Os caracteres organolépticos constituem o indicativo mais acessível para se avaliara qualidade

de uma pomada e para detectar alterações. De facto, o simples exames visual pode dar uma

ideia, por vezes perfeita, da homogeneidade de uma pomada. Esta pode apreciar-se, com mais

rigor, ao microscópio, permitindo a determinação do tamanho das partículas dispersas.

A cor e o aroma constituem, do mesmo modo, dois índices seguros para elucidar quando ao

estado de conservação da pomada: uma mudança de cor, um cheiro diferente, mais acentuado

ou menos pronunciado, são indícios de que houve alteração.

Em relação aos emplastros medicamentosos, convém realizar o ensaio de dissolução. De facto,

pode ser necessário um ensaio apropriado que permita demonstrar que a libertação da ou das

substâncias activas é a adequada; para este fim pode ser efectuado um dos ensaios descritos

no método “ensaio de dissolução dos adesivos transdérmicos”.

Determinação da consistência por viscosimetria

Os líquidos não newtonianos e os corpos semi-sólidos podem classificar-se junto às suas

propriedades reológicas em 3 grupos fundamentais, estabelecidos de acordo com o tipo de

escoamento que apresentam quando submetidos a uma determinada força externa: plásticos,

pseudo-plásticos e dilatantes.

O escoamento do tipo plástico, pseudo-plástico e dilatante estão muitas vezes associados a um

género de estrutura interna a que se dá o nome de tixotropia.

O método consiste em determinar a força (binário) que se exerce sobre um corpo posto em

rotação num líquido a uma velocidade angular (velocidade de rotação) constante. Os

viscosímetros rotativos (ou de corpo móvel) permitem determinar a viscosidade de líquidos

newtonianos (cuja viscosidade é independente do corte) ou não newtonianos (cuja viscosidade

é dependente do corte, designada viscosidade aparente).

18

A determinação da viscosidade aparente do sistema obriga ao conhecimento de duas

grandezas, designadas por velocidade de corte e tensão cortante. A velocidade de corte

equivale a grandeza a que chamamos anteriormente, velocidade de escoamento. A tensão de

corte, corresponde a grandeza que demos o nome de pressão quando estudamos a reologia

das suspensões.

Determinação da consistência por penetrometria

As provas de penetração tendem a exprimir a consistência das pomadas em função da

penetração nela exercida por um corpo rígido, de forma e massa determinada, a uma

temperatura estabelecida. Aos instrumentos utilizados dá-se o nome de penetrómetros.

O sistema mais simples e económico para realizar esta determinação consiste no emprego de

uma vareta graduada, de peso e dimensões conhecidos, que é colocada em posição vertical

sobre a superfície horizontal da pomada, tendo a sua extremidade inferior a uma distância

determinada, e que se deixa cair sobre aquela. A profundidade de penetração da vareta na

pomada dá uma ideia da consistência que esta apresenta.

18.8

18.9

19

19.

19.1 Tendo em conta a anatomia e composição da pele, nomeadamente do estrato córneo, e

a principal via de penetração/absorção de fármacos na pele, enumerar e descrever

resumidamente os factores que afectam a absorção percutânea e as formas de a promover

ou maximizar

A pele é composta do estrato córneo (a camada mais externa), a epiderme viva e a derme, que

juntos constituem uma barreira à penetração de agentes externos. O filme que recobre o

estrato córneo, composto de sebo e suor, não tem papel significativo na penetração de

fármacos, devido a sua composição variável e falta de continuidade. Os anexos cutâneos

(folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas) também são pouco importantes do ponto

de vista da absorção percutânea, já que constituem somente uma pequena proporção da

superfície da pele.

A absorção percutânea de um fármaco em geral resulta da penetração directa através do

estrato córneo, que é uma camada de tecido morto de 10 a 15 m de espessura, de células

achatadas parcialmente dessecadas. O estrato córneo é composto de ≈40% de proteína

(principalmente queratina) e 40% de água, com carácter lipídico, pela presença de

triglicerídeos, ácidos gordos livres, colesterol e fosfolípidos. Esse conteúdo lipídico está

concentrado na fase extracelular do estrato córneo, sendo o componente maioritário da

membrana celular. A principal via de administração de fármacos é através dos canais

intercelulares; portanto, o componente lipídico é considerado determinante na primeira etapa

da absorção. Uma vez ultrapassado o estrato córneo, a molécula pode permear até a epiderme

profunda e chegar à derme, que é um tecido vascularizado, tornando-se disponível para ser

absorvida pela circulação geral.

O estrato córneo, sendo um tecido queratinizado, comporta-se como uma membrana semi-

permeável artificial, na qual as moléculas penetram por difusão passiva, e é a principal barreira

ao transporte transdérmico de fármacos. Na maior parte do organismo, o estrato córneo tem

15 a 25 camadas de corneócitos, com uma espessura total de cerca de 10m. A velocidade de

fluxo de uma molécula através dessa camada depende da sua concentração no veículo, da sua

solubilidade aquosa e do coeficiente de partição óleo/água que se estabelece entre o estrato

córneo e o veículo. Substâncias que apresentam simultaneamente solubilidade aquosa e

lipídica são boas candidatas para difusão através do estrato córneo, epiderme e derme.

Factores que afectam a absorção

Nem todas as substâncias apresentam características adequadas à administração

transdérmica. Entre os factores que afectam a absorção percutânea de um fármaco estão as

suas propriedades FQ, incluindo peso molecular, solubilidade, coeficiente de partição e

constante de dissociação (pKa), bem como a natureza do veículo e as condições da pele.

Podemos afirmar que:

20

A concentração do fármaco é um factor importante. Em geral, a quantidade absorvida

por unidade de área superficial de contacto da pele, por intervalo de tempo, aumenta

com o aumento da concentração de fármaco no TTS.

Quanto maior a área de aplicação (tamanho do TTS), maior a quantidade absorvida.

O fármaco deve apresentar maior afinidade FQ pela pele do que pelo veículo, de

maneira a facilitar a saída das moléculas do veículo em favor da pele. Uma certa

solubilidade tanto em óleo como em água é essencial para a absorção percutânea

eficaz. Em essência, enquanto a solubilidade aquosa de um fármaco determina a

concentração presente no local de absorção, o coeficiente de partição influencia a

velocidade de transporte através do local de absorção. Os fármacos geralmente

penetram com mais facilidade na forma não-ionizada; as moléculas apolares

atravessam a barreira celular nas regiões ricas em lípidos (transporte transcelular),

enquanto as moléculas polares penetram por entre as células (transporte intercelular).

Fármacos com peso molecular entre 100 e 800 e adequada solubilidade em lípidos e

em água podem permear a pele. Um peso molecular igual ou inferior a 400 é

considerado ideal para administração transdérmica.

A hidratação da pele favorece a absorção percutânea. O adesivo transdérmico actua

como uma barreira oclusiva, impedindo a passagem de humidade e do suor,

aumentando a hidratação local.

A absorção percutânea é maior quando o TTS é aplicado em regiões onde a camada

córnea é mais fina.

De modo geral, quanto mais tempo o TTS permanece aplicado sobre a pele, maior a

quantidade total de fármaco absorvido.

Maximização da biodisponibilidade de fármacos aplicados sobre a pele

A maior parte dos fármacos penetra a pele humana de modo fraco, e muitos dos principais

esforços de pesquisa tê sido realizados no sentido de maximizar a entrada de tais fármacos. O

grande desafio para o futuro é liberar – peptídeos terapêuticos e proteínas que estão surgindo

da revolução biotecnológica. O problema fundamental tem dois principais aspectos: não

somente o estrato córneo é uma barreira resistente à penetração, mas também existe uma

grande variabilidade biológica na sua impermeabilidade.

SELECÇÃO DE FÁRMACOS OU PRÓ-FÁRMACOS

A forma mais simples de considerar factores que afectam a velocidade de permeação do

fármaco pelo estrato córneo é via a equação para o fluxo em estado estacionário. Quando,

como usualmente ocorre, o estrato córneo é responsável por ser a maior fonte de resistência à

difusão da pele, o coeficiente de partição do fármaco é de crucial importância no

estabelecimento de uma concentração inicial alta na primeira camada dessa membrana. Se o

fármaco não possui as correctas propriedades FQ (em geral apresenta um coeficiente de

partição muito baixo), é possível delinear um pró-fármaco com um coeficiente de partição

ideal para penetrar na barreira da pele. Apos a absorção e difusão para os tecidos viáveis,

enzimas convertem o pró-fármaco em uma espécie activa.

21

AJUSTE DO POTENCIAL QUÍMICO

Um esquema para optimização da biodisponibilidade de medicamentos tópicos consiste em

assegurar que o fármaco xiba seu máximo potencial químico, e , assim, maximizar sua

actividade termodinâmica, dentro do veículo.

Sobre condições ideais, o fluxo de fármaco pela pele deveria ser directamente proporcional à

actividade termodinâmica do fármaco no veículo. Isso tem a consequência importante de que

todas soluções saturadas de um fármaco específico em qualquer veículo (desde que não

modifique as propriedades do estrato córneo) devem gerar o mesmo fluxo máximo.

Entretanto, é possível produzir soluções supersaturadas, tando de modo deliberado como via

veículos mistos que evaporam na pele. O fluxo máximo teórico apropriado para veículos

termodinamicamente estáveis pode, então, crescer muitas vezes a partir da utilização desses

sistemas supersaturados. Uma vez que preparações supersaturadas são inerentemente

instáveis, os fabricantes as consideram de difícil preparo. Uma alternativa é o emprego daa

supersaturação controlada em ambientes considerados especiais em adesivos transdérmicos;

acredita-se que esta é uma das formas com mais chances de sucesso. Na prática, portanto, os

pacientes vão encontrar os efeitos de supersaturação apenas nos sistemas que evaporam

sobre a pele.

HIDRATAÇÃO

A hidratação do estrato córneo é um dos factores mais importantes para aumentar a

velocidade de penetração da maioria das substâncias: a água apenas abre a parte compacta da

camada córnea. Factores humedecedores, filmes oclusivos, pomadas hidrofóbicas e adesivos

transdérmicos melhoram a biodisponibilidade da pele.

ULTRA-SOM (fonoforese)

Esta técnica envolve a aplicação da preparação tópica sobre a área e a massagem do sitio de

aplicação com uma fonte de ultra-som. A energia ultra-sónica perturba o empacotamento

lipídico nos espaços intercelulares do estrato córneo por meio de efeitos de cavitação e

aquecimento, acelerando, assim, a penetração do fármaco no tecido. Um problema da técnica

é, de forma evidente, a necessidade de uma sonda de ultra-som correctamente posicionada

para trabalhar no estrato córneo. O método não é adequado para emprego doméstico.

IONTOFORESE

Direccionamento eléctrico de moléculas carregadas para dentro do tecido. O procedimento

consiste na passagem de uma pequena corrente directa (≈ 0,5 mA/cm2) por um eléctrodo

contendo o fármaco em contacto com a pele. Um eléctrodo-terra colocado em qualquer lugar

do corpo completa o circuito eléctrico. O transporte das moléculas carregadas é dirigido

primeiramente por repulsão eléctrica do eléctrodo motriz. No entanto, moléculas polares

neutras podem ser liberadas por um fluxo de água convectivo induzido por corrente (electro-

osmose). Considerável interesse está sendo demonstrado pela possibilidade de liberação

transdérmica de peptídeos e proteínas, bem como muitos outros fármacos.

22

Um problema com a técnica é que, embora a densidade de corrente aparente por unidade de

área seja baixa, quase toda a corrente penetra via uma rota de baixa resistência, ou seja, os

apêndices, em particular os folículos pilosos. Assim, a real densidade e corrente no folículo

pode ser alta o suficiente para danificar o pêlo em crescimento. Existe preocupação, também,

com respeito a possíveis modificações irreversíveis na pele. Problema para uso doméstico.

ELECTROPORAÇÃO

Consiste na criação de poros aquosos nas bicamadas lipídicas pela aplicação de pulsos

eléctricos curtos (micro a milissegundos) de ≈ 100 a 1.000 V/cm. Aumentos de fluxo até 10 mil

vezes têm sido obtidos para moléculas carregadas. Problema para uso doméstico.

A electroporação pode ser combinada com a iontoforese para melhorar a permeação de

peptídeos como a vasopressina, hormona de liberação da hormona luteinizante, a

neurotensina e calcitonina.

REMOÇÃO DO ESTRATO CÓRNEO

A remoção laser emprega pulsos de alta potência, provenientes de um aparelho de laser, para

vaporizar uma secção da camada córnea, de tal forma a produzir regiões de pele permeáveis.

O aparelho é caro e requer um operador especializado para evitar danos como queimaduras.

Também foi proposto o uso de agulhas aquecidas.

Fitas adesivas podem remover a camada córnea anteriormente à aplicação do fármaco, assim

como pode ser feito por abrasão dérmica mecânica. Um outro método forma um vesícula por

sucção, um epidermatoma remove o tecido levantado, e depois, é derramada uma solução de

morfina directamente sobre a derme exposta ara produzir o alívio da dor.

ONDA FOTOMECÂNICA

Uma solução de fármaco é colocada sobre a pele, coberta com um disco de poliestireno e

irradiada com um pulso de laser. Uma onda fotomecânica produz stress na camada córnea, o

que aumenta a liberação do fármaco. É provável que a técnica permaneça no nível

experimental.

ARRANJO DE AGULHAS

O estrato córneo pode facilmente ser atravessado por uma injecção, e o desenvolvimento

dessa abordagem é um dispositivo que consiste em 400 microagulhas para inserir o fármaco

logo abaixo da barreira. A percepção na pele é semelhante ao contacto com a língua de um

gato ou a pele de tubarão. As agulhas de silicone sólidas (revestidas com o fármaco) ou

agulhas de metal ocas (preenchidas com a solução do fármaco) penetram na camada córnea

sem rompê-la e sem estimular a enervação nos tecidos mais profundos. Aumentos dos fluxos

até 100 mil vezes são relatados. A técnica pode também ser combinada com iontoforese.

23

PROMOTORES DE PENETRAÇÃO

Existem substâncias que diminuem temporariamente a impermeabilidade da pele. Os

atributos do promotor de penetração ideal são:

Deve ser farmacologicamente inerte.

Deve ser não-tóxico, não irritante e não-alergénico

A acção deve ser imediata, e o efeito, adequado e previsível.

Pela remoção do material, a pele deve recuperar imediata e totalmente sua

capacidade normal de barreira.

Não deve causar perda de fluidos corporais, electrólitos ou outros materiais

endógenos.

Deve ser compatível com todos os fármacos e adjuvantes.

Deve ser um bom solvente para fármacos.

Deve ser cosmeticamente aceitável (com boa espalhabilidade e sensação sobre a

pele).

Deve ser passível de formulação em todas as variedades de preparações usadas

topicamente.

Se possível, deve ser inodoro, insipido, incolor e barato.

Por segurança e efectividade, o melhor promotor de penetração é a água. A maioria das

substâncias penetra melhor pelo estrato córneo hidratado que pelo seco. Assim, qualquer

produto químico farmacologicamente inactivo, não-danoso e que promova a hidratação da

camada córnea pode ser considerado um promotor de penetração.

PARES IÓNICOS

Moléculas carregadas não penetram prontamente no estrato córneo, por essa razão, os

pesquisadores tomaram emprestado uma técnica empregada em ciências analíticas. Esta

consiste em formar um par iónico lipofílico pela adição de espécies de carga oposta à do

fármaco iónico. O complexo formado sofre rapidamente partição dentro da porção lipídica do

estrato córneo, uma vez que as cargas neutralizam temporariamente umas às outras. O par

iónico difunde-se pela camada córnea para chegar à epiderme viável aquosa. Ali, o complexo

dissocia-se em suas espécies componentes carregadas, as quais são prontamente solúveis em

água e, assim, sofrem partição dentro d epiderme e difundem-se progressivamente.

Entretanto, a magnitude de penetração obtida não é grande, sendo, em geral, o dobro.

COACERVADOS COMPLEXOS

É a separação de iões de carga oposta em uma densa fase oleosa, que é rica em complexos

iónicos. Um coacervado pode ser entendido nesse contexto como um desenvolvimento

posterior de pares iónicos. O coacervado sofre partição dentro do estrato córneo, onde se

comporta como pares iónicos, difundido, dissociando e passando para os tecidos viáveis. Assim

como para pares iónicos simples, a melhora do fluxo é modesta.

24

LIPOSSOMAS E TRANSFERSOMAS

Lipossomas são partículas coloidais formadas tipicamente por fosfolípidos e colesterol, nas

quais outros componentes podem ser adicionados. Essas moléculas lipídicas formam camadas

bimoleculares concêntricas na forma de vesículas, que podem ser usadas para encapsular e

liberar fármacos para e pela pele. Existem controvérsias sobre quão bem elas transportam

fármacos pela pele, embora fluxos significativamente melhorados, quando comparados com

soluções aquosas saturadas, tenham sido obtidos para vários fármacos.

Transfersomas são tipos especiais de lipossomas que incorporam os conhecidos “activadores

de periferia” – moléculas do tipo colato de sódio. Os inventores argumentam que tais vesículas

são ultradeformáveis (acima de 105 vezes que em um lipossoma não-modificado). Por essa

razão podem espremer-se pelos poros do estrato córneo que são menos de um décimo do

diâmetro do lipossoma. Assim, tamanhos superiores a 200 a 300 nm podem penetrar na pele

intacta. Os transfersomas requerem um gradiente de hidratação para encorajar a penetração

na pele, de tal forma que somente exibem suas habilidades de liberação de forma marcante

quando aplicados sobre a pele sob determinadas condições não-oclusivas. Então, o gradiente

de hidratação, operando a partir da superfície da pele seca em direcção a tecidos viáveis

drenados, conduz os tansfersomas pela camada córnea. Os transfersomas funcionam melhor

em condições in vivo.

PARTÍCULAS DE ALTA VELOCIDADE

O sistema Powder Ject pressiona partículas sólidas pelo estrato córneo para dentro das

camadas de pele mais profundas, utilizando uma onda de choque supersónica de gás hélio

viajando a uma velocidade Mach 2 a 3 (velocidade do som =1 Mach). As vantagens do sitema:

Liberação indolor

Melhor eficácia e biodisponibilidade

Vectorização para um tecido específico, como ocorre com uma vacina liberada para

células epidérmicas

Liberação prolongada

Rápida liberação

Precisão de dose

Superação da fobia a agulhas

Segurança

19.2 Enumerar/identificar e discutir os critérios de escolha do excipiente tendo em

conta o grau de penetrabilidade pretendido para o fármaco ou a acção terapêutica

que se quer promover

No que diz respeito à penetração dos fármacos incorporados em excipientes de pomadas, é

natural que um dos primeiros cuidados a ter seja o da selecção dos excipientes, conforme se

pretenda uma acção epidérmica (pomadas de acção superficial), endodérmica (pomadas

penetrantes) diadérmica (pomadas absorvíveis).

25

Dentro do tipo de pomadas mencionadas, verificámos que os cremes O/A (de anião activo)

são, dum modo geral, os que promovem melhor penetração, ao lado das pomadas preparadas

com excipientes gordurosos naturais, como a banha e a lanolina; pelo contrário, as pomadas-

geleias, as pastas e as pomadas obtidas com silicones ou vaselinas, mesmo quando em

emulsão de A/O, são, em regra, tipicamente epidérmicas. Os óleos vegetais, alguns ceratos e

unguentos, e as pomadas, constituídas por emulsões O/A (não iónicas ou catiónicas) ou A/O,

com óleo vegetal ou animal, têm uma penetração do tipo endodérmico.

É portanto, assunto de ponderação a escolha do excipiente apropriado, de acordo com a acção

medicamentosa pretendida, pois se assim não se fizer pode comprometer-se a actividade

terapêutica do preparado.

Os anti-inflamatórios, podem ser veiculados até as camadas dérmicas, pois a sua actividade

exerce-se quer por vasoconstrição local e coagulação das albuminas – adstrigentes (compostos

metálicos, taninos, etc.), quer por amolecimento dos tecidos e activação da circulação local –

emolientes (polióis, óleos vegetais, glicerado de amido, mucilagens, etc.), quer ainda por efeito

anti-hialuronidásico (corticoseeroídes, etc.).

Os revulsivos, que actuam devido a uma acção irritante local, provocando uma chamada de

sangue ao ponto de aplicação, carecem, em regra, de uma penetração menos profunda do que

os anti-inflamatórios. Do mesmo modo, os cáusticos, os queratoplásticos, os queratolíticos e

os protectores devem incorporar-se em excipientes epidérmicos sem qualquer possibilidade

de originarem acção mais profunda.

Os anti-sépticos e parasiticidas podem obrigar, consoante as circunstâncias, a uma penetração

superficial ou profunda. Normalmente veiculam-se em excipientes endodérmicos, o que se

explica pela facilidade de, assim, actuarem sobre várias camadas celulares infectadas ou

parasitadas. Em muitos casos, porém, até porque a estabilidade do fármaco a isso obriga (é o

que acontece com alguns antibióticos), são incorporados em excipientes epidérmicos.

Não é só para proporcionar ao fármaco a sua máxima potência que deve haver rigoroso

critério na selecção dos excipientes. Com efeito, há fármacos que se podem tornar tóxicos

quando incorporados em veículos mal escolhidos. O alcatrão, por exemplo, não deve ser

veiculado em bases emulsivas de O/A, já que a sua absorção sistémica poderia acarretar efeito

cancerígeno; os ácidos bóricos e salicílico estão contra-indicados em pomadas diadérmicas,

pois são dotados de apreciável toxicidade, etc.

Ao lado do problema que acabamos de anunciar há o da libertação dos fármacos dos

excipientes e que estão incorporados e, ainda, a importância do pH da fórmula na sua

absorção (coeficiente de partilha O/A).

Quanto maior for a afinidade do fármaco para o excipiente, mais difícil se tornará a sua

cedência e, assim, se o fármaco for complexado ou solúvel no veículo, é de esperar que a

preparação apresente menor actividade medicamentosa do que a suspensão ou emulsão

correspondente. Com efeito, se o fármaco originar complexos solúveis com o excipiente,

apresentará um pequeno coeficiente de actividade, mas, pelo contrário, se tiver fraca

afinidade para ele, exibirá elevada actividade termodinâmica. Quer isto dizer que, para uma

26

dada concentração de fármaco, é possível obter pomadas mais ou menos activas

farmacologicamente (100 até 1000 vezes mais potentes), consoante o excipiente escolhido

para a preparação. Quando o fármaco se liga ao excipiente haverá uma cedência muito lenta,

sucedendo o oposto quando não apresentar grande afinidade para aquele.

Por exemplo, o ácido salicílico apresenta pequena actividade termodinâmica quando

incorporado em pomadas de polietilenoglicóis, que o complexam, resultando baixos e lentos

níveis sanguíneos de ácido em animais de experiência. O mesmo composto, quando

incorporado numa pomada hidrófila (emulsão O/A, com 37% de fase aquosa) exibe uma

elevada actividade termodinâmica, o que justifica a rápida penetração e ala salicilémia obtida

em animais de laboratório.

Nos próprios observamos que a dexametasona incorporada a 0,05% num creme (sistema

termodinamicamente instável) penetrava através da pele num quantitativo semelhante

conseguido com pomadas-solução preparadas a 0,1% (sistema termodinamicamente estável).

Ao lado destes aspectos, não queremos esquecer a importância de que se reveste o

coeficiente de difusão do fármaco no veículo, relembrando que quanto mais viscoso este se

apresentar, menor será o coeficiente de difusão. Assim, os excipientes muito viscosos não são

aconselháveis quando se deseja a penetração percutânea dos fármacos, ao passo que o seu

uso pode recomendar-se em pomadas de acção epidérmica, especialmente protectoras.

Como consequência do que se disse a propósito da difusão passiva, o pH das fórmulas pode ter

excepcional importância na sua actividade terapêutica. No caso de ácidos e bases fracas,

compreende-se que se possa incrementar a absorção desde que se favoreça, por ajustamento

adequado do pH, a presença da forma não dissociada (lipossolúvel) do fármaco. A absorção da

histamina (base fraca) é 10 vezes maior num excipiente tamponado para pH 7,5 do que num

excipiente com pH de 5,5. A benzocaína (base fraca) apresenta o seu máximo de actividade

anestésica local quando incorporada em excipientes a pH 6-7. Assim, de uma maneira geral,

aumenta o coeficiente de actividade de um fármaco que se comporte como ácido fraco

sempre que o pH seja inferior ao pKa daquele.

Pelo contrário, para se conseguir elevar o coeficiente de actividade de bases fracas medicinais

(como os alcalóides), é necessário que o pH da fórmula seja superior ao pKb do fármaco.

Não são, unicamente, estes factores que podem condicionar a acção medicamentosa de uma

pomada, pois, como já vimos noutro ponto, a zona de aplicação, a fricção, as propriedades

intrínsecas de cada fármaco, as possibilidades de este se combinar com produtos d secreção

da pele, o grau de humidade desta, a elaboração de hialuronidases e, ainda, muitas outras

circunstâncias influem no resultado pretendido.

Para finalizar, acentuamos que as considerações feitas têm apenas um carácter geral e que, na

prática, é frequente termos de resolver as dificuldades de cada caso em particular assim, entre

as chamadas vitaminas lipossolúveis, que são, em regra, bem absorvidas pela pele, faz

excepção a vitamina E, cuja absorção é incerta. A vitamina B1 passa com facilidade a barreira

cutânea, o que já não acontece com a vitamina C. As hormonas sexuais atravessam sem

qualquer dificuldade a epiderme, mas a desoxicorticosterona só o consegue quando associada

27

ao eucaliptol. A hidrocortisona é bem absorvida quando incorporada em excipientes anidros,

como a mistura de vaselina com lanolina anidra, mas a prednisolona carece de um creme

como veículo. Verifica-se que a maioria dos anti-histamínicos é mais rapidamente absorvida

quando em pomada-geleias do que em excipientes constiuídos por eucarina e álcool

cetostrearílico.

Por vezes pode incrementa-se a difusão dum fármaco no tecido cutâneo associando

hialuronidases aos excipientes anidros. Na realidade as hialuronidases diminuem a viscosidade

daa derme, favorecendo o aumento da zona de difusão de vários fármacos, como alguns

antibióticos.

19.3

19.3.1

19.3.2

19.3.3

19.3.4

19.3.5

19.4 Descrever adesivos transdérmicos segundo a respectiva monografia da Farmacopeia

Portuguesa. Conhecer outras designações de “adesivos transdérmicos”.

Sistema transdérmico (ST) / Tansdermal patches / Transdermal therapeutic systems (TTS) /

Transdermal Delivery systems (TDS)

Os adesivos transdérmicos são preparações farmacêuticas maleáveis, com dimensões variadas,

que servem de suporte a uma ou mais substâncias activas. Quando aplicados na pele não

lesada, destinam-se a libertar e difundir uma ou mais substâncias activas para a circulação

geral após passagem da barreira cutânea.

Os adesivos transdérmicos são geralmente constituídos por um suporte externo no qual se

encontra fixada uma preparação contendo a(s) substância(s) activa(s). A face da preparação

que corresponde à superfície de libertação encontra-se coberta por uma película protectora,

que é retirada antes da aplicação do dispositivo na pele.

O suporte externo é uma membrana impermeável à(s) substância(s) activa(s), e normalmente

à água, que recebe e protege a preparação. Pode apresentar as mesmas dimensões que a

preparação, ou ser ligeiramente maior; neste caso, a parte periférica que a ultrapassa

encontra-se coberta por substâncias auto-adesivas que asseguram a fixação do sistema na

pele.

28

A preparação contém a(s) substância(s) activa(s) e diversos adjuvantes, como estabilizantes,

solubilizantes ou substâncias destinadas a alterar a velocidade de libertação ou a favorecer a

absorção transdérmica. Pode ser constituída por uma matriz sólida ou semi-sólida com uma ou

várias camadas; neste caso, a composição e a estrutura da matriz determinam o modo de

difusão transdérmica da(s) substância(s) activa(s). A matriz pode conter substâncias auto-

adesivas que asseguram a fixação da preparação à pele. A preparação pode igualmente

apresentar-se como um reservatório semi-sólido em que uma das paredes é uma membrana

moduladora da libertação e da difusão da(s) substância(s) activa(s). Neste caso, as substâncias

auto-adesivas podem ser aplicadas na totalidade ou em parte da membrana, ou apenas na

periferia do suporte externo.

Aplicado na pele seca, limpa e não lesada, o adesivo transdérmico adere fortemente sob o

efeito de uma pressão moderada dos dedos ou da mão, podendo ser retirado sem provocar

lesões notórias da pele nem remoção do suporte externo da preparação. Não apresenta acção

irritante ou sensibilizante da pele, mesmo após aplicações repetidas.

A película protectora é constituída, em regra, por uma película de um composto plástico ou de

um material metálico. Na altura da remoção, não arrasta a preparação (matriz ou reservatório)

ou o adesivo.

Os adesivos transdérmicos são em regra acondicionados em saquetas individuais fehadas.

Durante o fabrico, o acondicionamento, a conservação e a distribuição de adesivos

transdérmicos são tomadas medidas apropriadas para garantir a qualidade microbiológica do

produto; o texto «Qualidade microbiológica das preparações» contém recomendações a este

respeito.

19.5 Descrever vantagens e desvantagens de dispositivos transdérmicos

VANTAGENS

Evitam os problemas relacionados à absorção GI, como pH, actividade enzimática e

interacção do fármaco com alimentos, bebidas ou outros fármacos administrados

oralmente.

Substituem a administração oral quando essa via é inadequada, como nos episódios de

vómitos e diarreia.

Evitam o efeito de primeira passagem, ou seja, suprimem a passagem inicial da

substância pela circulação posta e sistémica após absorção GI, possivelmente evitando

a inactivação por enzimas digestivas e hepáticas.

São sistemas não-invasivos, evitando os inconvenientes daa terapia parenteral.

Proporcionam uma terapia prolongada com aplicação única, o que resulta em maior

adesão, comparados com outras formas farmacêuticas que requerem uma

administração mais frequente.

A actividade dos fármacos com meia-vida curta é ampliada, devido à liberação

controlada proporcionada pelo reservatório de fármaco do sistema.

29

A terapia pode ser interrompida de modo rápido por meio da remoção do sistema

aplicado sobre a superfície da pele.

São rápida e facilmente identificados em emergências (i.e., doentes que não

respondem, inconscientes ou comatosos) devido a sua presença física, bem como as

características específicas e marcas de identificação.

DESVANTAGENS

o Apenas fármacos relativamente potentes são bons candidatos à liberação

transdérmicas, devido aos limites naturais à entrada do fármaco, impostos pela

impermeabilidade da pele.

o Alguns doentes desenvolvem dermatite de contacto no local de aplicação, provocada

por um ou mais componentes do sistema, sendo necessária a interrupção do

tratamento.

19.6 Enumerar/classificar e descrever os diferentes tipos/classes de dispositivos

Transdérmicos e tendências “futuras” (mais recentes).

Os adesivos transdérmicos podem ser classificados em uma ou duas categorias principais, os

monolíticos (ou matriciais) e as configurações de membrana limitante da velocidade.

Considerando-se esses dois tipos de projecto, é conveniente, a principio, aceitar o pressuposto

original de que a pele sob o adesivo opera como um perfeito sistema sink, mesmo que

nenhum TTS produzido até o momento funcione perfeitamente nessas condições.

Sistema matricial ou monolítico

Nestes adesivos transdérmicos, a lei da raiz quadrada do tempo, de Higuchi, é geralmente

obedecida. A figura 33.13 ilustra os perfis de liberação, lançados em gráfico tanto na forma

linear quanto pelo quadrado da função do tempo. A figura 33.14 ilustra a construção

fundamental para uma suspensão do tipo TTS. Uma camada oclusiva posterior protege a

matriz de fármaco, que consiste em uma suspensão do fármaco em equilíbrio com sua solução

saturada (máxima actividade termodinâmica). Uma camada adesiva contém fármaco

dissolvido em equilíbrio com aquele na matriz e é responsável pela aderência do adesivo à

pele. Um filme destacável protector é removido antes da aplicação.

30

Sistema de membrana limitante da velocidade

Como esses adesivos incluem uma membrana, deve-se esperar que o perfil de liberação tenha

as características fickianas simples. Assim, no estado estacionário deve-se esperar que a

quantidade de fármaco liberada para a pele seja directamente proporcional ao tempo.

Entretanto, tal perfil apenas ocorre quando a membrana está inicialmente livre de fármaco. O

lag time, então, representa o período durante o qual a membrana equilibra-se com o fármaco

após aplicação ao sistema sink (neste caso, a pele). Na prática isso não acontece, pois o

fármaco equilibra-se dentro dos componentes do adesivo durante o armazenamento, antes de

o doente receber o adesivo.

A figura 33.15 ilustra a situação; um adesivo típico nessa categoria consiste em uma camada

de suporte, um reservatório contendo o fármaco, uma membrana, um adesivo para a pele e o

filme protector. Durante o armazenamento, o fármaco equilibra-se dentro da membrana e do

adesivo. Essa porção do fármaco libera-se mais prontamente na pele, já que não precisa

permear por todas aas membranas. O resultado é a produção de um efeito denominado efeito

burst, que gera o tipo de gráfico apresentado na figura 33.16. Tais perfis podem ser

confundidos com gráficos de Higuchi, ou seja, com gráficos de liberação de matriz. Como

ilustrado no primeiro gráfico d figura 33.13. Uma vantagem é que o efeito burst prevê uma

dose de ataque do fármaco de rápida acção.

TENDÊNCIAS FUTURAS

Gradualmente, tem tornado-se claro para os pesquisadores farmacêuticos o quanto é difícil é

formular um TTS de forma que o controle da liberação permaneça dentro do adesivo e não na

pele tão impermeável do doente. Considera-se também caro para o fabricante de adesivos

complexos multicamada, particularmente os que contêm membranas. Existe, portanto, uma

tendência a concentrarem-se em projectos simples que são também mais finos e, por isso,

menos obstrutivos (cosmeticamente mais aceitáveis). O resultado é um movimento em

direcção o adesivo matricial simples ilustrado na figura 33.17.

31

19.7 Exemplificar fármacos administrados na forma de adesivos transdérmicos e justificar o

seu interesse

Escopolamina transdérmica

A escopolamina, um alcalóide da beladona, é usada para prevenir o enjoo causado por

movimento associado a viagens e náusea e vómitos que resultam do uso de certos analgésicos

e anestésicos utilizados em cirurgia.

A liberação contínua da escopolamina através da membrana microporosa limitante do fluxo

mantém os níveis plasmáticos constantes. A velocidade de liberação é menor que a capacidade

de absorção pela pele, portanto a membrana, e não a pele, controla a liberação do fármaco

para a circulação.

O adesivo é aplicado na região sem pelos atrás da orelha. O TTS é aplicado pelo menos 4h

antes do efeito antiemético ser requerido. Um único disco é usado a cada vez, e pode ser

mantido no local por 3 dias. Se a continuidade do tratamento for desejada, um novo disco

deve ser colocado atrás da outra orelha, após a remoção do primeiro. Os efeitos colaterais

mais frequentes são secura da boca e sonolência.

Nitroglicerina transdérmica

A nitroglicerina é amplamente utilizada no tratamento profiláctico da angina. Esse fármaco +e

eficaz em dosagem relativamente baixa, tem meia-vida plasmática curta e picos plasmáticos

elevados, assim como apresenta efeitos secundários inerentes quando administrado por via

sublingual (via mais utilizada). Além disso, é rapidamente metabolizado no fígado após

administração oral; esse efeito de primeira passagem é evitado quando a via percutânea é

utilizada.

Os vários TTS de nitroglicerina controlam a velocidade de liberação do fármaco por meio de

uma membrana e/ou da liberação controlada a partir da matriz ou reservatório. Quando o TTS

é aplicado sobre a pele, a nitroglicerina é absorvida de maneira continua, e chega aos órgãos-

alvo (coração, membros) na forma activa antes de ser inactivada pelo fígado. Apenas uma

fracção da quantidade total de nitroglicerina do sistema é liberada ao longo de 24h, o tempo

de uso de cada adesivo; o restante actua como uma fonte de energia termodinâmica para

liberar o fármaco e permanece no sistema. A velocidade de liberação do fármaco depende do

tipo de sistema. Para a utilização dos sistemas transdérmicos de nitroglicerina, os doentes

devem receber instruções explícitas.

Clonidina transdérmica

A clonidina é adequada à liberação transdérmica devido à lipossolubilidade, ao alto volume de

distribuição e à eficácia terapêutica em baixas concentrações plasmáticas. Esse sistema

proporciona a liberação controlada de clonidina por 7 dias e tem uma estrutura em 4 camadas.

32

O sistema é aplicado em uma área de pele intacta e sem pêlos na parte superior externa do

braço ou no tórax. Após a aplicação, a clonidina contida na camada adesiva satura a região da

pele em contacto com o adesivo. Então, o conteúdo do reservatório começa a fluir através da

membrana controladora da velocidade e da pele, chegando à circulação sistémica. A

concentração plasmática de clonidina é alcançada em 2 ou 3 dias após a aplicação inicial. A

aplicação de um novo sistema em um outro local da pele, em intervalos semanais, mantém as

concentrações plasmáticas em níveis terapêuticos. Se não houver substituição o adesivo

removido, os níveis plasmáticos terapêuticos permanecem por cerca de 8h, com um posterior

declínio lento por vários dias.

Nicotina transdérmica

Os TTS de nicotina são utilizados como coadjuvantes nos programas de abandono do

tabagismo. Esses adesivos proporcionam níveis sanguíneos prolongados na terapia de

reposição de nicotina, auxiliando doentes a estabelecer e manter a remissão do vício. A

motivação é aumentada por meio da redução dos sintomas da abstinência e, pelo menos em

parte, do desejo de nicotina e das sensações proporcionadas pelo fumo.

São aplicados diariamente, em tratamento de 6 a 12 semanas. Diferentes esquemas

terapêuticos são utilizados, conforme o grau de dependência do individuo (de leve a grave).

São aplicados no braço ou na parte superior frontal do tronco, e o doente e aconselhado a não

fumar enquanto estiver a utilizar o sistema.

Estradiol transdérmico

Os estradiol é indicado para o tratamento dos sintomas vasomotores, de moderados a graves,

associados a menopausa, hipogonadismo feminino, castração feminina, falência ovariana

primaria e condições atróficas causadas por deficiência na produção endógena de estrogénio.

Tais como vaginite atrófica e craurose vulvar.

A pele metaboliza o estradiol em pequena extensão (em contraste quando administrado via

oral). Dessa forma, a administração transdérmica produz níveis séricos terapêuticos de

estradiol com menores níveis circulantes de estrona e seus conjugados que a terapia oral e

requer dose total inferior.

Sistemas transdérmicos contraceptivos

Testosterona transdérmica

Para uma absorção óptima, o adesivo é aplicado na pele do escroto, que deve estar limpa, seca

e depilada. A pele do escroto é pelo menos 5 vezes mais permeável à testosterona do que

outras regiões da pele. Para aplicação do sistema, a pele deverá ser esticada com uma mão e o

lado adesivo do TTS deverá ser pressionado contra ela com a outa mão por cerca de 10

segundos. O sistema deve ser aplicado todos os dias, pela manhã, para simular a liberação de

33

testosterona endógena. Os níveis séricos são atingidos entre 2 a 4 horas após aplicação. O

adesivo deve ser utilizado de 22 a 24h/dia, durante 6 a 8 semanas.

19.8 Enumerar os ensaios de controlo de adesivos.

ENSAIO

Uniformidade das preparações unitárias – Os adesivos transdérmicos satisfazem ao ensaio de

uniformidade das preparações unitárias (2.9.40) ou, nos casos justificados e autorizados, ao

ensaio de uniformidade de teor a seguir inscrito. Os fármacos vegetais e as preparações de

fármacos vegetais apresentadas nesta forma farmacêutica não estão sujeitas às prescrições

deste parágrafo.

Uniformidade de teor (2.9.6) – Salvo indicação em contrário ou excepção justificada e

autorizada, os adesivos transdérmicos satisfazem ao ensaio C de uniformidade de teor das

preparações apresentadas em formas unitárias.

Dissolução – Pode ser necessário efectuar um ensaio apropriado para demonstrar que a

libertação da ou das substâncias activas é satisfatória, p.e., um dos ensaios descritos no texto

«Ensaio de dissolução dos adesivos transdérmicos» (2.9.4). Pode utilizar-se o método do

aparelho com disco, o método da célula ou o método do cilindro rotativo, consoante a

composição, as dimensões e a forma do adesivo em ensaio.

É possível utilizar-se uma membrana que pode ser constituída por diversos materiais (p.e.,

celulose porosa inerte ou silicones). A membrana não deve influenciar a cinética de libertação

da ou das substâncias activas pelo adesivo. Além disso, deve estar isenta de quaisquer

substâncias que possam afectar a sua função (gordura, por exemplo). Antes do ensaio, pode

ser submetida a um tratamento apropriado (p.e., manutenção no meio de dissolução utilizado

no ensaio durante 24h). Finalmente, a membrana é aplicada de modo a evitar a formação de

bolhas de ar entre a própria membrana e a superfície de libertação do adesivo.

19.9 Enumerar os ensaios de controlo de qualidade e os ensaios de caracterização,

nomeadamente de avaliação da penetração cutânea e da libertação da ou das substâncias

activas (FP_9)

A permeação cutânea pode ser avaliada in vitro utilizando vários tipos de pele (pele intacta,

derme ou epiderme humana ou animal) em célula de difusão. Estudos de penetração in vitro

com pele humana são limitados pelas dificuldades de obtenção, armazenagem, custo e

variabilidade na permeação. A pele retirada de animais também pode variar na qualidade e

permeabilidade. Em geral, a pele animal é muito mais permeável do que a humana. Outra

alternativa que se tem mostrado interessante é a pele da muda da serpente Elaphe obsoleta,

que é um extracto córneo não-vivo, puro, sem pêlos e semelhante à pele humana, apesar de

um pouco menos permeável. Um produto chamado Living Skin Equivalent (Equivalente de Pele

Viva) foi desenvolvido como uma alternativa para estudos de absorção dérmica. Esse material

34

é uma co-cultura organotípica de fibroblastos dérmicos humanos em uma matriz de colagénio

e uma epiderme estratificada composta de queratinócitos da epiderme humana e pode ser

utlizado em estudos de cultura de células ou em células de difusão.

Os sistemas de células de difusão são empregados para quantificar a taxa de liberação in vitro

de fármacos a partir de formulações tópicas. Nesses sistemas, pele ou membranas sintéticas

podem ser empregadas como barreira ao fluxo do fármaco e do veículo, para simular um

sistema biológico. Uma célula de difusão típica é composta de dois compartimentos, um de

cada lado da membrana; um compartimento contém uma solução de fármaco e o outro, uma

solução receptora. A temperatura do sistema é controlada. A pele, quando utilizada como

membrana, separa as duas soluções. A difusão do fármaco pode ser determinada pela

quantificação do mesmo no compartimento receptor. O conteúdo de fármaco na pele utilizada

como membrana também pode ser analisado para demonstrar a taxa de permeação e/ou

retenção na pele.

A USP – United States Pharmacopeia descreve equipamentos e procedimentos para

determinar a dissolução (liberação) de fármacos a partir de um sistema de liberação

transdérmica, bem como apresenta tabelas de valores aceitáveis de acordo com a monografia

de cada substância. Alguns equipamentos comercialmente disponíveis usam células de difusão

com colector automático de amostras para determinar a taxa de liberação de fármacos a partir

de sistemas transdérmicos.

19.9.1 Descrever a diferença entre os 3 métodos do ensaio de libertação da ou das

substâncias activas, e o interesse da célula de extracção num dos métodos

O ensaio tem como objectivo determinar a velocidade de dissolução das susbtâncias activas existentes nos adesivos transdérmicos.

1. Método do aparelho com disco Utilize a pá e o recipiente do aparelho com pá agitadora descrito no ensaio de dissolução das formas sólidas, e um disco constituído por um crivo de aço inoxidável com uma abertura de malha de 125 µm que se destina a manter o adesivo transdérmico imerso e que é concebido de modo a reduzir ao mínimo o volume morto do fundo do recipiente. O disco mantém o adesivo transdérmico plano com a superfície de libertação para cima e paralela ao bordo inferior da pá. Durante o ensaio, a distância entre o bordo inferior da pá e a superfície do disco é de 25 ± 2 mm. Mantenha a temperatura a 32 ± 0.5ºC. O recipiente pode ser coberto para reduzir a exaporação. Introduza no recipiente o volume de líquido de dissolução indicado e regule e temperatura para o valor especificado. Aplique o adesivo transdérmico sobre o disco de modo que a superfície de libertação se apresente o mais plana possível. O sistema pode ser fixado no disco com um adesivo apropriado ou com uma fita adesiva de dupla face. Qualquer que seja o método de fixação utilizado, verifique previamente que não interfere no doseamento ou que não adsorve a(s) substância(s) activa(s). Pressione o adesivo transdérmico plano contra a superfície adesiva do disco, mantendo a superfície de libertação voltada para cima. Após a colocação do adesivo transdérmico, a superfície não ultrapassa a do disco. No caso de a preparação ser homogénea e se encontrar uniformemente distribuída no suporte externo,

35

pode avaliar-se a velocidade de dissolução num pedaço do adesivo transdérmico com as dimensões apropriadas e medido com precisão. Pode proceder do mesmo modo para obter condições de imersão adequadas mas não pode recorrer a este processo para adesivos transdérmicos do tipo “reservatório”. Coloque o adesivo transdérmico colado sobre o disco no fundo do recipiente, com a superfície de libertação virada para cima. Ponha imediatamente o aparelho em funcionamento, a 100 rpm, por exemplo. Em intervalos de tempo determinados, recolha uma tomada de ensaio numa zona que se situa a meia-distância entre a superfície do líquido de dissolução e a parte superior da pá e a, pelo menos, 1 cm da parede do recipiente. Proceda ao doseamento em cada uma das amostras, compensando, se for necessário, o volume de líquido retirado. Repita o ensaio para casa sistema.

2. Método da célula

Utilize a pá e o recipiente do aparelho descrito no ensaio de dissolução de formas sólidas, com o complemento da célula. A célula é composta por um material quimicamente inerte e é composta por um suporte, uma cobertura e, se for necessário, por uma membrana colocada sobre o sistema em estudo para o isolar do meio, se este for susceptível de modificar ou alterar as suas propriedades físico-químicas. A célula mantém o sistema em ensaio na posição horizontal, com a superfície de libertação para cima e paralela ao bordo inferior da pá. Durante o ensaio, a distância entre o bordo inferior da pá e a superfície do disco é de 25 ± 2 mm. Mantenha a temperatura a 32 ± 0.5ºC. O recipiente pode ser coberto para reduzir a evaporação. Introduza no recipiente o volume de líquido de dissolução indicado e regule a temperatura para o valor especificado. Centre exactamente o sistema na célula, com a superfície de libertação para cima. Feche a célula aplicando eventualmente nos bordos planos uma substância hidrófoba (vaselina por exemplo) para garantir a estanquicidade, e verifique se o sistema se mantém na posição apropriada. Introduza a célula no recipiente, em posição horizontal e com a cobertura para cima.

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Ponha imediatamente o aparelho em funcionamento, a 100 rpm, por exemplo. Em intervalos de tempo determinados, recolha uma tomada de ensaio numa zona que se situa a meia distância entre a superfície do líquido de dissolução e a parte superior da pá e a, pelo menos, 1 cm da parede. Proceda ao doseamento em cada uma das amostras, compensando, se for necessário, o volume de líquido retirado. Repita o ensaio para cada sistema.

3. Método do cilindro rotativo Utilize o aparelho com pá agitadora descrito no ensaio de dissolução de formas sólidas, substituindo a pá e a haste por um agitador cilíndrico de aço inoxidável. No início de cada determinação, coloque cada sistema sobre o cilindro. Durante o ensaio, a distância entre o fundo do recipiente e o cilindro é de 25 ± 2 mm. Mantenha a temperatura a 32 ± 0.5ºC. O recipiente está coberto para reduzir a evaporação. Introduza no recipiente o volume de líquido de dissolução indicado e regule a temperatura para o valor especificado. Retire a película protectora do sistema e aplique a face adesiva sobre uma membrana porosa inerte apropriada cujas dimensões ultrapassem as do sistema em, pelo menos, 1 cm. Coloque o conjunto sobre uma superfície limpa, com a qual contacta a membrana. Pode utilizar dois processos de fixação no cilindro:

Aplique um adesivo apropriado entre os bordos da membrana e, se for necessário, na pare posterior do sistema;

Aplique uma fita adesiva de face dupla na parede exterior do cilindro. Aplique com precaução a face externa do sistema (face não adesiva) ao cilindro, pressionando ligeiramente de modo que a superfície de libertação contacte com o líquido de dissolução e que o eixo longitudinal do sistema rodeie o cilindro.

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Qualquer que seja o método de fixação utilizado, verifique previamente que não interfere no doseamento ou que não adsorve a(s) substância(s) activa(s). Instale o cilindro no aparelho e ponha-o imediatamente em funcionamento, a 100 rpm, por exemplo. Em intervalos de tempo determinados, recolha uma tomada de ensaio numa zona que se situa a meia distância entre a superfície do líquido e o bordo superior do cilindro e a, pelo menos, 1 cm da parede. Proceda ao doseamento em cada uma das amostras, compensando, se for necessário, o volume de líquido retirado. Repita o ensaio para cada sistema. Interpretação: a amostra satisfaz ao ensaio se a quantidade de substância activa que passa para a solução, expressa em quantidade por superfície e por unidade de tempo, estiver compreendida entre os limites indicados para os diferentes tempos de colheita previamente definidos.

38

20. Peparações rectais e vaginais (visão global e incidência em formas farmacêutica

específicas destas vias de administração: supositórios e óvulos)

20.1 Definir preparações rectais e vaginais, e enumerar tipos de formas

farmacêuticas que entram nestas preparações, segundo as monografias gerais

“Preparações rectais” e “Preparações vaginais”

PREPARAÇÕES RECTAIS

As preparações rectais destinam-se a serem administradas por via rectal, de modo a

exercerem uma acção local ou sistémica, ou para efeitos de diagnóstico.

Podem distinguir-se vários tipos de preparações rectais:

Supositórios;

Cápsulas rectais (moles, potencialmente revestidas por lubrificante, alongadas);

Soluções, emulsões e suspensões rectais;

Pós e comprimidos para soluções o suspensões rectais;

Preparações rectais semi-sólidas (cremes, geles ou pomadas);

Espumas rectais;

Tampões rectais.

PREPARAÇÕES VAGINAIS

As preparações vaginais são preparações líquidas, semi-sólidas ou sólidas destinadas a serem

administradas por via vaginal, geralmente para uma acção local. Contêm uma ou várias

substâncias activas num excipiente apropriado.

Podem distinguir-se várias categorias de preparações vaginais:

Óvulos (designação da USP= supositórios vaginais);

Comprimidos vaginais (não revestidos ou revestidos por película);

Cápsulas vaginais (moles, geralmente ovóides);

Soluções, emulsões e suspensões vaginais;

Comprimidos para soluções ou suspensões vaginais;

Preparações vaginais semi-sólidas (cremes, geles ou pomadas);

Espumas vaginais;

Tampões vaginais medicamentosos.

39

20.2 Enumerar as principais razões/vantagens e desvantagens da via rectal para a

administração de fármacos de acção sistémica e os factores fisiológicos que condicionam a

absorção no recto

VANTAGENS

Incapacidade do paciente em usar a via oral. Pode ser o caso de pacientes com

transtornos no TGI, nauseados ou em estágio pós-operatório (quando o paciente está

inconsciente e impossibilitado de deglutir). Para algumas categorias de pacientes, por

exemplo, crianças, idosos ou pacientes mentalmente perturbados, a via rectal pode

ser de acesso mais fácil do que a oral.

Sob determinadas condições, a administração de fármacos pela via oral pode ser

menos vantajosa. Esse facto pode estar associado no surgimento de efeitos colaterais

após a ingestão do fármaco, à instabilidade deste no pH gastrintestinal ou à sua

susceptibilidade ao ataque enzimático no TGI ou durante ou durante o efeito de

primeira passagem hepática.

Fármacos com sabor desagradável podem ser mais convenientemente administrados

pela via rectal.

Para certos fármacos, que possam ser utilizados como droga de abuso, deve-se

considerar sua formulação na forma de supositório.

INCONVENIENTES

Dependendo da tradição, em certos países, existe uma forte aversão à administração

de fármacos pela via rectal.

Absorção lenta ou incompleta do fármaco e a considerável varação inter e

intrapciente.

Possibilidade de desenvolvimento de proctite (inflamações do recto).

Problemas de produção de supositórios em ampla escala.

Produtos com prazo de validade adequado → Necessidade de condições de

armazenamento (temperatura) controladas.

O fornecimento de sangue, especialmente venoso, é importante para a compreensão da

absorção de fármacos. Existem 3 veias:

As veias hemorroidais: inferior e intermediária. Drenam directamente para a

circulação geral.

•Quantidade de fluido disponível;

•Propriedades do muco rectal;

•Conteúdo do recto;

•Motilidade da parede rectal.

Factores fisiológicos que afectam a absorção no recto

40

A veia hemorroidal superior que drena para a veia porta, cujo fluxo sanguíneo segue

para o fígado.

Desta forma, as moléculas podem entrar directamente na circulação geral ou sofrer

metabolismo no fígado. Logo, recomenda-se que o fármaco fique na porção inferior do recto

para ser absorvido.

O supositório pode tanto dissolver-se no fluido rectal como difundir na camada de muco,

dependendo da característica da base. Contudo, é difícil que ocorra a dissolução completa da

base porque o fluido rectal disponível é muito pequeno e, para tanto, é necessária uma

quantidade adicional de água. Devido ao efeito osmótico criado pela base dissolvida, haverá

captura de água do meio, o que tem por consequência uma desagradável sensação de dor.

Independentemente do tipo de base, o fármaco dissolvido no supositório difundirá para fora

da base, alcançando a membrana basal.

No primeiro momento, os fármacos suspensos deverão ser cedidos pela base (se esta for

miscível em água), sob a influência da gravidade ou da motilidade local, para que possam,

assim, começar a dissolver-se no fluido rectal. As moléculas dissolvidas difundirão pela camada

de muco e, posteriormente, pelo epitélio que forma a parede rectal.

O processo de absorção será um processo de difusão passiva, como ocorre com grande

maioria dos fármacos em toda a extensão do TGI. O processo de transporte activo não foi

demonstrado ainda na região rectal.

A quantidade de líquido disponível para dissolução do fármaco é muito pequena (cerca de

3mL). Esse volume é maior apenas em circunstâncias não-fisiológicas, por exemplo, devido à

atracção osmótica de água por parte d bases hidrofílicas ou nos casos de diarreia. Desse modo,

a dissolução de fármacos pouco solúveis, como a Fenitoína, pode ser, com facilidade, a etapa

mais lenta do processo de absorção.

Existem 2 mecanismos pelos quais a parede rectal exerce pressão sobre o supositório presente

no lúmen:

1. Os órgãos abdominais pressionam o recto, em especial quando o paciente está na

vertical, induzindo o espalhamento e promovendo a absorção;

41

2. A origem da pressão é a motilidade dos músculos da parede rectal, que ocorre

normalmente pela acção dos complexos motores do cólon. Estes são ondas de

contracção da parede rectal, que correm em direcção caudal e estão associados à

presença de resíduos alimentares no cólon.

Ao contrário da porção superior do cólon, no recto não há actividade de estearases ou

peptidases, resultando numa maior estabilidade de fármacos peptídicos.

Os tensioactivos funcionam como promotores da absorção, sendo o éter laurílico de

polioxietileno o mais importante. Contudo, os promotores podem causar irritação na mucosa

rectal a longo prazo.

20.3 Definir supositório e óvulo enquanto formas farmacêuticas, segundo a farmacopeia

SUPOSITÓRIOS

Os supositórios são preparações sólidas unitárias. A forma, o volume e a consistência são

adaptadas à administração por via rectal. Contêm uma ou várias substâncias activas dispersas

ou dissolvidas num excipiente simples ou composto que, conforme os casos, é solúvel ou

dispersível em água ou funde a temperatura corporal. Podem eventualmente ser utilizados,

como excipientes, diluentes, absorventes, tensioactivos, lubrificantes, conservantes

antimicrobianos e corantes autorizados pela Autoridade nacional.

ÓVULO

Os óvulos são preparações sólidas unidose. São de forma variável, mas geralmente ovóide; o

volume e a consistência estão adaptados à administração vaginal. Contêm uma ou várias

substâncias activas dispersas ou dissolvidas numa base apropriada que é, segundo os casos,

solúvel ou dispersível na água, ou funde à temperatura corporal. Podem igualmente conter, se

necessário, outros excipientes como agentes diluentes, absorventes, tensioactivos,

lubrificantes, conservantes antimicrobianos e corantes autorizados pela Autoridade

competente.

20.4 Classificar e descrever os principais exemplos de excipientes (bases) de supositórios

e óvulos

Os veículos utilizados na obtenção de supositório são classificados em duas principais classes:

as bases oleosas do tipo triglicerídico e as bases hidrossolúveis. Embora não exista uma base

ideal, a grande variedade de bases disponíveis possibilita uma boa escolha para a formulação

de fármacos na forma farmacêutica de supositório.

42

Bases oleosas

Actualmente, as bases oleosas são quase exclusivamente sintéticas ou semi-sintéticas. A

manteiga de cacau já não é mais tão utilizada devido as suas desvantagens, entre outras,

comportamento polimórfico, insuficiente capacidade de contracção durante o resfriamento,

baixo ponto de fusão, instabilidade química, baixo poder de absorção de água e preço elevado.

As bases oleosas semi-sintéticas (às vezes, denominadas adeps solidus) praticamente não

apresentam os problemas citados. Uma comparação dessas bases pode ser vista na Tabela

34.2.

Tabela 34.2. Algumas propriedades daas bases oleosas para supositórios

Faixa de fusão (ºC) Índice de acidez Índice de hidroxilia Índice de iodo

Manteiga de cacau

31-34 < 5 0 34-38

Bases semi-sintéticas

33-37,5 < 2 < 5-30 < 3

A composição geral de ambos os tipos é uma mistura de triglicerídeos contendo ácidos com

cadeias hidrocarbonadas de 12 a 18 carbonos. Nas bases semi-sintéticas, esses ácidos são

saturados, enquanto na manteiga de cacau existe uma quantidade considerável de ácido

oleico insaturado (ver Tabela 34.2; o índice de iodo deve ser <0,5 para supositórios contendo

fármacos redutores). A presença de ácido oleico é preponderantemente responsável pelas

propriedades especiais da manteiga de cacau. A faixa de fusão das bases semi-sintéticas

geralmente fica em torno de 3ºC acima da verificada para a manteiga de cacau, e o índice de

acidez de ácido é menor (na maioria das vezes <0,5). Esta é uma das razões pela qual os

supositórios de aminofilina apresentam prazo de validade maior, quando formulados em bases

semi-sintéticas.

O índice de hidroxilia faz uma alusão directa à quantidade de mono e diglicerídeos presentes

na base oleosa. Quando mais alto este número, maior será sua capacidade de absorção de

água. Logo, isso pode levar ao aumento da velocidade de degradação de fármacos susceptíveis

à hidrólise, como é o caso de ácido acetilsalicílico. É importante considerar que essa

capacidade de absorção de água pode ocasionar a formação de emulsões A/O no recto, e esse

facto deve ser evitado porque retarda a velocidade de liberação do fármaco. Como vantagem,

as bases com elevado índice de hidroxilia têm faixas de fusão e solidificação mais elevadas, o

que facilita a sua preparação.

Bases hidrofílicas

As bases solúveis (ou miscíveis) em água são menos usadas, devido a razões já discutidas. Estas

compreendem as bases de gelatina glicerinada e as saponificáveis, usadas exclusivamente com

propósito laxativo ou na terapia vaginal.

Também são utilizados macrogóis. Estes são misturas de macrogóis de diferentes massas

moleculares. Essas bases fundem a temperatura bem acima da temperatura corporal, o que

43

significa que se misturam com o fluido rectal. Contudo, o volume de fluido rectal (1 a 3 mL) é

escasso demais para que ocorra uma dissolução real. Os macrogóis são especialmente

apropriados para climas tropicais, devido ao seu elevado ponto de fusão, porém, apresentam

muitas desvantagens. Como são higroscópicos, incorporam água, resultando em uma sensação

de ardor para o paciente. Esse problema pode ser reduzido incorporando-se pelo menos 20%

de água e humedecendo-se os supositórios antes da sua utilização. Além disso, apresentam

incompatibilidade com uma série de fármacos (fenóis, sulfonamidas). Devido ao carácter

solubilizante dessa base (baixa constante dieléctrica), o fármaco tende a permanecer nela e

pode ser libertado lentamente.

20.5 Enumerar/identificar e discutir propriedades ou variáveis ligadas ao fármaco a ter

em conta na formulação de supositórios

A solubilidade do fármaco na base é uma característica de grande interesse sob o ponto de

vista biofarmacêutico, uma vez que determina directamente o tipo de produto formado, por

exemplo, se o fármaco está em solução ou suspensão no supositório. A solubilidade do

fármaco no fluido rectal determina a concentração máxima atingível e, desse modo a força

motriz para a absorção. Fármacos contidos em uma base com elevado coeficiente de partição

em água estarão, em grande parte ou completamente, em solução na base. Isso significa uma

pequena tendência do fármaco deixar a base e, dessa forma, uma baixa velocidade de

liberação no fluido rectal. Logo, isso desfavorece uma rápida absorção. Por outro lado, a

penetração do fármaco pela membrana rectal requer uma certa lipossolubilidade. Utilizando

os critérios listados na Tabela 34.5, é possível encontrar um ponto de equilíbrio entre essas

duas exigências.

Nessa tabela, presume-se que o passo limitante seja a libertação do fármaco a partir da forma

farmacêutica. Assim, deve-se minimizar ao máximo a tendência do fármaco em permanecer na

base (critérios 1 e 2). Contudo, não é possível definir o critério quando o fármaco apresenta

44

baixa solubilidade em água e em óleo. Nesse caso, a velocidade de dissolução pode ser o passo

limitante e, por isso, é aconselhável a utilização de partículas de fármaco micronizadas.

Como critério geral, desaconselha-se o uso de supositório do tipo emulsão (A/O), pois a

transferência das moléculas dissolvidas na fase interna da emulsão será bastante lente,

retardando muito sua absorção.

Consequentemente, parece lógico que a formulação de primeira escolha será aquela que tiver

um fármaco hidrofílico dissolvido em uma base oleosa. Isso impõe maior enfâse na

hidrossolubilidade do fármaco e nos utilizados para melhorá-la. Nesse sentido, deve-sse

considerar o papel do pKa.

As propriedades de superfície das partículas de fármaco também são importante, uma vez que

tais partículas serão transferidas de uma fase para outra. Esse evento inicia-se com o

deslocamento do ar presente na superfície do fármaco, no momento em que entra em

contacto com a base. Se isso não ocorrer, as partículas poderão formar aglomerados,

afectando adversamente a uniformidade de conteúdo final, ao aumentar a tendência à

segregação. Se a partícula for molhada pela base, é necessário que seja deslocada pelo fluido

rectal para promover a dissolução do fármaco, o que represente um pré-requisito para a sua

absorção. Essa é a principal razão para a dição de tensioactivos às formulações.

O tamanho da partícula é um parâmetro bastante importante. Deve ser limitado para prevenir

a ocorrência de sedimentação inadequada, durante ou após a preparação do supositório. Os

dados de literatura não permitem definir um limite exacto, contudo, o uso de partícula

menores que cerca de 150m é um indicativo, e não uma regra.

É evidente que não deve haver formação de aglomerados. Quanto menor forem as partículas,

menor será a possibilidade de irritação mecânica no paciente (em especial com tamanho

<50m) e maior a velocidade de dissolução do fármaco. Por isso, os fármacos de baixa

solubilidade em água deverão ser dispensados na forma de pequenas partículas,

preferivelmente micronizadas. Contudo, deve-se estar atento à tendência à aglomeração

dessas partículas, como consequência do forte aumento das forças de Van der Waals além

disso, a operação de redução de tamanho de partícula deve ser evitada sempre que possível.

Existem indícios de que a redução de partícula nem sempre é uma boa decisão para todos os

fármacos. Tem-se visto que, em especial para fármacos facilmente solúveis em água, partículas

maiores geram níveis plasmáticos maiores, ou pelo menos equivalentes, aos das pequenas

partículas. Isso sugere o uso de partículas com tamanho na faixa de 50 a 100 m. o limite

inferior de 50m serve para aumentar transporte pela base fundida, e o limite superior de

100m, para evitar a ocorrência de sedimentação indesejável durante a preparação.

A quantidade de fármaco presente no supositório é um factor crítico. Se o número de

partículas aumenta, aumenta também a velocidade de formação de aglomerados. Isso

depende muito do tamanho da partícula e da presença de outros componentes. A teoria que

45

descreve o comportamento de aglomeração em sistemas dispersos pode ser aplicada em

sistemas não-aquosos, mas com certos ajustes. Outra consequência da presença de partículas

suspensas é o aumento da viscosidade da base fundida. Nesse caso, também, a base empírica

é mais segura que a teoria. Por isso, parece desaconselhável incluir a decisão sobre o tamanho

de partícula no plano de desenvolvimento da formulação do supositório.

20.6 Enumerar/identificar os métodos de preparação e ensaios de verificação de

supositórios e óvulos (compressão e moldagem)

Os supositórios são obtidos por compressão ou por moldagem. Se necessário, a ou as

substâncias activas são previamente pulverizadas e tamisadas por um tamis apropriado. No

caso dos supositórios moldados, a massa medicamentosa que se encontra suficientemente

fluida por acção do calor é vertida em alvéolos apropriados e cada supositório solidifica por

arrefecimento. São utilizados diversos excipientes adaptados a este processo de fabrico, como

a manteiga de cacau, glicéridos semi-sintéticos, macrogóis e misturas com a consistência de

gel compostas, por exemplo, por gelatina, glicerina e água. Nos casos apropriados pode ser

determinado o tempo de amolecimento dos supositórios lipófilos ou a dureza dos supositórios.

Os óvulos são geralmente obtidos por moldagem. Em certas circunstancia, durante o fabrico

tomam-se medidas que visam assegurar que o tamanho das partículas da ou das substâncias

activas são previamente pulverizadas e tamisadas por um tamis apropriado. No caso dos

óvulos moldados, a massa medicamentosa tornada suficientemente fluida por acção do calor é

vertida para moldes apropriados e o óvulo solidifica por arrefecimento. Utilizam-se diversos

excipientes adequados a este modo de fabrico, como a manteiga de cacau, os glicéridos semi-

sintéticos sólidos, os macrogóis e misturas com consistência de gel compostas, por exemplo,

por gelatina, glicerina e água.

ENSAIOS DE VERIFICAÇÃO

Aparência – inclui o seu odor, sua cor, suas condições de superfície e forma.

Peso

Desagregação – a menos que os supositórios sejam de libertação modificada da

substância activa ou se destinem a exerce uma acção local prolongada, satisfazem ao

ensaio de desagregação dos supositórios e dos óvulos (2.9.2).

Verifique o estado dos supositórios de excipiente gordo após 30min.

Verifique o estado dos supositórios de excipiente hidrossolúvel após 60min,

salvo excepções justificada e autorizada (por exemplo nos óvulos).

Comportamento de fusão (dissolução)

Resistência mecânica – pode ser bastante importante para evitar problemas em

formulações, nas quais a faixa de fusão é baixa. Esta pode ser testada de várias

maneiras, incluindo por meio do teste de resistência ao esmagamento.

Conteúdo de substância activa

46

Liberação

Temperatura – temperatura para testar formas farmacêuticas de liberação

rectal é a temperatura corporal. Pode ser ajustada a 37ºC, embora não seja o

caso especial para testar supositórios graxos.

Área de contacto – ocorre onde a difusão não pode ser padronizada sem que

seja introduzida uma super ou subestimativa dos resultados.

Meio de dissolução – opta-se pelo uso de grandes volumes de água ou

solução-tampão, uma vez que não há muita informação disponível sobre a

composição e a estrutura do fluido rectal.

Movimento – a motilidade rectal existe e influencia a biodisponibilidade, mas

ainda não se sabe como incorporar tal factor durante o planeamento do teste

de liberação.

Membranas – têm sido usadas com muita frequência, geralmente para

envolver o supositório em um pequeno volume de meio de dissolução. A

grande desvantagem é que a liberação de fármaco medida no compartimento

externo não é igual à liberação real, medida no compartimento interno.

20.7 Descrever a preparação de supositórios por fusão, nomeadamente a calibração dos

moldes, o cálculo da quantidade de excipiente e a técnica operatória

A preparação de supositórios pode ser feita por fusão ou por compressão. Na

fusão misturam-se ou dissolvem-se os princípios activos medicamentosos no

excipiente fundido, vazando-se a massa líquida em recipientes adequados. É a

técnica mais frequente uma vez que alia a rapidez de preparação, uma mais

fácil homogeneização das massas e menores inconvenientes de alteração dos

constituintes dos supositórios.

- Calibração dos moldes:

O processo de enchimento é inteiramente volumétrico, compreendendo-se

que o peso de cada supositório seja função do volume de massa aprisionada

(excipiente com fármacos e adjuvantes).

Em regra, os moldes estão calibrados para intermédios cuja densidade se

aproxima de 0,9. A calibração é uma operação extremamente simples que

consiste em fundir o excipiente e encher com ele os moldes em ensaio,

deixando solidificar e retirando os supositórios formados que se pesam

individual e rigorosamente.

- Cálculo da quantidade de excipiente:

Para preparar supositórios importa conhecer a quantidade de fármaco a

utilizar, determinando-se também a quantidade de intermédio necessária.

A quantidade do excipiente calcula-se por subtracção entre o peso final que o

supositório deve apresentar e o peso dos fármacos que contém. Sendo,

contudo volumétrico o enchimento dos moldes, este procedimento só é

aceitável quando as densidades dos fármacos e do excipiente sejam idênticas.

Na indústria farmacêutica, há o problema económico do desperdício que

representa o cálculo por simples subtracção entre o peso do supositório e do

fármaco a utilizar. Este problema assume maior importância sempre que os

47

fármacos sejam muito dispendiosos ou fortemente activos. Um molde

calibrado em relação a um excipiente puro originará supositórios com

sobredosagem dos princípios activos se estes forem mais densos do que o

intermediário, sucedendo o contrário sempre que a densidade dos fármacos

seja inferior à dos excipientes. É hábito o técnico dispor de tabelas de

densidade do fármaco em relação à dos excipientes, a fim de evitar erros de

dosagem.

Outro método para calcular a quantidade de excipiente a empregar na

preparação de supositórios é a utilização do factor de deslocamento ou factor

de substituição, que é a quantidade de excipiente, em gramas, que

corresponde ao volume ocupado por 1g de princípio activo. É dado pela

relação entre a densidade do excipiente e a do fármaco e por isso, o factor de

deslocamento de um fármaco é o inverso da sua densidade aparente em

relação ao mesmo excipiente.

Para um fármaco: Peso do excipiente = peso do supositório – (mf x fd)

mf – massa do fármaco

fd- factor de deslocamento

-Técnica operatória :

Os supositórios podem preparar-se por fusão e por compressão, embora por

vezes se empregue um processo misto de fusão-pressão.

-Preparação por fusão:

A fusão dos excipientes deve fazer-se à temperatura o mais baixa possivel, a

fim de evitar alteração por decomposição e aparecimento de formas

metastáveis, dificeis de solidificar. É boa técnica fundir cerca de 2/3 do

excipiente a temperatura inferior a 400C, juntar o 1/3 restante, previamente

triturado com os fármacos, e verter nos moldes, à temperatura próxima da do

ponto de solidificação ( com a manteiga de cacau a cerca de 280C).

Se os principios medicamentosos são solúveis no excipiente, o processo de

fusão não apresenta qualquer dificuldade, desde que não haja aquecimentos

exagerados. Entretanto os fármacos insolúveis podem sedimentar

irregularmente na massa à fusão, originando supositórios heterogéneos. Este

perigo minimiza-se se o intermédio for muito viscoso e tixotrópico quando

fundido. Os polietilenoglicóis, além de serem bastante viscosos, têm a

vantagem de solidificar a temperatura elevada. Para os excipientes

lipossolúveis, a adição de 2% de monoestereato de alumínio melhora a

viscosidadee a tixotropia.

A adição de pósaos excipientes gordos pode fazer-se por 2 processos, isto é,

diretamente ou com o concurso de cossolventes ou dispersantes. No 1º caso é

conveniente incorporar os produtos activos em parte do excipiente fundido,

misturando, depois, o restante intermédio fundido ou raspado. Como

cossolventes e dispersantes empregam-se a água, éter, álcool, glicerina,

propilenoglicol, clorofórmio, etc. Algumas vezes o dissolvente é eliminado pelo

calor, durante a mistura, como acontece com o éter e com o clorofórmio.

48

Se os principios medicamentosos são solúveis na água basta proceder à sua

dissolução em pequenas quantidades de veículo, à qual se incorpora no

excipiente lipófilo, originado emulsões (A/O), ou hidrodispersível, onde

produz soluções ou dispersões.

Em regra, os extratos são dissolvidos na glicerina e as soluções glicéridas

dispersas nos excipientes.

Na prática, é conveniente não levar a fusão até ao ponto de transparência,

sendo preferível a chamada fusão em creme, que, além de proporcionar uma

massa mais viscosa, tem a vantagem de evitar a formação de estados matas

táveis no intermédio, com as subsquentes demoras de solidificação.

Preparada a massa, convém que seja passada através de um tamis de malha

apertada, e então vazada em formas ou moldes adequados, deixando-se

solidificar e, eventualmente, auxiliando-se a solidificação por arrefecimento a

tempertatura muito baixa.

Os moldes são de formato variado, podendo ser feitos de metal ( duramunínio,

bronze, latão, aço inoxidável, etc) ou de plástico (polietileno, PVC, poliestireno,

etc.), esta última soluçaõ permitindo, mesmo, constituir a embalagem final

dos supositórios.

Os materiais de plástico são preferíveis para evitar a aderência das massas

com insuficiente coeficiente de retração, considerando-se o

polietrafluoroetileno como um produto anti-adesivo.

A lubrificação dos moldes é obrigatória sempre que a retração por

solidificação da massa não seja suficiente. Podem usar-se a parafina líquida,

óleo de rícinio, silicones, soluções alcoólicas de sabão, soluções aquosas de

sulfato de laurilo e sódio, etc.

Embora na indústria a lubrificação seja muitas vezes efectuada com soluções

saponosas, esta prática não é isenta de inconvenientes, pois a alcalinidade dos

sabões pode originar a cistalização supeficial de alguns fármacos ou levar à

decomposição de outros, como o ácido acetilsalicílico.

Na pequena oficina usam-se moldes metálicos e molde de material plástico, os

moldes de material plástico, que têm a vantagem sobre os de material

metálico de servirem como embalagem para supositórios, são em regra

constituidos por 3 partes que encaixam umas nas outras.

A preparação de supositórios em escala industrial obriga ao emprego de

aparelhos adequados, com sistemas de aquecimento próprio e providos de

termostatos que asseguram a constância de temperaturas. Em geral estes

aparelhos são aquecidos eletricamente, ou possume um sistema de circulação

de água ou óleo (silicones, parafina, etc), sendo a homogeneidade da mistura

entre o excipiente fundido e os principios ativos assegurada por meio de

agitadores mecânicos, de velocidade regulável. Fundamentalmente, são

reservatórios de dupla parede, aquecidos, que deixam sair a massa fundida

por meio de uma válvula colocada na parte inferior.

Em certos sistemas para a preparação industrial de supositórios a fusão da

massa faz-se sob vazio, o que elimina o ar, diminuindo as oxidações e as

alterações pelo gás carbónico. Muitas vezes, a massa fundida passa para um

49

homogeneizdor e só postriormente é vazada nos moldes. Noutros casos a

homogeneização é efetuada no mesmo recipiente onde se fundiu o

intermédio.

A massa à fusão pode passar-se por um tamis antes de ser vertida nos moldes,

mas geralmente esta operação é dispensável se for perfeita a homogeneização

anterior, pois diminui o rendimento do fabrico.

Os moldes de plástico ou metal fazem-se passar por debaixo do recipiente que

verte a massa.

A massa que se verte nos moldes deve enchê-los completamente, ficando em

execeso, de modo q que se forme uma camada superficial com 2-3 mm de

altura (evita a formação de chaminés nos supositórios quando a retração é

intensa). Essa porção de massa é retirada por raspagem, após solidificação.

O arrefecimento da massa em moldes de plástico é mais lento do que em

moldes de metal, ficando os supositórios com melhores características. De

qualquer modo convém deixá-los arrefecer à T. Ambiente, durante alguns

minutos, só depois pode acelarar-se a solidificação por arrefecimento em

frigoríficos ou em túneis refrigerados. Em muitos casos aceita-se o

arrefecimento a -180C, mas em muitos não pode ultrapassar-se -2 ou -30C,

havendo intermédios que não podem ser arrefecidos.

Na indústria empregam-se moldes matálicos ditos semi-automáticos, que

foram concebidos para serem desmontados rapidamente, permitindo retirar

os supositórios no mínimo tempo possível.

Alguns desses moldes são providos de dispositivos pneumáticos que,

recorrendo ao ar comprimido, permitem extrair os supositórios

automaticamente, os quais se acondicionam depois nas suas embalagens

definitivas.

A moldagem direta em fôrmas de plástico (polietileno, poliestireno), que

podem servir como embalagem final dos supositórios, é bastante prática e

mais económica do que o sistema anterior, no que diz respeito à rentabilidade

do fabrico. Entretanto, estes moldes de plástico são mais caros do que as

embalagens de acondicionamento dos supositórios em acetato ou celulose ou

em papel aluminado.

20.8