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Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 40 citosólico, que suscita a montagem doselementos contrácteis...

Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 41 Activação dos leucócitos Os estímulospara a activação dos...

Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 42 A fagocitose estimula um surtooxidativo caracterizado por...

Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 43 Lesão tecidual induzida por leucócitos Os leucócitos podem...

Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 44 Defeitos das funções leucoitárias DoençaDefeito Adquiridas ...

Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 45 RESUMO – Sequência de eventos nainflamação aguda As alter...

Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 46 Padrões morfológicos da inflamação agudaInflamação serosa ...

Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 47 Mediadores químicos da inflamação Osmediadores podem ser ...

Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 48 Inflamação crónica Inflamação crónica –é a inflamação de ...

Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 49 Após activação, os macrófagos secretamuma grande variedad...

Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 50 Inflamação granulomatosa Consiste numpadrão distintivo da...

Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 51 Capítulo III Reparo tecidual: regeneração,cicatrização e fi...

Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 52 Capacidade proliferativa dos tecidos Ostecidos são dividi...

Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 53 A natureza e os mecanismos de acção dosfactores de crescime...

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PROCESSOS PATOLÓGICOS GERAIS

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1. 1. FACULDADE DE MEDICINA DE LISBOA Mestrado Integrado em Medicina 2008/2009 2º ANO –MÓDULO IV.I BIOPATOLOGIA VITOR MARTINS Baseado em: Kumar V., Abbas A. K., Fausto N.,“Robbins Patologia Básica”, Saunders, Tradução da 8ª Edição

2. 2. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 1 Índice Índice 1 Capítulo I: Lesãocelular, morte celular e adaptações 8 Introdução à patologia 8 Visão geral das respostas celulares ao stresse aos estímulos nocivos 8 Adaptações celulares ao stress 10 Hipertrofia 10 Relações entre célulasmiocárdicas normais, adaptadas, lesadas de modo Reversível e mortas 10 Hiperplasia 11 Atrofia 11Metaplasia 12 Visão geral da lesão celular e morte celular 13 Causas da lesão celular 14 Morfologia dalesão celular e da lesão tecidual 14 Lesão reversível 15 Necrose 16 Respostas subcelulares à lesão 18Mecanismos da lesão celular 19 Depleção de ATP 19 Danos na mitocôndria 20 Influxo de cálcio 21Acumulação de radicais livres derivados do oxigénio 21 Defeitos na permeabilidade da membrana 23Danos no DNA e nas proteínas 23 Exemplos de lesão celular e necrose 24 Lesão isquémica e hipóxica 24Lesão de isquémiareperfusão 24 Lesão química 24 Apoptose 25 Causas da apoptose 25 Mecanismos daapoptose 26 Acumulação intracelular de substâncias 29

3. 3. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 2 Degeneração gordurosa 29Colesterol e ésteres de colesterol 30 Proteínas 30 Glicogénio 30 Pigmentos 31 Calcificação patológica 32Calcificação distrófica 32 Calcificação metastática 32 Envelhecimento celular 33 Capítulo II: Inflamaçãoaguda e crónica 34 Visão geral da inflamação 34 Inflamação aguda 35 Alterações vasculares 35 Alteraçõesno fluxo e calibre vasculares 35 Alterações da permeabilidade vascular 35 Resposta dos vasos linfáticos 37Eventos celulares: recrutamento e activação dos leucócitos 38 Recrutamento dos leucócitos 38 Activaçãodos leucócitos 41 Lesão tecidual induzida por leucócitos 43 Resolução da inflamação aguda 44 Padrõesmorfológicos da inflamação aguda 46 Mediadores químicos da inflamação 47 Inflamação crónica 48Células e mediadores da inflamação crónica 48 Inflamação granulomatosa 50 Efeitos sistémicos dainflamação 50 Capítulo III: Reparo tecidual: regeneração, cicatrização e fibrose 51 O controlo daproliferação celular 51 Ciclo celular 51 Capacidade proliferativa dos tecidos 52 Célulastronco 52 Anatureza e os mecanismos de acção dos factores de crescimento 53 Mecanismos de sinalização dosreceptores dos factores de crescimento 53 Matriz extracelular e interacções entre a célula e a matriz 54

4. 4. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 3 Papéis da matriz extracelular 55Componentes da matriz extracelular 55 Célula e regeneração tecidual 55 Reparo por tecido conjuntivo 56Angiogénese 56 Factores de crescimento envolvidos na angiogénese 57 Migração de fibroblastos edeposição da MEC 58 Factores de crescimento envolvidos na deposição da MEC e a formação de cicatriz58 MEC e remodelação tecidual 59 Cicatrização da ferida cutânea 59 Aspectos patológicos do reparo 59Capítulo IV: Desordens hemodinâmicas, trombose e choque 61 Edema 61 Hiperemia e congestão 63Hemorragia 64 Hemostasia e trombose 65 Hemostasia normal 65 Endotélio 66 Plaquetas 68 Cascata dacoagulação 69 Trombose 70 Lesão endotelial 70 Alterações do fluxo sanguíneo 70 Hipercoagulabilidade70 Morfologia 71 Destino do trombo 72 Embolia 73 Tromboembolia pulmonar 73 Tromboemboliasistémica 73 Embolia gordurosa 74 Embolia gasosa 74 Embolia de líquido amniótico 74 Enfarto 74Choque 75

5. 5. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 4 Capítulo V: Doenças do sistemaimunológico 77 Doenças de hipersensibilidade: mecanismos da lesão mediada pelo SI 77 Causas dasdoenças de hipersensibilidade 77 Hipersensibilidade imediata 77 Sequência de eventos nas reacções dehipersensibilidade imediata 78 Manifestações clínicas e patológicas 79 Hipersensibilidade mediada poranticorpos 79 Hipersensibilidade mediada por complexos imunes 80 Hipersensibilidade mediada pelascélulas T 81 Rejeição de transplantes 83 Reconhecimento imunológico dos alotransplantes 83 Mecanismosefectores da rejeição dos transplantes 84 Rejeição mediada pelas células T 84 Rejeição mediada poranticorpos 84 Métodos para melhorar a sobrevivência do órgão transplantado 85 Transplante de célulashematopoiéticas 85 Doenças autoimunes 86 Tolerância imunológica 86 Mecanismos da autoimunidade87 Doenças autoimunes 88 Capítulo VI: neoplasia 89 Nomenclatura 89 Tumores benignos 89 Tumoresmalignos 90 Características dos neoplasmas benignos e malignos 92 Diferenciação e anaplasia 92 Taxas decrescimento 93 Invasão local 93 Metástase 94 Epidemiologia 95 Carcinogénese: as bases moleculares docancro 95 Autosuficiência nos sinais de crescimento 96 Insensibilidade aos sinais inibidores docrescimento 97 Gene RB e o ciclo celular 98 Gene p53: guardião do genoma 98

6. 6. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 5 Via do factor de crescimentotransformanteβ 99 Via da βcatenina da polipose adenomatosa do cólon 99 Evasão da apoptose 100Potencial replicativo ilimitado 100 Desenvolvimento da angiogénese sustentada 100 Capacidade parainvadir e metastatizar 101 Instabilidade genómica – capacitação para malignidade 102 MicroRNAs ecancro 103 Alterações cariotípicas nos tumores 103 Etilogia do cancro: agentes carcinogénicos 104Carcinogénios químicos 104 Carcinogénese por radiação 104 Oncogénese viral e microbiana 105 Vírus

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oncogénicos de RNA 105 Vírus oncogénicos de DNA 105 Helicobacter pylori 106 Defeitos do hospedeirocontra tumores: imunidade tumoral 107 Antigénios tumorais 107 Mecanismos efectores antitumorais 108Vigilância imune 109 Aspectos clínicos da neoplasia 109 Efeitos do tumor no hospedeiro 110Diagnósticos laboratorial do cancro 110 Capítulo VIII: Doenças ambientais 112 Mecanismos gerais detoxicidade 112 Poluição ambiental 113 Poluição atmosférica 113 Metais como poluentes ambientais 114Exposições industriais e na agricultura 115 Efeitos do tabaco 115 Efeitos do álcool 116 Lesões por drogasterapêuticas e drogas de abuso 116 Lesão por drogas terapêuticas 116 Lesões por agentes tóxicos nãoterapêuticos 118 Lesão por agentes físicos 118

7. 7. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 6 Trauma mecânico 118 Lesãotérmica 118 Queimaduras térmicas 118 Hipertermia 119 Hipotermia 119 Lesão eléctrica 120 Lesãoproduzida por radiação ionizante 120 Capítulo X: vasos sanguíneos 121 Vasos normais 121 Anomaliascongénitas 123 Células da parede vascular e sua resposta à lesão 123 Células endoteliais 123 Célulasmusculares lisas dos vasos 123 Espessamento da íntima: uma resposta estereotipada à lesão vascular 124Arterioesclerose 124 Aterosclerose 125 Epidemiologia 125 Patogenia 126 Lesão endotelial 127Proliferação de músculos liso 127 Morfologia 128 História natural da aterosclerose 129 Prevenção dadoença vascular aterosclerótica 129 Doença vascular hipertensiva 130 Regulação pa pressão sanguínea 131Patogenia da hipertensão 131 Patologia vascular da hipertensão 132 Aneurismas e dissecções 133Aneurisma aórtico abdominal 134 Patogenia 134 Morfologia 134 Curso clínico 135 Aneurisma sifilítico135 Dissecção aórtica 136 Patogenia 136

8. 8. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 7 Morfologia 137 Curso clínico 137Vasculite 138 Vasculite nãoinfecciosa 138 Vasculite associada a complexo imune 138 Anticorposanticitoplasma de neutrófilos 138 Anticorpos anticélulas endoteliais 139 Classificação e características devasculites imunomediadas seleccionadas 140 Vasculite infecciosa 141 Fenómeno de Raynaud 141 Veias elinfáticos 141 Veias varicosas 141 Tromboflebite e flebotrombose 142 Síndromes das veias cavas superiore inferior 142 Linfangite e linfedema 143 Tumores 143 Classificação dos tumores vasculares e condiçõestumoriformes 144 Patologia das intervenções vasculares 145

9. 9. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 8 Capítulo 1 Lesão Celular, MorteCelular e Adaptações Introdução à Patologia Patologia – estudo do sofrimento. Abrange a ciência básicae a prática clínica e envolve a etiologia e patogenia das doenças, que resultam em sinais e sintomaspresentes no paciente; Os patologistas usam várias técnicas moleculares, microbiológicas eimunológicas para a compreensão das alterações bioquímicas, estruturais e funcionais que ocorrem nascélulas, nos tecidos e nos órgãos; Para dar o diagnóstico e orientar a terapia, identificam alterações naaparência macro ou microscópica (morfologia) das células e dos tecidos e as alterações bioquímicas nosfluidos corporais. Visão geral das respostas celulares ao Stress e aos estímulos nocivos As célulastendem a manter o seu meio intracelular dentro de uma faixa razoavelmente estreita dos parâmetrosfisiológicos, isto é, elas mantêm a homeostase normal; As células ajustam constantemente a suaestrutura e função para se adaptarem à ocorrência de alterações e de stress extracelular; Quandoencontram um stress fisiológico ou um estímulo patológico, podem sofrer adaptação, alcançando um novoestado constante, sendo as principais respostas adaptativas hipertrofia, hiperplasia, atrofia e metaplasia; Se a capacidade adaptativa é excedida ou o stress externo é inerentemente nocivo, desenvolve se lesãocelular (Fig. 1); Lesão reversível – as células retornam a um estado basal estável; Lesão irreversível –stress grave ou persistente leva à morte das células afectadas; A morte celular é um dos eventos cruciaisna evolução da doença, assim como, um processo essencial e normal na embriogénese, nodesenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostase;

10. 10. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 9 O stress extracelular e a lesãocelular não afectam apenas a morfologia, mas também o estado funcional das células e dos tecidos; Ex.:Miócitos lesados de modo reversível não estão mortos e podem assemelharse aos miócitosmorfologicamente normais. Entretanto, eles estão transitoriamente nãocontráteis, podendo levar a umimpacto clínico letal. Qualquer stress extracelular que provoque adaptação ou cause lesão reversível ouirreversível nas células e tecidos, vai depender não apenas da natureza e gravidade do stress, mas tambémde várias outras variáveis que incluem o metabolismo celular, o suprimento sanguíneo e o estadonutricional. Fig. 1

11. 11. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 10 Adaptações celulares ao stress As adaptações são alterações reversíveis em número, tamanho, fenótipo, actividade metabólica ou dasfunções celulares, em resposta às alterações no seu ambiente; Adaptações fisiológicas – representamrespostas celulares à estimulação normal pelas hormonas ou mediadores químicos endógenos (ex.:aumento do útero durante a gravidez); Adaptações patológicas – são respostas ao stress que permitem àscélulas modular a sua estrutura e função escapando, assim, à lesão. Hipertrofia Hipertrofia – é um






aumento do tamanho das células que resulta num aumento do tamanho do órgão; Não existem célulasnovas, apenas células maiores, aumentadas devido a um aumento da quantidade de proteínas estruturais ede organelos; Pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou porestimulação hormonal específica; A hipertrofia e a hiperplasia podem ocorrer juntas, resultando numórgão aumentado (hipertrófico); Ex.: Durante a gravidez, o aumento fisiológico maciço do útero ocorrecomo consequência da hipertrofia e hiperplasia do músculo liso estimulado pelo estrogénio. Relações entrecélulas miocárdicas normais, adaptadas, lesadas de modo reversível e mortas O miocárdio submetido auma carga elevada e persistente, como a hipertensão ou com estenose de uma valva, adaptase sofrendouma hipertrofia para gerar uma força contrátil maior; Se o aumento da demanda não for atenuado ou seo miocárdio for submetido a um fluxo sanguíneo reduzido (isquémia), em virtude de uma oclusão daartéria coronária, as células musculares irão sofrer lesão; O miocárdio pode ser lesado de modoreversível, se o stress for leve ou se a oclusão arterial foi incompleta ou suficientemente breve, ou de modoirreversível (enfarte) após oclusão completa e prolongada.

12. 12. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 11 Hiperplasia Hiperplasia –resposta adaptativa em células capazes de replicação; Pode ser fisiológica ou patológica; Os dois tiposde hiperplasia fisiológica são: Hiperplasia hormonal, por exemplo, proliferação do epitélio glandular damama feminina na puberdade e durante a gravidez; Hiperplasia compensatória, ocorre quando umaporção de um tecido é removido ou lesado (ex.: Remoção parcial do fígado); A maioria das formas dehiperplasia patogénica é causada por estimulação hormonal excessiva ou por factores de crescimento (ex.:Período menstrual anormal); A hiperplasia é também uma resposta importante das células do tecidoconjuntivo na cicatrização de feridas, nas quais os fibroblastos e os vasos sanguíneos que proliferamauxiliam o reparo, onde os factores de crescimento são produzidos pelos leucócitos; A estimulação pelosfactores de crescimento está envolvida também na hiperplasia associadas a certas infecções virais (ex.:Papilomavírus causam verrugas na pele e lesões mucosas compostas de massas de epitélio hiperplásico); Em qualquer uma destas situações, o processo hiperplásico permanece controlado; A hiperplasiapatológica é um solo fértil no qual a proliferação cancerosa pode surgir mais tarde. Atrofia Atrofia –diminuição do tamanho da célula pela perda de substância celular; Embora as células atróficas tenham asua função diminuída, elas não estão mortas; As causas da atrofia incluem a diminuição da carga detrabalho (ex.: imobilização de um membro para permitir o reparo de uma fractura), a perda da inervação, adiminuição do suprimento sanguíneo, a nutrição inadequada, a perda da estimulação endócrina e oenvelhecimento (atrofia senil); Embora alguns desses estímulos sejam fisiológicos (ex.: perda daestimulação hormonal na menopausa) e outros patológicos (ex.: desnervação), as alterações celularesfundamentais são idênticas. Representam uma retracção da célula para um tamanho menor no qual asobrevivência é ainda possível; Um novo equilíbrio é adquirido entre o tamanho da célula e a diminuiçãodo suprimento sanguíneo, da nutrição ou da estimulação trófica;

13. 13. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 12 A atrofia resulta da: Sínteseproteica diminuída (redução da actividade metabólica); Degradação proteica aumentada nas células(ocorre pela via ubiquitinaproteossoma); Acreditase que esta via seja responsável também pelaproteólise acelerada observada em várias condições catabólicas, incluindo a caquexia do cancro; Emmuitas situações, a atrofia é acompanhada também do aumento da autofagia (processo no qual a célulaprivada de nutrientes digere os seus próprios componentes no intuito de encontrar nutrição e sobreviver).Metaplasia Metaplasia – é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial oumesenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto; Nesse tipo de adaptação celular, as célulassensíveis a um determinado stress são substituídas por outros tipos celulares mais capazes de suportar oambiente hostil; Acreditase que a metaplasia surja por uma “reprogramação” genética de célulastroncoe não da transdiferenciação de células já diferenciadas; Exemplo de metaplasia epitelial: epitéliorespiratório em fumadores; Mudança de um epitélio pseudoestratificado cilíndrico ciliado para umepitélio pavimentoso estratificado, mais resistente; Deficiência de vitamina A pode induzir também ametaplasia escamosa; Embora o epitélio escamoso metaplásico possua vantagens de sobrevivência, osimportantes mecanismos de protecção são perdidos, tais como a secreção de muco e a remoção peloscílios, de materiais particulados; As influências que induzem a transformação metaplásica, se persistirem,podem predispor a transformação maligna do epitélio .

14. 14. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 13 RESUMO – Adaptações celularesao Stress Hipertrofia Aumento da célula e do órgão, sempre em resposta à elevação da carga detrabalho; Induzida por stress mecânico ou por factores de crescimento; Ocorre em tecidos incapazesde divisão celular. Hiperplasia Aumento do número de células em resposta a hormonas e outros factoresde crescimento; Ocorre em tecidos cujas células são capazes de se dividir. Atrofia Diminuição dacélula e do órgão, como resultado da diminuição do suprimento nutritivo ou por desuso; Associada a




diminuição de síntese e a aumento da quebra proteolítica dos organelos celulares. Metaplasia Alteraçãodo fenótipo em células diferenciadas, sempre em resposta a irritação crónica que torna as células maiscapazes de suportar o stress; Em geral, induzida por via de diferenciação alterada das célulastronco nostecidos; Pode resultar em redução das funções ou tendência aumentada para transformação maligna.Visão geral da lesão celular e da morte celular Lesão celular reversível – nos estádios iniciais ou nasformas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis, se o estímulo for removido; Embora existam anomalias estruturais e funcionais graves, não há a progressão característica lesão paradano significativo à membrana e dissolução nuclear; Morte celular – com a continuação do dano, a lesãotornase irreversível, neste período, a célula não recupera e morre; Há dois tipos de morte celular: necrosee apoptose (Fig. 2). Fig. 2

15. 15. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 14 Característica Necrose ApoptoseTamanho da célula Aumentado (tumefacção) Reduzido (retracção) Núcleo Picnose cariorrexe cariólise Fragmentação em fragmentos do tamanho de nucleossomas Membrana plasmática RompidaIntacta; estrutura alterada, especialmente a orientação dos lípidos Conteúdos celulares Digestãoenzimática; extravasam da célula Intactos; podem ser libertados nos corpos apoptóticos Inflamaçãoadjacente Frequente Não Papel fisiológico ou patológico Invariavelmente patológica (finalização da lesãocelular irreversível) Sempre fisiológica, eliminação de células não desejadas; pode ser patológica apósalgumas formas de lesão celular, sobretudo lesão de DNA Causas da lesão celular Privação de oxigénio:a isquémia é a causa mais comum de hipóxia. A deficiência de oxigénio também pode resultar daoxigenação inadequada do sangue (ex.: pneumonia) ou da redução da capacidade do sangue em transportaroxigénio (ex.: anemia, envenenamento por CO); Agentes químicos; Agentes infecciosos; Reacçõesimunológicas: doenças autoimunes e reacções alérgicas; Defeitos genéticos; Desequilíbriosnutricionais: as deficiências nutricionais permanecem como a maior causa de lesão celular; Agentesfísicos; Envelhecimento. Morfologia da lesão celular e da lesão tecidual A função celular pode serperdida antes de ocorrer a morte celular e as alterações morfológicas na lesão (ou morte) celular surgemmais tarde que ambas; Os desarranjos celulares da lesão reversível podem ser reparados e, se o estímulonocivo cessa, a célula retorna à sua normalidade; Entretanto, a lesão persistente ou excessiva faz comque as células passem do nebuloso “ponto de não retorno” para a lesão irreversível e morte celular; Fig. 3

16. 16. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 15 Existem dois fenómenos quecaracterizam de forma consistente a irreversibilidade: a incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial(perda da fosforilação oxidativa e geração de ATP) mesmo depois da resolução da lesão original e osprofundos distúrbios na função da membrana. Lesão reversível As duas principais característicasmorfológicas da lesão celular reversível são: Tumefacção celular – é resultado da falência das bombas deiões na membrana plasmática, dependentes de energia, levando a uma incapacidade de manter ahomeostase iónica e de fluido; É a primeira manifestação de quase todas as formas de lesão celular; Quando afecta muitas células de um órgão, causa alguma palidez e aumento do turgor e do peso do órgão; Em microscopia pode revelar vacúolos pequenos e claros no citoplasma (segmentos distendidos e

separados do RE). Não é letal e designase por alteração hidrópica ou degeneração vacuolar; Degeneração gordurosa – ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica emanifestase pelo surgimento de vacúolos lipídicos, grandes ou pequenos, no citoplasma; Esta ocorresobretudo em células envolvidas e dependentes do metabolismo de gordura (ex.: hepatócitos e miócitos); As células lesadas podem exibir uma coloração eosinofílica que se torna muito mais pronunciada com a

progressão para necrose; Alterações ultraestruturais da lesão celular reversível (Fig. 4): 1. Alterações namembrana plasmática, como bolhas, apagamento ou distorção das microvilosidades e a perda das adesõesintercelulares; 2. Alterações mitocondriais com tumefacção e a presença de densidades amorfas ricas emfosfolípidos; 3. Dilatação do RE com destacamento dos ribossomas e a dissociação dos polissomas; 4.Alterações nucleares, com condensação da cromatina.

17. 17. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 16 Necrose Necrose – alteraçãoque acompanha a morte celular, que resulta da acção degradativa de enzimas nas células lesadasletalmente; As células necróticas exibem um aumento da eosinofilia (aumento da ligação da eosina àsproteínas citoplasmáticas desnaturadas e perda de basofilia conferida pelo RNA no citoplasma); Ascélulas mortas são substituídas por grandes massas espiraladas compostas por fosfolípidos, chamadasfiguras de mielina, as quais são derivadas das membranas celulares danificadas; As células mortaspodem tornarse calcificadas (precipitados fosfolipídicos posteriormente degradados em ácidos gordos,que calcificam e originam os sabões de cálcio); As alterações nucleares assumem um dos três padrões,todos devidos à quebra da cromatina e do DNA: Cariólise: basofilia da cromatina pode empalidecer; Picnose: retracção nuclear e aumento da basofilia. O DNA condensase; Cariorrexe: núcleo picnóticosofre fragmentação. Fig. 4 RESUMO – Alterações morfológicas nas células lesadas Lesão celular




reversível Tumefacção celular, alteração gordurosa, bolhas na membrana plasmática e perda dasmicrovilosidades, tumefacção das mitocôndrias, dilatação do RE, eosinofilia. Necrose Aumento daeosinofilia; retracção, fragmentação e dissolução nuclear; rompimento da membrana plasmática e dasmembranas dos organelos; extravasamento e digestão enzimática dos conteúdos celulares. Apoptose Condensação da cromatina nuclear e formação dos corpos apoptóticos (fragmentos de núcleo ecitoplasma).

18. 18. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 17 Padrões de necrose tecidualNecrose coagulativa As células componentes estão mortas, mas a estrutura básica do tecido é preservada(pelo menos alguns dias); Os tecidos afectados adquirem uma textura firme; Desnaturação dasproteínas estruturais e enzimáticas, bloqueando assim a proteólise das células mortas (anucleadas eeosinófilas); Por fim, as células necróticas são removidas por fagocitose; É característica de enfartos(áreas de necrose isquémica) em todos os órgãos sólidos, excepto o cérebro. Necrose liquefactiva Observada em infecções bacterianas focais ou fúngicas (estimulam a acumulação de células inflamatóriase as enzimas dos leucócitos a digerirem o tecido); A liquefacção digere por completo as células mortas,o que resulta num tecido de massa viscosa, líquida; Se o processo foi iniciado por inflamação aguda, omaterial é quase sempre amarelocremoso – pús; É comum a morte por hipóxia de células do SNCocasionar este padrão de necrose. Necrose gangrenosa Não é um padrão distintivo de morte celular; Éaplicado comumente à perna, que perdeu o seu suprimento sanguíneo e que sofreu necrose coagulativa; Quando uma infecção bacteriana se sobrepõe, a necrose coagulativa é modificada – gangrena húmida.Necrose caseosa Encontrada com mais frequência em focos de infecção tuberculosa; Aparênciafriável brancoamarelada; A estrutura do tecido é completamente obliterada e os contornos celulares nãopodem ser distinguidos (células fragmentadas, com aparência granular amorfa); É quase sempreencerrada dentro de uma nítida borda inflamatória (granuloma). Necrose gordurosa Áreas focais dedestruição gordurosa, tipicamente resultante da libertação de lipases pancreáticas activadas na substânciado pâncreas e na cavidade peritoneal – pancreatite aguda; Áreas brancas gredosas macroscopicamentevisíveis (saponificação da gordura), provocadas pela combinação dos ácidos gordos libertados com ocálcio. Necrose fibrinóide Em geral, observada nas reacções imunes que envolvem os vasos sanguíneos; É proeminente quando complexos antigénioanticorpo são depositados nas paredes das artérias;

Aparência amorfa e róseobrilhante (combinação dos imunocomplexos com a fibrina); Ex.: poliartritenodular.

19. 19. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 18 O extravasamento de proteínasintracelulares através da membrana celular rompida e, por fim, para a circulação, fornece meios de detectara necrose tecidoespecífica, usandose amostras de sangue ou de soro. Respostas subcelulares à lesão Autofagia Referese à digestão lisossómica dos componentes da célula e contrasta com heterofagia, naqual a célula ingere substâncias do meio exterior para destruição intracelular; Ocorre em células privadasde nutrientes, os organelos estão inseridos em vacúolos autofágicos que se fundem com os lisossomas(autofagolisossoma); Os organelos são digeridos, mas em alguns casos permanecem pigmentosindigeríveis (ex.: lipofuscina). Indução (Hipertrofia) do REL As células expostas às toxinas que sãometabolizadas no REL exibem hipertrofia do RE, um mecanismo compensatório para maximizar aremoção de toxinas. Alterações mitocôndriais As alterações em número, tamanho e forma dasmitocôndrias são vistas em diversas adaptações e respostas à lesão crónica (ex.: Hipertrofia celular háaumento do número de mitocôndrias; atrofia celular há redução do número de mitocôndrias; na doençahepática alcoólica, as mitocôndrias têm uma forma muito aumentada). Anormalidades citoesqueléticas Algumas drogas e toxinas interferem no arranjo e nas funções dos filamentos do citoesqueleto (ex.:Colchicina impede a polimerização dos microtúbulos e é útil no tratamento da gota) ou resultam naacumulação anormal de filamentos (ex.: Síndrome de Kartagener, resulta do defeito da mobilidade docílios no epitélio respiratório).

20. 20. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 19 Mecanismos da lesão celular Vários princípios gerais são relevantes para a maioria das formas de lesão celular: A resposta celular aoestímulo nocivo depende do tipo de lesão, da sua duração e da sua gravidade; As consequências de umestímulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e do fenótipo genético da células lesada; Alesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais num ou mais dos vários componentes celularesessenciais (mitocôndrias, membranas celulares, síntese de proteínas, cito esqueleto e DNA nuclear) – Fig.5. Fig. 5 Depleção de ATP As principais causas de depleção de ATP são a redução do suprimento deoxigénio e nutrientes, o dano mitocondrial e as acções de algumas toxinas (ex.: cianeto); Os tecidos commaior capacidade glicolítica (ex.: fígado) são capazes de sobreviver melhor à perda de oxigénio e aodecréscimo de fosforilação oxidativa do que os tecidos com capacidade limitada para a glicólise (ex.:cérebro) A depleção de ATP a menos que 5% a 10% dos níveirs normais tem amplos efeitos em muitos




sistemas celulares críticos (Fig. 6): A actividade da bomba de sódio na membrana plasmática dependentede energia é reduzida, resultando num acumular intracelular de sódio e o efluxo de potássio; O ganho desoluto é acompanhado de um ganho isosmótico de água, causando tumefacção celular e dilatação do RE;

21. 21. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 20 Há um aumento compensatóriona glicólise anaeróbica, na tentativa de manter as fontes de energia celular; Como consequência, o stockde glicogénio intracelular é rapidamente depletado e o ácido láctico acumulase, levando à diminuição dopH intracelular e da actividade de muitas enzimas celulares; A falência na bomba de Ca2+ ocasionainfluxo de Ca2+ , com efeitos nefastos em vários componentes celulares; Fig. 6 A depleção prolongadaou crescente de ATP causa rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, manifestado comodesprendimento dos ribossomas do RER e dissociação dos polissomas em monossomas, com consequenteredução da síntese proteica; Por fim, há um dano irreversível nas membranas mitocondriais e lisossomaise a células sofre necrose. Danos na mitocôndria As mitocôndrias podem ser danificadas por aumento deCA2+ citosólico, por espécies reactivas de oxigénio e privação de oxigénio, sendo sensíveis a virtualmentetodos os estímulos nocivos, incluindo hipóxia e toxinas; Há duas consequências principais aos danosmitocondriais (Fig. 7): É comum a lesão mitocondrial resultar na formação de um canal de altacondutância na membrana mitocondrial (poro de transição de permeabilidade mitocondrial); Fig. 7

22. 22. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 21 A abertura desse canaldetermina a perda do potencial de membrana da mitocôndria e alteração do pH, resultando numa falha nafosforilação oxidativa e depleção progressiva do ATP, culminando na necrose da célula; As mitocôndriascontêm várias proteínas que activam as vias apoptóticas, incluindo o citocromo C (principal proteínaenvolvida no transporte de electrões); O aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial poderesultar em extravasamento dessas proteínas para o citosol e morte por apoptose. Influxo de cálcio Aisquémia e certas toxinas causam um aumento da concentração do cálcio citosólico, de início por causa dalibertação de Ca2+ armazenado intracelularmente e, mais tarde, do cálcio que resulta do influxoaumentado através da membrana plasmática; O aumento do cálcio citosólico activa um número deenzimas, com efeitos celulares potencialmente prejudiciais (Fig. 8); O aumento dos níveis de Ca2+intracelular resultam, também, na indução da apoptose; Fig. 8 A importância do Ca2+ na lesão celularfoi estabelecida na descoberta de que a depleção de Ca2+ extracelular retarda a morte celular após hipóxiae exposição a certas toxinas. Acumulação de radicais livres derivados do oxigénio (Stress oxidativo) Osradicais livres são espécies químicas que têm um único electrão desemparelhado numa das órbitasexternas; Quando são gerados nas células, atacam com intensidade os ácidos nucleicos, assim como umavariedade de proteínas e lípidos celularas; Além disso, os radicais livres iniciam reacções autocatalíticas; As espécies reactivas do oxigénio (ERO) são um tipo de radical livre derivado do oxigénio; São

produzidas nas células durante a respiração e geração de energia mitocondrial, mas são degradadas eremovidas pelos sistemas celulares de defesa;

23. 23. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 22 Quando a produção de ERROaumenta ou quando os sistemas de remoção são ineficientes, o resultado é um excesso desses radicaislivres que levam a uma condição chamada de stress oxidativo; Em muitas circunstâncias, a lesão celularenvolve danos causados pelos radicais livres, que incluem: lesão de isquémiareperfusão, lesão química epor radiação, toxicidade do oxigénio e outros gases, envelhecimento celular, destruição dos micróbiospelas células fagocíticas e lesão tecidular causada por células inflamatórias; Várias reacções sãoresponsáveis pela geração de radicais livres: As reacções redox que ocorrem durante o metabolismomitocondrial normal; Absorção de energia radiante; Metabolismo enzimático de substâncias químicasexógenas; Inflamação; Óxido nítrico (NO) pode actuar como radical livre ou ser convertido em espéciesde nitrito altamente reactivas. Há vários sistemas enzimáticos e nãoenzimáticos que contribuem para ainactivação das reacções de radicais livres: superóxido dismutases, glutatião peroxidase, catalase, antioxidantes endógenos e exógenos, o ferro e o cobre (Fig. 9); Fig. 9

24. 24. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 23 Existem três reacçõesparticularmente relevantes para a lesão celular mediada por radicais livres: Peroxidação lipídica dasmembranas; Ligação cruzada das proteínas: resulta no aumento na perda de actividade enzimática; Fragmentação do DNA. Defeitos na permeabilidade da membrana Vários mecanismos bioquímicospodem contribuir para os danos na membrana (Fig. 10): Diminuição da síntese de fosfolípidos, devido auma queda dos níveis de ATP; Aumento da degradação dos fosfolípidos, devido à activação defosfolipases endógenas por elevação dos níveis de Ca2+ citosólico; Espécies reactivas de oxigénio(peroxidação lipídica das membranas); Alterações do citoesqueleto, devido à activação de proteases peloCa2+ citosólico aumentado; Fig. 10 Produtos de degradação de lípidos, em consequência da degradaçãofosfolipídica; Os sítios mais importantes de membrana, durante a lesão celular, são: Membranasmitocondriais: decréscimo de ATP, necrose e libertação de proteínas (apoptose); Membranas





plasmáticas: perda do equilíbrio osmótico, influxo de fluidos e iões, perda de conteúdos celulares e perdade metabolitos; Membranas lisossomais: extravasamento das suas enzimas para o citoplasma, activaçãode hidrolases ácidas (em pH ácida da célula lesada), digestão enzimática dos componentes celulares enecrose. Danos no DNA e nas proteínas A acumulação de DNA danificado e proteínas mal dobradasdispara a apoptose.

25. 25. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 24 Exemplos de lesão celular enecrose Lesão isquémica e hipóxica (Fig. 4) A isquémia ou diminuição do fluxo sanguíneo para umtecido, é a causa mais comum de lesão celular em medicina clínica; Ao contrário da hipóxia, na qual aprodução de energia pela glicólise anaeróbia continua, a isquémia também compromete a distribuição desubstratos para a glicólise; A isquémia lesa os tecidos com mais rapidez que a hipóxia. Lesão deisquémiareperfusão A restauração do fluxo sanguíneo pode resultar em restauração das células se foremlesadas de modo reversível; No entanto, sob certas circunstâncias, essa restauração para tecidosisquémicos, mas viáveis, resulta, paradoxalmente, em lesão acentuada e acelerada; Como resultado, ostecidos continuam a perder células, além daquelas que foram lesadas de modo irreversível no fim doepisódio isquémico; Vários mecanismos podem ser responsáveis pela exacerbação da lesão celularresultante da reperfusão dentro dos tecidos isquémicos: Uma nova lesão pode ser iniciada durante areoxigenação em virtude de uma produção aumentada de ERO pelas células endoteliais, do parênquima edos leucócitos infiltrantes sobretudo porque a lesão mitocondrial leva a uma redução incompleta dooxigénio e também por causa da acção das oxidases dos leucócitos, das células endoteliais ou doparênquima; Os mecanismos de defesa antioxidantes celulares podem, também, ser comprometidos pelaisquémia; A lesão isquémica está associada a inflamação, a qual pode aumentar com a reperfusão devidoao influxo aumentado de leucócitos e proteínas plasmáticas; A activação do sistema complementotambém contribui para a lesão isquémia reperfusão. Lesão química (tóxica) As substâncias químicasinduzem lesão celular por um dos dois mecanismos gerais: Algumas substâncias químicas actuamdirectamente pela combinação com um componente molecular crítico ou com um organelo celular (ex.:cloreto de mercúrio); Muitas outras substâncias químicas não são intrinsicamente activas sob o aspectobiológico, mas devem ser primeiro convertidas a metabolitos tóxicos reactivos, que então agem sobre ascélulasalvo (ex.: tetracloreto de carbono e acetoaminofeno).

26. 26. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 25 Apoptose Apoptose – via demorte celular, induzida por um programa de suicídio rigorosamente regulado, no qual as células destinadasa morrer activam enzimas capazes de degradar o seu próprio DNA e as proteínas nucleares ecitoplasmáticas; A membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta, mas é alterada de talmaneira que a célula e os seus fragmentos tornamse alvo para os macrófagos; Rapidamente a célulamorta é removida, antes que o seu conteúdo extravase e, por isso, a morte celular por essa via não induzuma reacção inflamatória. Causas da apoptose Apoptose em situações fisiológicas A morte porapoptose é um fenómeno normal que funciona para eliminar as células que não são mais necessárias e paramanter, nos tecidos, um número constante das várias populações celulares, sendo importante nas seguintessituações fisiológicas: Destruição programada de células durante a embriogénese; Involução detecidos hormonodependentes sobr privação da hormona (ex.: células endometriais); Perda celular empopulações celulares proliferativas (ex.: epitélio de cripta intestinal); Morte de células que já tenhamcumprido o seu papel (ex.: neutrófilos); Eliminação de linfócitos autoreactivos potencialmente nocivos; Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos. Apoptose em condições patológicas A apoptose

elimina células que estão alteradas sob o aspecto genético ou lesadas de tal modo que não podem serreparadas, sem iniciar uma reacção acentuada no hospedeiro, mantendo, assim, a lesão tão contida quantopossível; A morte por apoptose é responsável pela perda de células, em vários estados patológicos: Lesão de DNA; Acumulação de proteínas mal dobradas (stress do RE); Lesão celular em certasinfecções (sobretudo virais); Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução do ducto (ex.:pâncreas, parótida e rim).

27. 27. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 26 Mecanismos da apoptose Morfologia Em tecidos corados pelo H&E, as células apoptóticas aparecem como massas ovais ouredondas com citoplasma intensamente eosinófilo; Os núcleos exibem vários estágios de condensação eagregração da cromatina e, finalmente, carriorrexe (fragmentação do DNA); Rapidamente as célulasretraem, formando brotos citoplasmáticos e fragmentase em corpos apoptóticos compostos por vesículasenvolvidas por membrana contendo citosol e organelos (Fig. 2), que rapidamente são expulsos efagocitados. O evento fundamental na apoptose é a activação de enzimas denominadas caspases, queactivadas clivam numerosos alvos, culminando na activação de nucleases que degradam o DNA e outrasenzimas que provavelmente destroem nucleoproteínas e proteínas do citoesqueleto; Duas vias distintasconvergem para a activação das caspases (Fig. 11): Fig. 11




28. 28. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 27 Via Mitocondrial (Intrínseca) daapoptose As mitocôndrias contêm uma série de proteínas, capazes de induzir a apoptose, que incluem ocitocromo C e antagonistas de inibidores de apoptose citosólicos endógenos; A escolha entre asobrevivência e a morte celular é determinada pela permeabilidade da mitocôndria, controlada pela Bcl2; Quando as células são privadas de factores de crescimento e hormonas tróficas ou são expostas a

agentes que lesam DNA ou ainda acumulam quantidades inaceitáveis de proteínas mal dobradas, um grupode sensores é activado, sendo que alguns desses sensores, membros da família do Bcl2, activam, por suavez, dois membros próapoptóticos da família chamada Bax e Bak, que se dimerizam e se inserem nointerior da membrana mitocondrial, formando canais através dos quais o citocromo C e outras proteínasmitocondriais extravasam para o citosol; Outros sensores relacionados inibem as moléculas antiapoptóticas Bcl2 e Bclx, com o mesmo resultado final – extravasamento de proteínas mitocondriais; Ocitocromo C, em conjunto com alguns cofactores, activam a caspase9; O resultado final é a activaçãoda cascata de caspases, levando, por fim, à fragmentação nuclear; Esta via parece ser a via responsávelpela maioria das situações de apoptose. Via receptor de morte (Extrínseca) da apoptose Os receptoresmembranares da família do TNF contêm um “domínio de morte” conservado, sendo esses receptores dotipo TNF I e Fas (CD95); O ligante Fas (FasL) é uma proteína de membrana expressa sobretudo emlinfócitos T activados; Quando essas células T reconhecem os alvos que expressam Fas, as moléculasFas são ligadas em reacção cruzada pelo FasL e suas proteínas de ligação adaptadoras que, por sua vez, seligam à caspase8; O agrupamento de muitas moléculas de caspases leva à sua activação, iniciando,assim, a cascata de caspases; Em muitos tipos celulares, a caspase8 pode clivar e activar um membropróapoptótico da família Bcl2, chamado Bid; As proteínas celulares, notadamente um antagonista decaspase chamada FLIP, bloqueia a activação das caspases em direcção aos receptores de morte;

29. 29. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 28 Esta via está envolvida naeliminação de linfócitos autoreactivos e na eliminação de célulasalvo por alguns linfócitos T citotóxicos. Remoção das células apoptóticas Em células normais, a fosfatidilserina está presente no folheto interno

da membrana plasmática, mas nas células apoptóticas esse fosfolípido movese para fora e está expresso nacamada externa da membrana, onde é reconhecido pelos macrófagos; As células apoptóticas secretamfactores solúveis que recrutam fagócitos; Alguns corpos apoptóticos expressam glicoproteínas adesivasque são reconhecidas pelos fagócitos; Os macrófagos podem produzir proteínas que se ligam às célulasapoptóticas. A necrose e a apoptose podem coexistir e estar relacionadas mecanicamente; Ex.: Lesãode DNA activa uma enzima chamada poliADP polimerase (ribose) que depleta os suprimentos celularesdo nucleótido adenina nicotinamida, levando à quade dos níveis de ATP e, por fim, à necrose.

30. 30. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 29 Acumulação intracelular desubstâncias As células podem acumular quantidades anormais de várias substâncias; A substânciapode estar localizada no citoplasma, no interior de organelos (tipicamente os lisossomas) ou no núcleo epode ser sintetizada pelas células afectadas ou produzida em qualquer outro lugar; Existem várias viasprincipais de acumulações intracelulares: 1. Metabolismo anormal, como na degeneração gordurosa dofígado; 2. Mutações que causam alterações no dobramento e transporte de proteína, tal que moléculasdefeituosas acumulamse intracelularmente; 3. Deficiência de enzimas cruciais, responsáveis pela quebrade certos compostos, causando substratos que se acumulam nos lisossomas, como nas doenças dearmazenamento lisossómico; 4. Incapacidade de degradar partículas fagocitadas, como na acumulação dopigmento carbono. Degeneração gordurosa (esteatose) Degeneração gordurosa – qualquer acumulaçãode triglicéridos dentro das células do parênquima (mais observada no fígado); A esteatose pode sercausada por toxinas (alteram a função das mitocôndrias e do REL), desnutrição proteica (diminui a síntesede apoproteínas), diabetes melltus, obesidade e anóxia (inibe a oxidação dos ácidos gordos); O abuso deálcool e o diabetes associado com a obesidade são as causas mais comuns da degeneração gordurosa dofígado nos países industrializados; A alteração gordurosa mais acentuada pode de forma transitóriaprejudicar a função celular, porém a menos que algum processo intracelular vital seja irreversivelmentedanificado, a degeneração gordurosa é reversível. Morfologia A acumulação gordurosa aparece comovacúolos claros no interior das células parenquimatosas; A gordura é identificada pela coloração comSudan IV ou Oil Red O (coram a gordura em vermelhoalaranjado); O glicogénio pode ser identificadopela coloração para polissacáridos, utilizandose o corante ácido periódicoSchiff (cora o glicogénio devermelhovioleta).

31. 31. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 30 Colesterol e ésteres de colesterol Os macrófagos em contacto com restos de lípidos das células necróticas ou formas anormais de

lipoproteínas (ex.: oxidadas) podem tornarse cheios de lípido fagocitado, tornandose preenchidos compequenos vacúolos de lípidos revestidos por membrana, conferindo uma aparência espumosa no seucitoplasma (células espumosas); Ex.: aterosclerose e xantomas. Proteínas Podem ocorrer acumulações





de proteínas porque os excessos são apresentados às células ou porque as células sintetizam quantidadesexcessivas; Ex.: Síndrome nefrótica: gotículas de reabsorção de proteína nos túbulos contornadosproximais de cor hialina rósea; Acumulação de imunoglobulinas recentemente sintetizadas nos RER dealguns plasmócitos – corpúsculos de Russell (redondos e eosinófilos). Glicogénio Excessivos depósitosintracelulares de glicogénio estão associados a anormalidades no metabolismo da glicose ou do glicogénio; Ex.: Diabetes mellitus: acumulase no epitélio tubular renal, nos miócitos e nas células β dos Ilhéus de

Langerhans.32. 32. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 31 Pigmentos São substâncias

coloridas que são exógenas, originandose fora do corpo ou endógenas, sintetizadas dentro do própriocorpo; Pigmentos Carbono (indigerível) Pigmento exógeno mais comum; Quando inalado, éfagocitado pelos macrófagos alveolares e transportado através de canais linfáticos para os nóduloslinfáticos tráqueobrônquicos; Os agregados do pigmento escurecem os nódulos e o parênquimapulmonar (antracose). Lipofuscina (indigerível) Pigmento endógeno, designado por “pigmento dodesgaste”; Produto de degradação da peroxidação lipídica; Material intracelular granular, castanhiamarelado, que se acumula em vários tecidos (ex.: coração, fígado e cérebro) como consequência doenvelhecimento ou da atrofia; Não é nociva à célula, mas é importante como marcador de lesão antigapor radical livre; O pigmento marrom, quando presente em grandes quantidades, confere ao tecido umaaparência que é chamada de atrofia marrom. Melanina Pigmento endógeno, pretoacastanhado; Sintetizada exclusivamente pelos melanócitos localizados na epiderme e actua como protector contra aradiação UV prejudicial; Os queratinócitos basais adjacentes da pele podem acumular o pigmento (ex.:sardas), assim como os macrófagos da derme. Hemossiderina Pigmento granular derivado dahemoglobina, amarelo a castanho dourado, que se acumula nos tecidos onde há um excesso de ferro, localou sistémico; Normalmente, o ferro é armazenado no interior das células em associação com aaproferritina, formando as micelas de ferritina; Este pigmento representa grandes agregados dessasmicelas de ferritina, facilmente visualizados em MO pela reacção histoquímica do azuldaprússia; Osexcessos locais de ferro e, consequentemente, de hemossiderina, resultam de hemorragia; Ex.: Equimosecomum: Os iões ferro da hemoglobina acumulamse como hemossiderina amarelo dourado; Sempreque há uma sobrecarga sistémica de ferro, a hemossiderina é depositada em muitos órgãos e tecidos –hemossiderose (com a progressão da acumulação, as células parenquimatosas tornamse “bronzeadas”(fígado, pâncreas, coração e órgãos endócrinos, sem lesão no tecido); Ocorre nas condições de absorçãoaumentada de ferro alimentar, uso comprometido de ferro, anemias hemolíticas e transfusões; Acumulação de ferro mais extensa é visto na hemocromatose hereditária, com lesão no tecido, incluindofibrose hepática, falência cardíaca e diabetes mellitus.

33. 33. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 32 Calcificação patológica Implicao depósito anormal de sais de cálcio, em combinação com pequenas quantidades de ferro, magnésio eoutros minerais; Existem dois tipos de calcificação: calcificação distrófica e calcificação metastática;Calcificação distrófica O depósito de cálcio ocorre nos tecidos mortos ou que estão morrendo, queocorre na ausência de desarranjos metabólicos do cálcio (ex.: com níveis séricos normais de cálcio); Éencontrada em áreas de necrose de qualquer tipo Ex.: Ateromas da aterosclerose avançada; Calcificação distrófica das valvas aórticas é causa importante da estenose aórtica nos idosos; Apatogenia da calcificação distrófica envolve a iniciação (ou nucleação) e a propagação, ambos podendo serintra ou extracelulares, sendo o produto final a formação de fosfato de cálcio cristalino; A iniciaçãoextracelular ocorre em vesículas revestidas por membrana originadas de células degeneradas, nacalcificação patológica; A iniciação intracelular ocorre nas mitocôndrias de células mortas ou que estãomorrendo; A formação dos cristais depende da concentração de Ca2+ e do PO4 nos espaçosextracelulares, da presença de inibidores do mineral e do grau de colagenização, o qual aumenta a taxa decrescimento do cristal; Morfologia Os sais de cálcio são vistos macroscopicamente como grânulosfinos brancos ou agregados, muitas vezes palpáveis como depósitos arenosos; Histologicamente, acalcificação aparece como depósitos basófilos intra ou extracelulares; Com o tempo, pode ser formadoosso heterotípico no foco da calcificação. Calcificação metastática Depósito de sais de cálcio em tecidosnormais, reflectindo quase sempre algum distúrbio no metabolismo do cálcio (hipercalcemia); As quatroprincipais causas da hipercalcemia são: secreção aumentada da hormona da paratiróide, destruição óssea,distúrbios relacionados com a vitamina D e insuficiência renal;

34. 34. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 33 Morfologia Pode ocorrer emtodo o corpo, mas afecta sobretudo os tecidos intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões e davasculariação; Os depósitos de cálcio lembram os descritos na calcificação distrófica; Não costumamcausar disfunção clínica, mas calcificações maciças nos pulmões podem gerar déficits respiratórios e nosrins (nefrocalcinose) podem causar lesão renal. Envelhecimento celular Envelhecimento celular – é o




resultado do declínio progressivo do tempo de vida e da capacidade proliferativa das células e dos efeitosda exposição contínua a factores exógenos que causam acumulação de lesões moleculares e celulares; Vários são os mecanismos conhecidos ou suspeitos de serem responsáveis pelo envelhecimento celular(Fig. 12): Lesão do DNA: defeitos no mecanismo de reparo de DNA; o reparo do DNA pode ser activadopela restrição calórica (conhecida por prolongar o envelhecimento em organismos modelo, maispropriamente, impõe um nível de stress que activa as proteínas Sir2, que funcionam como uma diacetilasede histona); Decréscimo da replicação celular: conhecido por senescência replicativa, consiste nacapacidade reduzida de divisão celular resultante de quantidades descrescentes de telomerase eencurtamento progressivo dos telómeros; Capacidade regenerativa reduzida das célulastronco nostecidos: acumulação da proteína p16 nas célulastronco, fazendo com que elas percam progressivamente acapacidade de autorenovação; Acumulação de lesões metabólicas: radicais livres; Outros factores:prováveis papéis dos factores de crescimento que promovem envelhecimento em organismosmodelo. Fig.12

35. 35. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 34 Capítulo 1I Inflamação Aguda eCrónica Visão geral da inflamação Inflamação – é uma resposta protectora do hospedeiro a invasoresestranhos e tecidos necróticos, porém ela mesma pode causar lesão tecidual; Os principais componentesda inflamção são a reacção vascular e a resposta celular. Ambas são activadas por mediadores derivadosdas proteínas plasmáticas e de várias células; As manifestações externas da inflamação, chamadas desinais cardinais, que resultam da reacção vascular e resposta celular, são: calor, rubor e tumor; Os doissinais cardinais adicionais da inflamação aguda, dor e perda de função, ocorrem como consequência daelaboração do mediador e da lesão mediada por leucócitos; As etapas da resposta inflamatória podemser lembradas com os cinco Rs: 1. Reconhecimento do agente lesivo; 2. Recrutamento dos leucócitos; 3.Remoção do agente; 4. Regulação (controlo) da resposta; 5. Resolução (reparo). O resultado dainflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguida do declínio da reacção e o reparo do tecidolesado ou lesão persistente que resulta em inflamação crónica. Fig.13

36. 36. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 35 Inflamação aguda Inflamaçãoaguda – é uma resposta rápida e de curta duração à lesão ou a micróbios e outras substâncias estranhas, queé designada a levar leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da lesão; A inflamação agudapossui dois componentes principais: alterações vasculares e eventos celulares. Estímulos para ainflamação aguda: infecções, trauma, agentes químicos e físicos, necrose tecidual, corpos estranhos ereacções imunológicas. Alterações vasculares Alterações vasculares: alterações do calibre vascular queresultam num aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação) e alterações estruturais que permitem que asproteínas plasmáticas deixem a circulação (aumento da permeabilidade vascular). Alterações no fluxo ecalibre vasculares Iniciamse rapidamente após a lesão ou infecção, mas desenvolvemse emvelocidades variáveis, dependendo da natureza e gravidade do estímulo inflamatório original: 1. Após umavasoconstricção transitória, ocorre vasodilatação das arteríolas, resultando num aumento do fluxosanguíneo e abertura dos leitos capilares (eritema e calor); 2. Como a microcirculação tornase maispermeável, ocorre o extravasamento e deposição de líquido e proteínas plasmáticas (edema). A perda delíquido faz com que os eritrócitos fiquem mais concentrados, aumentando a viscosidade do sangue ediminuindo a velocidade da circulação (estase); 3. Quando a estase se desenvolve, os leucócitos(principalmente os neutrófilos) começam a acumularse ao longo da superfície endotelial vascular(marginação) que se caracteriza pela primeira etapa da migração e acumulação dos leucócitos no local dalesão. Alterações da permeabilidade vascular A vasodilatação das arteríolas e o volume do fluxosanguíneo aumentado provocam um aumento da pressão hidrostática intravascular, resultando na saída delíquido dos capilares para os tecidos; Transudato: líquido que é essencialmente um ultrafiltrado doplasma sanguíneo e contém poucas proteínas;

37. 37. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 36 Entretanto, a transudação é logosuperada pelo aumento da permeabilidade vascular, que permite a saída de líquido rico em proteínas ecélulas (exsudato) para o tecido intersticial – líquido típico da inflamação; A perda de proteína do plasmareduz a pressão osmótica intravascular e eleva a pressão osmótica do líquido intersticial, resultando noefluxo de água e de iões para os tecidos extravasculares; Fig. 14 Vários mecanismos podem contribuirpara o aumento da permeabilidade vascular nas reacções inflamatórias agudas: Contracção da célulaendotelial, formando lacunas intercelulares nas vénulas pós capilares: Causa mais comum do aumentoda permeabilidade vascular, sendo um processo reversível; Resposta transitória imediata: contracçãorápida após a ligação dos mediadores histamina, bradicinina, leucotrienos e outros aos receptoresespecíficos, geralmente de curta duração; Alterações do citoesqueleto induzidas por citocinas (TNF eIL1), provocam uma contraação mais lenta e prolongada;

38. 38. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 37 Lesão endotelial: Resulta no





extravasamento vascular, causado por necrose e desprendimento da célula endotelial; Resposta contínuaimediata: o extravasamento começa imediatamente após a lesão e persiste por várias horas (ou dias) atéque os vasos danificados sejam trombosados ou reparados; Extravasamento prolongado tardio: começaapós um certo tempo (de 2 a 12 horas), durando várias horas ou dias, e envolve vénulas e capilares (ex.:queimadura solar que aparece ao anoitecer, após um dia no sol); Lesão endotelial mediada por leucócitos: Acumulação de leucócitos que libertam muitos mediadores tóxicos; Trancitose aumentada: Ocorre

via canais formados pela fusão de vesículas intracelulares, aumentando a permeabilidade vascular apósexposição a certos mediadores (ex.: VEGF); Extravasamento de novos vasos sanguíneos: O reparo dotecido envolve a formação de novos vasos (angiogénese). Respostas dos vasos linfáticos A pequenaquantidade de líquido intersticial normalmente formada é removida por drenagem linfática; Nainflamação, o fluxo da linfa é aumentado e auxilia a drenagem do fluido do edema do espaçoextravascular; Além do líquido, os leucócitos e os restos celulares podem caminhar na linfa; Nasreacções inflamatórias mais severas (ex.: micróbios), os linfáticos podem transportar o agente lesivo,tornandose inflamados secundariamente (linfagite), bem como os nódulos linfáticos de drenagem(linfadenite), estes últimos estando frequentemente aumentados.

39. 39. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 38 RESUMO – Reacções vascularesna inflamação aguda Vasodilatação É induzida por mediadores químicos como a histamina e é a causado eritema e estase do fluxo sanguíneo. Aumento da permeabilidade vascular É induzido pela histamina,cininas e outras mediadores que produzem aberturas entre as células endoteliais, por lesão endotelialdirecta ou induzida por leucócitos e pelo aumento da passagem de líquidos através do endotélio; Oaumento da permeabilidade vascular permite a entrada de leucócitos e proteínas plasmáticas nos locais dainfecção ou da lesão do tecido; O líquido que extravesa dos vasos sanguíneos resulta em edema. Eventoscelulares: recrutamento e activação dos leucócitos Eventos celulares: emigração dos leucócitos damicrocirculação e sua acumulação no foco de lesão (recrutamento e activação celulares). Os principaisleucócitos na inflamação aguda são so neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares). Recrutamento dosleucócitos (Fig. 15) 1. Marginação e rolagem Os eritrócitos menores tendem a se mover mais rápido doque os grandes leucócitos, daí, estes últimos serem empurrados para fora da coluna axial, possibilitandouma oportunidade melhor de interagir com as células endoteliais de revestimento, especialmente quandoocorre estase – marginação (acumulação de leucócitos na periferia dos vasos); Subsequentemente, osleucócitos rolam na superfície endotelial, aderindo transitoriamente ao longo do caminho a um processochamado rolagem. Estas adesões fracas são mediadas pelas moléculas de adesão da família das selectinas; Normalmente, as selectinas endoteliais são expressas em níveis baixos ou não estão presentes em todas ascélulas normais, sendo hiperreguladas após estimulação por mediadores específicos; Portanto, a ligaçãodos leucócitos é grandemente restrita ao endotélio, nos locais da infecção ou lesão, onde os mediadores sãoproduzidos. 2. Adesão e transmigração A adesão firme às superfícies endoteliais é mediada pelasintegrinas expressas nas superfícies celulares dos leucócitos; Têm baixa afinidade até que haja activaçãodos leucócitos por quimiocinas (citocinas quimioatraentes secretadas por várias células, nos locais deinflamação, e ligam se a proteoglicanos na superfície do endotélio);

40. 40. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 39 Quando os leucócitos aderentesencontram as quimiocinas, as células são activadas e as suas integrinas sofrem mudanças conformacionais,agrupamse e convertemse a um estado de alta afinidade; Ao mesmo tempo, outras citocinas (TNF e IL1), activam as células endoteliais para aumentar a sua expressão de ligantes para integrinas (ICAM1 eVCAM1); Após a aderência na superfície endotelial, os leucócitos migram pela parede do vaso(principalmente nas vénulas da circulação sistémica), espremendose entre as células ao nível das junçõesintercelulares (diapedese); A migração é orientada pelas quimiocinas produzidas nos tecidosextravasculares, as quais estimulam a movimentação dos leucócitos em direcção aos seus gradientesquímicos; Além disso, a PECAM1 (CD31), uma molécula de adesão celular expressa em leucócitos ecélulas endoteliais, medeia os eventos de ligação necessários para os leucócitos atravessarem o endotélio; Após a passagem pelo endotélio, os leucócitos secretam colagenases que degradam focalmente amembrana basal dos vasos, atravessandoa. Molécula endotelial Molécula leucocitária Principal papel Pselectina Proteínas modificadas de Sialil Lewis X Rolagem (neutrófilos, monócitos, linfócitos) EselectinaProteínas modificadas de Sialil Lewis X Rolagem e adesão (neutrófilos, monócitos, linfócitos T)GlyCam1, CD34 Lselectina Rolagem (neutrófilos, monócitos)* ICAM1 (família das imunoglobulinas)Integrinas CD11/CD18 (LFA1, Mac1) Adesão, parada, transmigração (neutrófilos, monócitos, linfócitos)VCAM1 (família das imunoglobulinas) Integrina VLA4 Adesão (eosinófilos, monócitos, linfócitos)CD31 (PECAM1) CD31 Transmigração (todos os leucócitos) *As interacções CD34Lselectina estãotambém envolvidas na “migração” dos linfócitos circulantes para as vénulas de endotélio alto dos nóduloslinfáticos. 3. Quimiotaxia Após o extravasamento, os leucócitos migram em direcção ao local da lesão ou



infecção, ao longo de um gradiente químico (quimiotaxia); Substâncias exógenas e endógenas podemactuar como factores quimiotáticos para os leucócitos e incluem: produtos bacterianos (Nformilmetionina); citocinas (quimiocinas); componentes do sistema complemento (C5a); produtos dometabolismo do ácido araquidónico (leucotrieno B4); A ligação dos quimioatraentes aos receptoresespecíficos na superfície celular resulta em eventos de transdução de sinal mediados pela proteína G7,alguns dos quais elevam o cálcio

41. 41. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 40 citosólico, que suscita amontagem dos elementos contrácteis do citoesqueleto, necessários para o movimento; Os leucócitosmovemse projectando pseudópodes que se ancoram na MEC e que puxam a célula na direcção daprojecção; A direcção deste movimento é especificada pela alta densidade de interacções ligantequimiotáticoreceptor, na margem dianteira da célula. Na maioria das formas de inflamação aguda, osneutrófilos predominam no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídospor monócitos em 24 a 48 horas; Algumas excepções: infecções por Pseudomonas (recrutamentocontínuo de neutrófilos, por vários dias); infecções virais (linfócitos são os primeiros a chegar); algumasreacções de hipersensibilidade (granulócitos eosinófilos podem ser o principal tipo celular); Resumindo:O recrutamento dos leucócitos é um processo de múltiplas etapas consistindo na aderência fraca e rolagemno endotélio (mediadas por selectinas); aderência firme ao endotélio (mediada por integrinas); e migraçãopor entre os espaços interendoteliais. Fig. 15

42. 42. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 41 Activação dos leucócitos Osestímulos para a activação dos leucócitos incluem os micróbios, os produtos das células necróticas e váriosmediadores; Os leucócitos expressam nas suas superfícies diferentes classes de receptores que percebema presença de micróbios e incluem: TLRs (receptor semelhante a Toll) reconhecem endotoxina (LPS);receptores transmembranares acoplados à proteína G7; e outras famílias de receptores; A activaçãoleucocitária resulta em muitas funções ampliadas: fagocitose, produção de substâncias que destroem osmicróbios fagocitados e removem tecidos mortos; e produção de mediadores que amplificam a reacçãoinflamatória. 1. Fagocitose A fagocitose consiste em três etapas distintas, mas interrelacionadas (Fig.16): 1. Reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico; Os leucócitos possuem receptoresde superfície específicos que reconhecem os componentes do micróbios e células mortas ou as proteínasdo hospedeiro (opsoninas), que revestem os micróbios e os torna alvos para a fagocitose (opsonização); Principais opsoninas: IgG (ligamse ao receptor Fc, chamado de FcγRI); fragmentos 1 e 3 do complemento(ligamse aos receptores CR1 e 3); colectinas (ligamse a receptores C1q); 2. Invaginação, comsubsequente formação de um vacúolo fagocítico; A ligação de partículas opsonizadas desencadeia ainvaginação e induzem a activação celular que aumenta a degradação dos micróbios ingeridos; Ospseudópodes estendemse em torno do material, formando um vacúolo fagocítico; De seguida, amembrana do vacúolo fundese com a membrana de um grânulo lisossómico, formando um fagolisossoma;3. Destruição e degradação do material ingerido; As etapaschave nesta reacção são a produção desubstâncias microbicidas dentro dos lisossomas e a fusão dos lisossomas com os fagossomas, expondo,selectivamente, as partículas ingeridas aos mecanismos destruidores dos leucócitos; As substânciasmicrobicidas mais importantes são as espécies reactivas do oxigénio e as enzimas lisossómicas;

43. 43. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 42 A fagocitose estimula um surtooxidativo caracterizado por um súbito aumento do consumo de oxigénio, do catabolismo do glicogénio(glicogenólise), do aumento da oxidação de glicose e da produção de ERO; Os lisossomas dosneutrófilos (grânulos azurófilos) contêm a enzima mieloperoxidase (MPO), que na presença de um halóidecomo o Cl , converte H2O2 em HOCl. , que é um potente oxidante e agente antimicrobiano que destróibactérias por halogenação ou por peroxidação de proteínas e lípidos; Após o surto oxidativo, o H2O2 édegradado pela acção da catalase em água e O2 e as outras ERO também são degradadas; Osmicrorganismos mortos são então degradados pela acção de hidrolases lisossómicas (provavelmente a maisimportante é a elastase); Vários outros componentes dos grânulos dos leucócitos são capazes de destruirpatogénios infecciosos: proteína por aumento da permeabilidade bactericida; lisozima; proteína básicaprincipal; e defensinas. Fig. 16

44. 44. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 43 Lesão tecidual induzida porleucócitos Os leucócitos podem eliminar micróbios e células mortas através de fagocitose seguida dedestruição nos fagolisossomas; A destruição é causada por radicais livres (ERO, NO) gerados nosleucócitos activados e nas enzimas lisossómicas; As enzimas e as ERO podem ser libertadas para o meioextracelular, por vários mecanismos: Se o vacúolo fagocítico permanecer temporariamente aberto parafora, antes do fechamento completo do fagolisossoma (regurgitação durante a alimentação); Se as célulasencontrarem materiais que não podem ser facilmente ingeridos (ex.: imunocomplexos depositados namembrana basal glomerular), a tentativa de fagocitar estas substâncias (fagocitose frustrada) inicia uma





forte activação dos leucócitos e as enzimas são libertadas dentro do tecido circundante ou no lúmen; Depois da fagocitose de susbtâncias potencialmente nocivas (ex.: cristais de urato), que lesam a membranado fagolisossoma. Exemplos clínicos de lesão induzida por leucócitos: distúrbios inflamatórios DistúrbiosCélulas e moléculas envolvidas na lesão Aguda Síndrome de angústia respiratória aguda NeutrófilosRejeição aguda de transplante Linfócitos; anticorpos e complemento Asma Eosinófilos; anticorpos IgEGlomerulonefrite Anticorpos e complemento; neutrófilos e monócitos Choque séptico citocinas VasculiteAnticorpos e complemento; neutrófilos Crónica Artrite Linfócitos, macrófagos; anticorpos AsmaEosinófilos, outros leucócitos; anticorpos IgE Aterosclerose Macrófagos; linfócitos? Rejeição crónica aotransplante Linfócitos; citocinas Fibrose pulmonar Macrófagos, fibroblastos

45. 45. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 44 Defeitos das funções leucoitáriasDoença Defeito Adquiridas Supressão da medula óssea: tumores, radiação, quimioterapia Produção deleucócitos Lesão térmica, diabetes, malignidade, sépsis, imunodeficiências Quimiotaxia Hemodiálise,diabetes mellitus Aderência Leucemia, anemia, sépsis, diabetes, neonatos, desnutrição Fagocitose eactividade microbiana Genéticas Deficiência da adesão leucocitária 1 Cadeia β das integrinas CD11/CD18Deficiência da adesão leucocitária 2 Fucosil transferase necessária para a síntese do oligossacáridosialilado (receptor para selectinas) Doença granulomatosa crónica Ligada ao X Autossómica recessivaDiminuição do surto oxidativo NADPHoxidase (comp. memb.) NADPHoxidase (comp. citoplasm.)Deficiência de mieloperoxidade (MPO) Ausência do sistema MPOH2O2 Síndrome de ChédiakHigashiProteína associada à membrana envolvida na atracção e fusão à membrana do organelo Resolução dainflamação aguda (Fig. 17) Fig. 17

46. 46. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 45 RESUMO – Sequência de eventosna inflamação aguda As alterações vasculares na inflamação aguda são caracterizadas por um fluxosanguíneo aumentado devido à dilatação das arteríolas e do leito capilar (eritema e calor); Apermeabilidade vascular aumentada, através das junções celulares interendoteliais afastadas ou por lesãodirecta da célula endotelial, resulta num exsudato de líquido extravascular rico em proteínas (edematecidual); Os leucócitos, no início predominantemente neutrófilos, aderem ao endotélio através demóleculas de adesão, e então deixam a microcirculação e migram para o local da lesão sob influência dosagentes quimiotáticos; A fagocitose, a destruição e a degradação do agente nocivo seguemse; Osdefeitos genéticos ou adquiridos das funções dos leucócitos produzem infecções recorrentes; Oresultado da inflamação aguda pode ser a remoção do exsudato, com restauração da arquitectura normal dotecido (resolução); transição para inflamação crónica; ou extensa destruição do tecido, resultando nacicatrização.

47. 47. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 46 Padrões morfológicos dainflamação aguda Inflamação serosa Extravasamento de fluido aquoso, pobre em proteínas (efusão); Dependendo do local da lesão, originase do soro sanguíneo ou das secreções de células mesoteliais querevestem as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica; Ex.: bolha cutânea resultante de umaqueimadura ou infecção viral. Inflamação fibrinosa Ocorre em consequência de lesões mais graves; Resultado de uma maior permeabilidade vascular que permite a passagem de moléculas maiores (ex.:fibrinogénio) parao meio extravascular; A fibrina extravascular acumulada aparece como uma redeeosinifílica de filamentos ou, às vezes, como um coágulo amorfo; É característica no revestimento decavidades corporais (ex.: meninges, pericárdio e pleura); A organização de um exsudato fibrinosopericárdico forma um denso tecido cicatricial fibroso que transpõe ou oblitera o espaço pericárdico erestringe a função do miocárdio. Inflamação supurativa (purulenta) Presença de grandes quantidades deexsudato purulento (pús) consistindo em neutrófilos, células necróticas e liquído de edema; Certosmicrorganismos (ex.: Estafilococos) induzem essa supuração localizada (piogénicos); Os abscessos(colecções localizadas de pús) possuem uma região central de células necróticas, tendo à volta umacamada de neutrófilos preservados e circundada por vasos dilatados e fibroblastos em proliferação,indicando o início do reparo. Úlcera É um defeito local ou escavação da superfície de um órgão outecido que é produzida por necrose das células e desprendimento (esfacelamento) do tecido inflamatórionecrótico; É encontrada mais comumente: na necrose inflamatória da mucosa da boca, estômago,intestino e tracto genitourinário; e no tecido necrótico e inflamação subcutânea dos membros inferioresdos idosos com distúrbios circulatórios; Durante o estágio agudo, há infiltração polimorfonuclearintensa e dilatação vascular nas margens do defeito; Com a cronicidade, as margens e a base da úlceradesenvolvem cicatrização, com acumulação de linfócitos, macrófagos e plasmócitos.

48. 48. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 47 Mediadores químicos dainflamação Os mediadores podem ser produzidos localmente pelas células, no sítio da inflamação, oupodem estar em circulação no plasma (sintetizados pelo fígado) como precursores inactivos que sãoactivados no local da inflamação; A maioria dos mediadores induz os seus efeitos através da ligação a





receptores específicos nas célulasalvo; Os mediadores podem estimular a libertação de moléculasefectoras secundárias pelas células alvo; As acções da maioria dos mediadores são estreitamentereguladas. Acções dos principais mediadores da inflamação Derivadodecélulas Mediador Fonte Principaisacções Histamina Mastócitos, basófilos, plaquetas Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular,activação endotelial Serotonina Plaquetas Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascularProstaglandinas Prostaciclina I2 Tromboxano A2 Prostaciclinas D2, E2 Mastócitos, leucócitosVasodilatação, dor, febre Vasodilatação, inibe a agregação plaquetária Vasoconstricção, promoveagregação plaquetária Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular Leucotrienos Mastócitos,leucócitos Aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia, adesão, activação de leucócitos,broncoespasmo, vasoconstricção Factor activador plaquetário Leucócitos, células endoteliaisVasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, adesão de leucócitos, quimiotaxia, desgranulação,surto oxidativo ERO Leucócitos Destruição de micróbios, lesão tecidual NO Endotélio, macrófagosRelaxamento do músculo liso vascular, destruição de micróbios Citocinas (ex.: TNF e IL1) Macrófagos,linfócitos, células endoteliais, mastócitos Activação endotelial local (expressão de moléculas de adesão),resposta sistémica da fase aguda; em infecções graves, choque séptico Quimiocinas Leucócitos,macrófagos Quimiotaxia, activação de leucócitos Der.Prot.Plasm. Complemento Plasma (produzido nofígado) Activação e quimiotaxia de leucócito, opsonização, vasodilatação (estimulação de mastócito)Cininas Plasma (produzido no fígado) Aumento da permeabilidade vascular, contracção do músculo liso,vasodilatação, dor Proteases activadas durante a coagulação Plasma (produzido no fígado) Activaçãoendotelial, recrutamento de leucócitos

49. 49. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 48 Inflamação crónica Inflamaçãocrónica – é a inflamação de duração prolongada (semanas a meses ou anos) na qual a inflamação activa,destruição tecidual e reparação ocorrem simultaneamente; Caracterizase por: Infiltração de célulasmononucleares, incluindo macrófagos, linfócitos e plasmócitos; Destruição tecidual, francamenteinduzida pelos produtos das células inflamatórias; Reparo, envolvendo proliferação de novos vasos(angiogénese) e fibrose; A inflamação aguda pode progredir para inflamação crónica quando a respostaaguda não pode ser resolvida, ou devido à persistência do agente lesivo ou por causa da interferência como processo normal de cura; A inflamação crónica originase nos seguintes contextos: Infecçõespersistentes por microrganismos difíceis de erradicar (ex.: micobactérias, Treponema pallidum), quecausam infecções persistentes e suscitam uma resposta imune mediada por linfócitos T (hipersensibilidadetardia); Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade); Exposição prolongadaa agentes potencialmente tóxicos. Células e mediadores da inflamação crónica Uma característicaprincipal da inflamação crónica é a sua persistência, que resulta das interacções complexas entre as célulasque são recrutadas para o local da inflamação e que são activadas neste local; Macrófagos (Fig. 18) São as células dominantes da inflamação crónica; Estão difusamente dispersos em muitos tecidosconjuntivos e são encontrados também em órgãos; Em conjunto, estas células constituem o sistema defagócitos mononucleares; Quando os monócitos alcançam o tecido extravascular, sofrem transformaçãoem macrófagos maiores, os quais possuem meiavida mais longa e uma capacidade maior para fagocitosedo que os monócitos sanguíneos; Os macrófagos também podem tornarse activados, que em MOaparecem grandes, achatados e róseos; Fig. 18

50. 50. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 49 Após activação, os macrófagossecretam uma grande variedade de produtos biologicamente activos que, se desimpedidos, resulta em lesãotecidual e fibrose (proteases neutras e ácidas, ERO, NO, eicosanóides, citocinas (TNF e IL1) e factores decrescimento; Depois do estímulo inicial ser eliminado e a reacção inflamatória cessar, nos locais deinflamação crónica, persiste a acumulação de macrófagos, os quais podem proliferar; O IFNγ podeinduzir a fusão dos macrófagos em células grandes, multinucleadas, chamadas células gigantes. Linfócitos, plasmócitos, eosinófilos e mastócitos Linfócitos e macrófagos interagem de modobidireccional e essas interacções têm um papel importante na inflamação crónica (Fig. 19); Em algumasreacções inflamatórias crónicas severas (ex.: artrite reumatóide de longa duração), a acumulação delinfócitos, de células apresentadores de antigénios e plasmócitos pode assumir as característicasmorfológicas de órgãos linfóides com aparência de nódulos linfáticos, contendo centros germinativos bemformados; Os eosinófilos são encontrados caracteristicamente nos locais inflamatórios em torno deinfecções parasitárias ou alergias e contêm a proteína básica principal; Os mastócitos com IgE são figurascentrais nas reacções alérgicas, incluindo o choque anafilático; Fig. 19 Embora os neutrófilos sejam amarca clássica da inflamação aguda, muitas formas de inflamação crónica podem continuar a mostrarextensos infiltrados neutrofílicos, como resultado da persistência das bactérias e células necróticas ou dosmediadores produzidos pelos macrófagos.

51. 51. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 50 Inflamação granulomatosa




Consiste num padrão distintivo da inflamação crónica, caracterizada por agregados de macrófagosactivados que assumem uma aparência epitelial; Ex.: tuberculose, hanseníase, sífilis, doença de Crohn; Efectivamente, a formação de um granuloma “encerra” o agente ofensor e, portanto, é um mecanismo

útil de defesa, mas nem sempre isto acontece e em algumas doenças (ex.: tuberculose) a inflamaçãogranulomatosa com fibrose subsequente pode ser a principal causa da disfunção do órgão; Morfologia Nas preparações com H&E, as células epiteliais nos granulomas exibem um citoplasma granular róseocom limites celulares indistintos; Os agregados de macrófagos epiteliais são circundados por um colar delinfócitos; Normalmente, são encontradas células gigantes multinucleadas nos granulomas; Nosgranulomas associados com certos microrganismos infecciosos (bacilo da tuberculose), a combinação dehipóxia e lesão por radical livre leva a uma zona central de necrose com aparência granular caseosamacroscopicamente (necrose caseosa). Efeitos sistémicos da inflamação Febre: citocinas (TNF e IL1)estimulam a produção de prostaglandinas no hipotálamo; Produção de proteínas da fase aguda: proteínaC reactiva, fibrinogénio e proteína amilóide A sérica; síntese estimulada por citocinas (IL6, outras) agindonas células do fígado; Leucocitose: as citocinas (factores estimulantes de colónias) estimulam aprodução de leucócitos dos precursores na medula óssea; Outras manifestações da resposta da faseaguda: aumento da frequência cardíaca e da pressão arterial; redução da sudorese; tremores, calafrios,anorexia, sonolência e malestar; Em diversas infecções graves, choque séptico: queda na pressãosanguínea, coagulação intravascular disseminada, anomalias metabólicas; induzidas por altos níveis deTNF.

52. 52. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 51 Capítulo III Reparo tecidual:regeneração, cicatrização e fibrose Reparo – referese à restauração da arquitectura tecidual e da funçãoapós uma lesão; Envolve dois tipos de reacções: Regeneração – tecidos que são capazes de restituir oscomponentes lesados e essencialmente retornar ao seu estado normal; Cicatrização – os tecidos lesadossão incapazes de uma reconstituição completa, ou as estruturas de suporte do tecido estão gravementedanificadas, sendo que o processo de reparo ocorre por deposição de tecido conjuntivo (fibroso); Fibrose– utilizado para descrever a deposição extensiva de colagénio que ocorre nos pulmões, fígado, rins e outrosórgãos, como uma consequência da inflamação crónica, ou no miocárdio após necrose isquémica extensa(enfarte); Se a fibrose desenvolvese numa área de tecido ocupada por um exsudato inflamatório, chamase organização (ex.: pneumonia organizada que afecta o pulmão). O controlo da proliferação celular Aproliferação dos remanescentes do tecido lesado, das células endoteliais vasculares e do fibroblastos écoordenada por proteínas que são colectivamente chamadas factores de crescimento. Ciclo celular Osprocessoschave na proliferação das células são a replicação do DNA e a mitose; A proliferação celular éregulada por ciclinas que, quando conjugadas com CDK’s, regulam a fosforilação de proteínas envolvidasna progressão do ciclo celular, levando à replicação do DNA e à mitose; O ciclo celular consiste numasérie de etapas nas quais a célula confere a precisão dos processos e instrui a si mesma a prosseguir para apróxima etapa; É rigorosamente regulado por estimuladores e inibidores e contém pontos de controlointrísecos para evitar a repicação de células anormais.

53. 53. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 52 Capacidade proliferativa dostecidos Os tecidos são divididos em: Tecidos lábeis As células lábeis estão continuamente a serperdidas e repostas pela maturação das célulastronco e pela proliferação das células maduras; Ex.:células hematopoiéticas da medula óssea; epitélios de superfície; epitélio cubóide dos ductos que drenamórgãos exócrinos; epitélio colunar do TGI, útero e tubas uterinas; epitélio de transição do tracto urinário; Tecidos estáveis Possuem células quiescentes (estão na fase G0 do ciclo celular); Possuem somenteuma actividade replicativa mínima no seu estado normal; Estas células são capazes de proliferar emresposta a uma lesão ou perda de massa tecidual; Ex.: parênquima da maioria dos tecidos sólidos;células endoteliais, fibroblastos e as células musculares lisas; Com a excepção do fígado, estes tecidospossuem uma capacidade limitada para se regenerar após uma lesão. Tecidos permanentes As célulasdestes tecidos são consideradas terminalmente diferenciadas e não proliferativas na vida pósnatal; Ex.:neurónios e miócitos; Uma lesão no cérebro ou no coração é irreversível e resulta numa cicatriz.Célulastronco Os tecidos que se dividem continuamente (tecidos lábeis) contêm célulastronco que sediferenciam para repor as células perdidas e manter a homeostasia tecidual; As célulastronco sãocaracterizadas por duas propriedades importantes: capacidade de auto regeneração e replicaçãoassimétrica; As célulastronco de embriões (células estaminais) são pluripotentes; os tecidos adultos,particularmente a medula óssea, contêm célulastronco adultas capazes de gerar múltiplas linhagenscelulares.

54. 54. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 53 A natureza e os mecanismos deacção dos factores de crescimento Os factores de crescimento polipépticos têm como papel principalpromover a sobrevivência e a proliferação celulares, e são importantes na regeneração e na cicatrização;




A expansão das populações de células geralmente envolve aumento do tamanho celular (crescimento),divisão celular (mitose) e protecção da morte apoptótica (sobrevivência); A maioria dos factores decrescimento possui efeitos pleiotrópicos, ou seja, além de estimularem a proliferação celular, elesestimulam a migração, a diferenciação e a contractibilidade, e intensificam a síntese de proteínasespecializadas; Induzem a proliferação celular pela ligação a receptores específicos e afectam aexpressão de genes cujos produtos caracteristicamente possuem muitas funções; A actividade principaldos factores de crescimento é estimular a função dos genes que controlam o crescimento, muitos dos quaissão chamados de protooncogenes; Alguns factores de crescimento estimulam a proliferação de algumascélulas e inibem o ciclo de outras células; Na verdade, um factor de crescimento pode ter efeitos opostosna mesma célula dependendo da sua concentração. Mecanismos de sinalização dos receptores dos factoresde crescimento A sinalização pode ocorrer directamente na mesma célula, entre células adjacentes ou agrandes distâncias: Sinalização autócrina: uma substância age predominantemente (ou exclusivamente)na célula que a secreta (ex.: resposta imune, hiperplasia epitelial compensatória); Sinalização parácrina:uma substância afecta as células que estão na adjacência imediata da célula que a libertou (ex.: respostainflamatória e cicatrização da ferida); Sinalização endócrina: uma substância reguladora (ex.: hormona) élibertada na corrente sanguínea e age em célulasalvo à distância; As proteínas receptoras estãogeralmente localizadas na superfície da célula, mas podem ser intracelulares, sendo que neste último caso,os ligantes devem ser suficientemente hidrofóbicos para entrar na célula (ex.: hormonas esteróides); Aunião de um ligante ao seu receptor de superfície celular induz uma cascata de eventos intracelularessecundários que culmina na activação ou repressão do factor de transcrição, o que leva a respostascelulares;

55. 55. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 54 Diferentes classes de receptoresde factores de crescimento incluem: Receptores com actividade de quinase intrínseca (ex.: EGF e HGF); Receptores acoplados à proteína G7; Receptores sem acção enzimática intrínseca; As citocinasgeralmente ligamse a estes receptores que por sua vez interagem com os factores de transcriçãocitoplasmáticos que se dirigem para o núcleo (são lançados directamente no núcleo); A maioria dosfactores de crescimento possui efeitos múltiplos, como a migração celular, diferenciação celular,estimulação da angiogénese e da fibrogénese, além da proliferação celular. Matriz extracelular (MEC) einteracções entre a célula e a matriz O reparo do tecido não depende somente da actividade dos factoresde crescimento, mas também de interacções entre as células e os componentes da MEC; A MEC é umcomplexo macromolecular dinâmico, de remodelação constante, sintetizado localmente, que se organizanuma rede que circunda as células; Por fornecer um substracto para a adesão celular e servir como umreservatório para factores de crescimento, a MEC regula a proliferação, o movimento e a diferenciação dascélulas existentes dentro dela; A MEC existe sob duas formas básicas (Fig. 20): Matriz intersticial:entras as células, constituída de colagénio e várias glicoproteínas; Membrana basal: subjacente ao epitélioe que circunda os vasos sanguíneos, constituída de colagénio nãofibrilar tipo IV e laminina. Fig. 20

56. 56. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 55 Papéis da matriz extracelular Suporte mecânico: papel principal do colagénio e da elastina; Controlo do crescimento celular emanutenção da diferenciação celular: os proteoglicanos ligamse a factores de crescimento e apresentaosem alta concentração, e a fibronectina e a laminina estimulam as células por meio de recepctores deintegrina celulares; Arcabouço para renovação tecidual; Estabelecimento de microambientesteciduais; Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras. Componentes da matrizextracelular Existem três componentes básicos da MEC: Proteínas estruturais fibrosas (ex.: colagénio eelastina), que conferem força elástica e capacidade de retracção; Géis hidratados com água (ex.:proteoglicanos e hialuronano), que permitem resiliência e lubrificação; Glicoproteínas adesivas (ex.:fibronectina, laminina e integrinas), que conectam os elementos da matriz a outros elementos ou a células; A MEC intacta é necessária para a regeneração tecidual, e se a MEC estiver danificada o reparo só

poderá ser realizado pela formação de cicatriz. Célula e regeneração tecidual A renovação celular ocorrecontinuamente nos tecidos lábeis (ex.: medula óssea); A renovação das células hematopoiéticas éconduzida por factores de crescimento chamados de factores estimulantes de colónias (CSFs), que sãoproduzidos em resposta ao consumo aumentado ou à perda de células sanguíneas; Não se sabe se osfactores de crescimento desempenham algum papel na renovação do epitélio lábil; A regeneração podeocorrer nos órgãos parenquimatosos com populações de células estáveis, que é geralmente um processolimitado, excepto no fígado; A regeneração extensiva ou a hiperplasia compensatória podem ocorrersomente se o tecido residual estiver estrutural e funcionalmente intacto, como após uma ressecçãocirúrgica;

57. 57. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 56 Do contrário, se o tecido estiverdanificado por uma infecção ou inflamação, a regeneração é incompleta e é realizada por cicatrização.




Reparo por tecido conjuntivo O reparo ocorre pela reposição das células nãoregeneráveis por tecidoconjuntivo, ou por uma combinação de regeneração de algumas células e formação de cicatriz; O termo“tecido de granulação” (tipo especializado de tecido, característico da cicatrização) é derivado da suaaparência granular, rosada e de consistência mole, tal como é visto sob a crosta da ferida cutânea; O seuaspecto histológico é caracterizado pela proliferação de fibroblastos e capilares neoformados, delicados, deparedes finas (angiogénese), na MEC fraca; Então, o tecido de granulação acumula progressivamentematriz de tecido conjuntivo, resultando, finalmente, na formação de uma cicatriz, que se pode remodelarcom o tempo; O reparo por deposição de tecido conjuntivo consiste em quatro processos sequenciais:formação de novos vasos sanguíneos (angiogénese); migração e proliferação de fibroblastos; deposição deMEC (formação de cicatriz); e maturação e reorganização do tecido fibroso (remodelação). Angiogénese Os vasos sanguíneos são desenvolvidos por dois processos: Vasculogénese: a rede vascular primitiva é

estabelecida a partir dos angioblastos (precursores de células endoteliais) durante o desenvolvimentoembrionário; Angiogénese ou neovascularização: vasos préexistentes emitem brotos capilares paraproduzir novos vasos; A angiogénese é um processo crítico para a cicatrização de locais lesionados, nodesenvolvimento da circulação colateral nos locais que sofreram isquémia, e permite o crescimento detumores, em tamanho, além do seu suprimento sanguíneo inicial; Foi descoberto recentemente que ascélulas precursoras endoteliais podem migrar da medula óssea para áreas de lesão e participar daangiogénese nestes locais; Podem participai na reposição das células endoteliais perdidas, nareendotelização dos implantes vasculares, na neovascularização de feridas cutâneas e tecidos isquémicos, eno desenvolvimento tumoral;

58. 58. Robbins, Patologia Básica 2008/2009 Vitor Martins FMUL/UMa 57 As principais etapas queocorrem na angiogénese a partir de vasos préexistentes estão listadas a seguir: 1. Vasodilatação emresposta ao NO e aumento da permeabilidade dos vasos pré existentes induzido pelo VEGF; 2. Migraçãode células endoteliais em direcção à área de lesão tecidual; 3. Proliferação de células endoteliais logo apósas células migratórias iniciais; 4. Inibição da proliferação da célula endotelial e remodelagem dos tuboscapilares; 5. Recrutamento de células periendoteliais (pericitos para os pequenos capilares e célulasmusculares lisas para os grandes vasos) para formar o vaso maduro; Os vasos sanguíneos neoformadosdurante a angiogénese são permeáveis porque: As junções interendoteliais não estão completamenteformadas; O VEGF aumenta a permeabilidade do vaso; Esta permeabilidade explica por que o tecidode granulação é muitas vezes edematoso e é parte da causa do edema que pode persistir na ferida emcicatrização muito tempo após a resposta inflamatória aguda ter sido resolvida; As proteínas estruturaisda MEC participam do processo de brotamento do vaso na angiogénese, basicamente por meio deinteracções com os receptores de integrinas nas células endoteliais; As proteínas nãoestruturais da MECcontribuem para a angiogénese por desestabilizarem as interacções MECcélula para facilitar a migraçãocelular contínua (ex.: trombospondina e tenascina) ou permitir a remodelação e involução dos vasos (ex.:activador de plasminogénio e metaloproteinases da matriz). Factores de crescimento envolvidos naangiogénese Vários factores induzem a angiogénese, mas o mais importantes são o VEGF e o FGF; VEGF Estimula tanto a proliferação como a migração das células endoteliais (inicia o processo debrotamento capilar); O VEGF2 mobiliza as células precursoras endoteliais da medula óssea e induz aproliferação e migração destas células para os locais de angiogénese; As angiopoetinas 1 e 2 e os factoresde crescimento PDGF e TGFβ participam do processo de estabilização pelo recrutamento de pericitos ecélulas musculares lisas e pela deposição de tecido conjuntivo;


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