3- VALIDAÇÃO DE PROCESSOS:€¦ · Web viewA VALIDAÇÃO NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA. O profissional que trabalha na área de validação dentro de uma indústria farmacêutica,

3- VALIDAÇÃO DE PROCESSOS:A VALIDAÇÃO NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

O profissional que trabalha na área de validação dentro de uma indústria farmacêutica, pode ser considerado como aquele de maior importância dentro da indústria, devendo estar capacitado acerca de todas as atividades realizadas pela empresa. Despertar a atenção da grande importância deste profissional faz com que se torne necessário entender o que é validação e qual é sua importância para a condução de qualquer tipo de atividade realizada dentro de uma planta farmacêutica podendo influir de forma definitiva na qualidade do produto desejado.Daí se pergunta; Porque validar um processo de fabricação, limpeza, método de análise ou sistema computacional que controle uma operação qualquer? O que determina esta necessidade? No caso da preparação de uma forma farmacêutica estéril, onde se detectou um fator de contaminação de 1,0 % do total das amostras analisadas (com base em 20 unidades conforme preconiza a USP), podemos afirmar que posteriormente, 8 vezes em 10 será comercializada uma amostra contaminada. Desta forma a garantia de que um produto farmacêutico qualquer seja produzido de forma segura, eficaz e reprodutível, faz com se torne extremamente importante, validar não só seu processo de fabricação, mas também, todas as demais atividades que possam influenciar na qualidade final do mesmo.

Assim sendo, como se pode definir o termo validação?

Segundo o FDA, Food and Drug Administration - USA, a validação seria a evidencia documentada de que um sistema se encontra em grau de fazer aquilo que se propõem de forma consistente e dentro das especificações e atributos de qualidade preestabelecidos.

* Ou ainda; Somente uma documentação clara e evidente pode assegurar um alto nível de segurança a um processo específico, afim de que este esteja em grau de produzir de maneira constante e uniforme um produto com correspondência a suas especificações e características de qualidade. Que vantagem se obtém com a implantação de um programa de validação?

Redução de perdas no processo; Menor incidência de desvios; Maior racionalização das atividades desenvolvidas; Redução dos níveis dos estoques de segurança; Criação de bases sólidas para o desenvolvimento de programas de treinamento.

Atualmente, podemos conduzir a validação de acordo com três diferentes abordagens;

- Validação Prospectiva: é conduzida antes do início da inserção de um produto na linha de produção e comercialização, seja ele novo ou produto já em linha que tenha sofrido modificações significativas no seu processo de fabricação, tais como; modificação de equipamentos, processo de fabricação, matérias-primas críticas ou dimensões de lote. Pode ser considerada como a abordagem utilizada antes do sistema entrar em funcionamento.

- Validação retrospectiva: abordagem que toma como base de dados, o histórico de produção de lotes pregressos. Somente produtos fabricados por muito tempo na empresa podem ser validados por esta metodologia. Deve se basear no mínimo, nas informações de 20 a 40 lotes consecutivos. Considera-se serem as informações existentes na empresa, suficientes para se atender às exigências legais e de registro. Deve se observar a total qualificação de equipamentos e instalações da empresa quando da fabricação do primeiro lote considerado neste intervalo.

- Validação Concorrente: conduzida contemporaneamente ao processo produtivo e distribuição do produto. Se aplica a produtos já a venda no mercado, mas que não possuam dados suficientes para suportar uma abordagem de validação retrospectiva.

A implementação do programa de validação dentro da indústria farmacêutica transcorrerá segundo as seguintes etapas:

1- Desenvolvimento do Plano mestre de validação e validação de projeto.

2- Etapa de pré-qualificação:

- Definição das necessidades da empresa;- Seleção de fornecedores;- Inspeção de fornecedores;- Inspeção prévia da planta;- Comissionamento de equipamentos;- Definição das características do sistema.

3- Etapa de qualificação/ validação:- Qualificação de instalações;- Qualificação operacional (instalação, operação e performance);- Validação de processos. Sistema validado

4- Re-qualificação periódica e eventual revalidação.

1- PREPARAÇÃO DO PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO: A proposta deste documento seria servir de base para o desenvolvimento de todo o programa de validação da empresa. Busca explicitar o entendimento de todas as atividades a serem desenvolvidas, assim como, determinar as responsabilidades não só sobre estas atividades, como também, por todo o processo de validação propriamente dito. Este documento deverá incluir, no mínimo, os seguintes itens:

Aprovações e responsabilidades Abrangências Glossário de termos Esboço preliminar do design da planta Qualificação e especificação das matérias-primas Descrição do processo Divisão de áreas e suas classificações Descrições dos serviços necessários Descrição dos equipamentos Sistemas automatizados Arquivo do histórico dos equipamentos Documentos de construção (system master file) Protocolos necessários POPs Agenda do processo de validação Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efluente Procedimentos analíticos e sua validação Programa de calibração de equipamentos .......... de treinamento .......... de manutenção preventiva .......... de controle de modificação .......... de controle de documentos Determinação do pessoal chave Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, relatórios, NOPs e POPs

É necessário considerar diversos manuais de BPF como os do FDA, ANVISA e da CEE, quando se inicia a confecção do plano mestre de validação. Este deve conter ainda um índice que enumera todos as etapas a serem seguidas e um glossário de termos para que toda a equipe de

validação tenha a perfeita compreensão da terminologia utilizada. Pode se utilizar inclusive, glossários de termos de legislações vigentes relacionadas às BPFc.

Na página de aprovação do plano mestre de validação (PMV.), será necessária a participação das seguintes áreas:

Área Nome Assinatura DataProdução __/__/__

Engenharia __/__/__Segurança __/__/__Assuntos

regulatórios__/__/__

Gerencia de validação

__/__/__

Como exemplos de termos para um glossário do PMV temos:

- Critério de aceitação: Nível de qualidade aceitável para um dado produto, lote ou unidade fabricada, assim como, seu critério ou nível de aprovação e rejeição.

- Change control: Sistema de controle formal pelo qual pessoas qualificadas de determinadas áreas, revêem mudanças atuais ou propostas das mesmas, desde que estas afetem diretamente na qualidade do produto e no seu status validado.

- D value: O tempo necessário para a uma dada temperatura se reduzir o número de microrganismos a 90%.

- Áreas críticas: Locais onde produtos são mais expostos ao ambiente, em especial produtos estéreis.

- Variáveis críticas de processo: Etapas do processo de fabricação de maior importância para o produto em termosde sua qualidade. Áreas críticas podem possuir no máximo 100 000 partículas/m3 de ar que sejam maiores que 0.5 m. Dependendo do tipo de produto fabricado, este valor pode ser muito menor.

- Worst case (pior caso): Conjunto de condições localizadas em torno de limites máximos e mínimos nos quais existe a maior chance do processo não funcionar, quando comparado às condições ideias.

Seguindo-se os itens necessários para a confecção do PMV, consideraremos a confecção dos diagramas preliminares e o desing da planta. Esta etapa pode ser também denominada como design validation, onde se deve descrever o fluxo de materiais da empresa, pessoal e produtos a serem fabricados, descrevendo como estes se enquadram às boas normas de fabricação vigentes. Cada área produtiva deve ser classificada de acordo com a atividade a ser desenvolvida, tendo a perfeita descrição e previsão dos serviços necessários para o bom desenvolvimento das atividades realizadas.

Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e insuflado em cada setor;-Filtros HEPA para áreas estéreis - classes 100 e 10 000

-Controle de umidade relativa e temperatura 20 oC/ 25-30% UR efervescentes e 30oC/ 60%UR para cápsulas gelatinosas duras.

Outro aspecto a se abordar seria a qualificação dos fornecedores de matérias-primas. Neste ponto serão definidos os critérios de aceitação para cada material a ser utilizado na empresa, estipulando-se suas características e testes a serem realizados. Com materiais destinados à fabricação de sólidos orais, como, por exemplo, deve ser avaliado o tamanho de partícula, densidade aparente, umidade e teor entre outras propriedades. Certificados de análise devem ser obtidos de todos os fornecedores, especificando-se as condições ideais de armazenagem ressaltando-se que produtos com monografias descritas em farmacopéias devem ter as mesmas como referências mínimas. Os certificados de análise devem ser de três diferentes lotes e o processo de fabricação e os principais subprodutos de síntese devem ser de conhecimento do comprador. Os fornecedores são obrigados a manter as embalagens dos materiais fornecidos de acordo com as especificações da empresa. A possibilidade de programas de re-engenharia de fornecedores de matérias-primas e fornecimento tipo “just in time“ devem ser considerados.

Na descrição do processo, devem ser mostradas todas as suas etapas, determinação de etapas críticas, devendo isto ser feito para todos os produtos a serem fabricados. Deve se incluir da recepção de matéria-prima até a embalagem final. Diagramas de blocos deverão ser utilizados para tal. Deve ser prevista, inclusive a forma de empilhamento dos produtos acabados.Na classificação de salas e áreas se considera as atividades a serem realizadas, número de pessoas envolvidas, grau de contaminação máximo permitido, determinando-se ainda, quais sistemas serão utilizados para este controle. Estes sistemas são classificados como serviços devendo englobar a produção de água (purificada ou para injetáveis), ar condicionado, exaustão, sistemas elétricos, vácuo, ar comprimido e sistemas de segurança.

Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser enumerados. Seus programas de calibração e manutenção preventiva devem ser previamente estabelecidos. Especial cuidado deve ser dispensado a sistemas eletrônicos e informatizados presentes.

A qualificação de projeto refere-se à avaliação prévia realizada antes da compra de um equipamento ou reforma / construção de uma sala ou setor para checar se tais sistemas se enquadram dentro das BPFc.

2- ETAPA DE PRÉ-QUALIFICAÇÃO nesta etapa se realiza a revisão de todos os serviços, áreas de produção, fluxo de produção, equipamentos e sistemas computacionais. Os fornecedores devem ser inspecionados quanto às condições de produção, reprodutibilidade e assepsia buscando uma confirmação do programa de fornecimento previsto. Posteriormente será iniciada a confecção dos protocolos de validação. Nestes serão estabelecidos os sistemas a serem validados, contemplando, métodos de análise, fabricação, sistemas computadorizados e etc.... Todos os documentos associados aos protocolos deverão ser igualmente confeccionados. Na tabela abaixo são exemplificados os protocolos mínimos necessários para a implantação de um programa de validação (Tabela 1).

Tabela 1: Protocolos de validação a serem implementados em um programa de validação:

Objetivo QI QO VPFluxo S N NGerador de luz S S NAr condicionado S S NÁgua S S SExaustão S S NNitrogênio S S NÁgua fria S S NVapor purificado S S NVácuo de processo S N NAr comprimidopurificado

S S N

Ar comprimidode processo

S N N

Vácuo purificado S S NVácuo de secagem S N NSistemas computacionais

S S S

Processos de fabricação

S S S

Métodos analíticos N S S

Todos os POPs devem ter sido revisados e confeccionados e posteriormente, reavaliadas de acordo com os resultados obtidos da implantação do protocolo. A empresa deve possuir um suporte analítico bastante versátil para a implantação do programa de validação. Todos os equipamentos devem ser previamente calibrados e qualificados antes de se iniciar a validação de um processo. Empresas devidamente cadastradas pelo INMETRO-RBC podem ser usadas para a calibração destes equipamentos. O treinamento dos funcionários deve ter sido iniciado e os mesmos devem ter conhecimentos suficientes sobre as BPFc. Um completo histórico dos equipamentos existentes na empresa, contendo especificações, certificados, manuais, curvas de performance, ordem de compra, informações sobre o fornecedor devem ser organizados, economizando tempo fundamental para o processo de validação.

Em um protocolo de validação deve constar: Objetivos Responsabilidades Etapas críticas do processo com os equipamentos utilizados Parâmetros a serem medidos e variações aceitas Metodologia analítica para teste do sistema e critérios de aceitação Descrição detalhada do sistema e equipamentos Aprovação / responsabilidades das áreas envolvidas

3- ETAPA DE QUALIFICAÇÃO: o primeiro passo a ser executado nesta etapa será a qualificação das instalações. A planta produtiva e áreas de serviços é avaliada segundo sua adequação às

BPFc, comparando-se a correspondência prática entre o projeto e sua execução, considerando-se fluxo de materiais, pessoal, produção e material balance, classificação ambiental, pressurização de área, e adequação de serviços e materiais de construção. Deverão ser realizados testes de estanquedade dos filtros de ar, avaliada a pressão diferencial das salas, a classificação das salas em repouso, a presença de todos os serviços necessários nas suas quantidades reais (vácuo, ar comprimido, eletricidade entre outros), a checagem, da possibilidade de limpeza e manutenção dos equipamentos, assim como a avaliação dos programas de manutenção em geral.

Em resumo, nesta etapa se observa:

- Limpeza e manutenção;- Adequação do espaço aos equipamentos e materiais a serem utilizados;- Adequação da área (classificação);- Controle de contaminação;- Sistemas computacionais e sua instalação;- Exame de toda a documentação;- Descartes de resíduos e possibilidade de manutenção;- Conferência da correspondência dos materiais e aparelhos às especificações do projeto;- Checagem dos aspectos de segurança EPC e EPI (equipamentos de proteção individuais e coletivos.

Estando as instalações adequadas, se inicia a segunda etapa de qualificação, a chamada qualificação operacional ou qualificação de equipamentos. Nesta etapa são verificadas as condições operacionais dos equipamentos utilizados na produção e seus sistemas de alarme e segurança. Para a qualificação de um equipamento temos:

Design Qualification: Confirma se os requisitos de BPFc e produção do equipamento ou sistema foram atendidos quando de sua compra. Deve se observar:

Definir as exigências básicas do projeto em termos simples; Especificar os parâmetros de processo a serem monitorados em detalhes e rever estas

especificações com o usuário final; Checar com o fabricante o controle de fabricação do equipamento e o registro / teste de

modificações críticas; Inspecionar e testar o equipamento antes de seu embarque; FAT factory accetability teste,

primeira etapa do comissionamento; Preparar relatório final de qualificação de design.

Tendo sido finalizada a etapa de QD, se espera que o plano mestre referente a esta atividade tenha sido concluído. Este documento deve ser considerado como um documento que se atualiza constantemente, a cada nova informação obtida durante a validação. Sua validade média é de um ano. Nele deve constar além dos itens já citados:

Lista preliminar de equipamentos a serem validados; Diagramas dos equipamentos; Dados dos locais de instalação; Agenda preliminar das adaptações dos serviços mecânicos e elétricos a serem realizados; Resumo das especificações dos equipamentos; Determinação das inter-relações entre diversas peças de um equipamento e diferentes

equipamentos de uma linha (family tree); Qualificação do fornecedor do equipamento (experiência, familiarização com a empresa e

confidencialidade).Nesta etapa se observa os conceitos básicos de BPEc e deve ser conduzida com a

participação da equipe de engenharia da empresa e o corpo técnico do fornecedor.

Qualificação de instalação: Realiza-se a segunda etapa de comissionamento SAT (site accetability test) – testar o funcionamento do equipamento no seu destino. Confirma se os componentes específicos do equipamento foram instalados corretamente; voltagem; sentido de rotação, vazão de água purificada etc... segundo suas especificações, assim como, se os mesmos se encontram calibrados e estas atividades documentados. Checa-se aspectos de manutenção limpeza do equipamento no local instalado. Correlaciona-se se os componentes dos equipamentos correspondem ao projeto do mesmo e seu manual e ainda, se certifica os materiais utilizados na sua construção, garantindo a identidade dos mesmos. Como exemplo, se cobra a certificação do aço inox e soldas orbitais utilizadas em um duto para condução de WFI.

Esta etapa garante que o equipamento foi construído de acordo com a solicitação da empresa e instalado conforme a especificação do fabricante. Checa-se inclusive se os circuitos eletrônicos do equipamento e demais itens. È fundamental que haja a identificação do equipamento pelo uso de numeração seqüencial (TAG).

Procedimento para a qualificação de instalação: Cheque o número de série do equipamento antes de sua instalação; Garanta que o mesmo foi embalado segundo o especificado; Cheque que se todos os acessórios e manuais foram enviados junto com o equipamento; Verificar se toda a instalação foi realizada conforme projetado, inclusive a conexão com os

serviços necessários; Instituir e iniciar a rotina de calibração; Testes de IQ: Confeccionar o módulo de qualificação das instalações do protocolo de validação. Nele deve

conter : Descrição do sistema; Esquemas eletrônicos e mecânicos; Manual do equipamento; Componentes; Lista dos instrumentos de medida; Relatórios técnicos dos fabricantes; Testes e checagens realizadas.

Qualificação operacional: teste de funcionamento do sistema ou equipamento, verificando se ele funciona conforme previsto antes do início das operações; avalia-se o funcionamento das várias partes do sistema de produção no intervalo de calibração. Como exemplo, tomamos a pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turbo-emulsificador, onde temos limites máximos e mínimos de peso; verificação do real volume de um tanque.- Verificação de sistemas de alarmes e dispositivos de segurança: Temperaturas máximas de trabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador de supositórios; variação da espessura de comprimidos e não enchimento de cápsulas; interrupção do funcionamento das hélices de misturador em sigma quando se levanta sua tampa.- Verificação dos sistemas automáticos e computadorizados dos equipamentos ou sistemas;- Verificação de umidade relativa, temperatura, partículas por metro cúbico, pressurização e outros aspectos que influenciam no processo em funcionamento simulado;- Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM, temperatura e etc … correspondem a realidade).

Qualificação de performance:

-Serão utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidades idênticas às reais. Funcionamento da linha de embalagem com placebos de tamanho igual ao original; Checagem de velocidade de fluxo, temperatura e pressão em sistemas de envase com líquidos

com água; Abertura e fechamento de válvulas de um tanque e sua movimentação, quando carregado com

água; Em alguns casos, quando o equipamento é muito simples, nesta etapa se observará apenas

requisitos de BPFc em relação aos mesmos , principalmente se estes são muito antigos.

Algumas observações devem ser feitas;

O nível de atenção dedicado ao equipamento ou acessório é proporcional a necessidade da empresa e, sobretudo, ao impacto do mesmos a qualidade final do produto. Para o seu bom funcionamento, o equipamento deve ter um elevado grau de controle direcionado ao mesmo, sendo fundamental a implementação de um eficiente programa de calibração, manutenção preventiva. Em alguns casos estes serão os únicos pontos de controle de BPFc. Maior dificuldade de validação será observada em equipamentos com sistemas eletrônicos ou computacionais.

Cada aparelho ou linha de produção deve possuir um logbook para o registro de seu uso, produtividade, limpeza, calibração e manutenção. Uma linha de produção pode ter sua validação resumida da seguinte forma;1- Definição do uso; 2- Definição das características técnicas;3- Delineamento do desing do sistema;4- Compra;5- QI;6-QO;7-Qualificação performance.

Os seguintes documentos serão gerados nesta etapa:

Protocolo de validação Desing dos equipamentos Módulo de execução de teste Relatório de validação Procedimentos de utilização dos equipamentos Documentação de treinamento sobre utilização dos equipamentos

PROTOCOLO DE QUALIFICAÇÃO DE TANQUE DE PREPARO DE SOLUÇÃO

1 – Objetivo

Determinar as normativas utilizadas para qualificar os equipamentos do laboratório Tabajara, objetivando o atendimento das exigências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, em especial o disposto na RDC 210 de 2003. Estabelecer os requisitos necessários para que a qualificação de equipamentos realizada na empresa tenha um suporte técnico confiável, sendo acompanhada de evidências documentadas dos trabalhos desenvolvidos.

2 - AbrangênciasQualificação dos equipamentos utilizados nos processos produtivos, incluindo máquinas de envase, dornas, etc., do Laboratório Tabajara. A qualificação de equipamentos será dividida em três etapas: instalação, operação e performance. As qualificações podem ser realizadas por equipamento, por áreas, contemplando os equipamentos em determinada área, ou por grupo de equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas as etapas de qualificação devem ser documentadas em cada estudo.

3 - Responsabilidades 10 Garantia da Qualidade

Definir a abordagem para qualificação de equipamentos e sistemas conforme prioridades do programa de validação da empresa, de acordo com a criticidade do equipamento / sistema (ou grupo de equipamentos);

Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, os experimentos envolvidos na qualificação de operação e / ou performance;

Preparar junto ao setor responsável pelo equipamento em qualificação, os protocolos de validação e matrizes de documentos a serem utilizados na qualificação (POP’s, Relatórios de validação, livros de registro, especificações técnicas, manuais, etc.);

Responder por resultados inesperados; Responsabilizar-se pela aprovação de toda a documentação produzida durante a

implantação do programa de validação; Determinar a participação de pessoas de outros setores como colaboradores do programa

de validação.

Controle de Qualidade

Oferecer suporte técnico para análises e coordenação para as análises relacionadas às etapas de qualificação de operação e / ou performance;

Realizar as devidas amostragens; Realizar os testes físico-químicos necessários;

ELABORAÇÃO: VERIFICAÇÃO:

APROVAÇÃO:

Produção

Garantir a coerência nos protocolos e relatórios de validação; Auxiliar na execução de amostragens, quando necessário; Manter atualizada a lista de assinaturas dos envolvidos no processo; Checar a qualificação, manutenção e calibração prévia, dos instrumentos e equipamentos.

Manutenção

Dar suporte técnico para realização, verificação e aprovação das especificações, critérios de aceitação e resultados obtidos na qualificação;

Manter os equipamentos em perfeito estado de conservação seguindo todas as determinações do programa de manutenção preventiva dos equipamentos.

Co-executar com o setor produtivo a qualificação de instalação.

4- Guarda da Documentação Todos os documentos originais durante a validação, ficam sob a responsabilidade do

executante da validação; Os documentos concluídos serão arquivados na Garantia da Qualidade, após terem sido

devidamente aprovados.5- Memorial descritivo de equipamento:

5.1- Especificações Funcional: tanque de aço inox destinado a preparação de anestésico local Tabajara antes de sua filtração esterilizante.

5.2 – Especificações técnicas:1- No de TAG: 1642- Material de construção: aço inoxidável AISI 3043- Modelo: NC4- Fabricante: Quiminox5- Numero de serie: NC6- Data de fabricação: NC7- Localização: 4o Andar8- Ativo fixo: 1794 9- Tensão de rede: 220 V10- Tensão de comando: NC11- Freqüência de rede: 60 Hz12- Pressão de ar comprimido: 200 m3/h13- Capacidade: 650 L

5.3 – Descrição de funcionamento: verificar se o painel de comando se encontra devidamente energizado e se o ar comprimido se encontra ligado. O equipamento é ligado, acionando o funcionamento da agitação; o tanque é pressurizado com nitrogênio filtrado e a descarga de produto é feita em válvula de alavanca no fundo do tanque. O mesmo possui sistema de clean in place por vapor puro. Após a remoção do produto, o tanque é limpo, desmontado e esterilizado.

5.4- Descrição do sistema / equipamento: tanque em aço inox 304, de capacidade de 650 L, provido de agitação mecânica impulsionada por motor elétrico. Contém 02 válvulas de diafragma

(numeração 001 e 002), válvula de esfera 001, válvual de pressão 001 e manômetro para controle de pressão. Provido de tubulação para fornecimento de serviços, vapor, nitrogênio e ar comprimido.

5.5- Controle de modificações: qualquer alteração no equipamento somente poderá ser realizada com a aprovação da Coordenação de Garantia da Qualidade, avaliando se a forma de como esta alteração impactará no status qualificado deste equipamento e a necessidade de uma nova qualificação.

5.6 – Qualificação de instalação. Data de realização ___/___/___ :

Ponto observado Especificação Observado Conforme( S ) ( N )

TANQUE DE MISTURAExiste manual técnico do equipamento?

Presente Sim ( )

Existe certificado do material de construção do tanque ?

Aço Inox 316 Teste realizado positivo

( )

O Tanque consegue manter estanque o nitrogênio insuflado ?

Estanquedade Mantém a pressão no manômetro

( )

Havia certificado de calibração do manômetro

Calibrado Calibração vigente ( )

Foi realizado teste hidrostático? Não apresenta vazamentos no tanque

Tanque sem vazamentos

( )

O equipamento está identificado ? Número de TAG presente

TAG presente ( )

As superfícies externas do tanque são adequadas

Soldas decapadas e passivadas. Acabamento

Conforme ( )

O tanque possui capacidade 650 L 650 L Capacidade de 650 L na marca especificada

( )

Tampa do tanque Não deve apresentar sinais de corrosão nem danos que possam causar mal funcionamento

Conforme as especificações

( )

Vedação da tampa O silicone da tampa utilizado como vedação se encontra em bom estado

Conforme especificado

( )

As superfícies internas do tanque se encontram em bom estado

Soldas decapadas e passivadas. Acabamento polido

Conforme especificado

( )


AGITADOR11 O agitador está identificado? TAG presente OK ( )

Fabricante identificado? WEG OK ( )Qual a potência do motor? 0,37 Kw OK ( )Qual a rotação do motor? 1730 rpm OK ( )Qual a tensão de alimentação elétrica?

220 V OK ( )

Qual a freqüência de funcionamento? 60 Hz OK ( )Qual o material das hastes e hélices? Aço inox 316 OK ( )Estado geral das hastes: Sem falhas e com fixação

perfeita. Não deve apresentar desgastes ou danos que possam levar a contaminação

OK ( )

Estado geral das hélices: Sem falhas e com fixação perfeita. Não deve apresentar desgastes ou danos que possam levar a contaminação

OK ( )


VÁLVULA DE DIAFRAGMA12 A válvula está identificado? TAG presente OK ( )

Funcionalidade: Entrada de vapor no tanque

NA NA

Fabricante da válvula: Sisto OK ( )Qual o material da válvula? Aço inox 316 OK ( )Qual o material da junta? Silicone OK ( )Conexão 1 pol TC OK ( )Estado geral da válvula: Não deve apresentar

falhas de conexão ou vazamentos

OK ( )


VÁLVULA REGULADORA DE PRESSÃO13 A válvula está identificado? TAG presente OK ( )

Funcionalidade: Regular a pressão de nitrogênio no tanque

NA NA

Fabricante da válvula: CKD OK ( )Modelo da válvula R 1000-BG-NT série 1622Qual o material da válvula? Aço inox 316 OK ( )Ponto observado Especificação Observado Conforme

( S ) ( N )MANÔMETRO

14 Componente está identificado? TAG presente OK ( )

Funcionalidade: Controlar a pressão de nitrogênio no tanque

NA NA

Fabricante do manômetro: Fambras OK ( )Escala 0-11 BarHá certificado de calibração? Presente e válido OK ( )Estado geral da válvula: Não deve apresentar

falhas de fixação e não apresenta danos que possam causar mal funcionamento

OK ( )


SEGURANÇA15 O local possui dimensões

adequadas?

Sim OK ( )

A instalação do equipamento atende as condições de uso

Sim OK ( )

Todos os EPIs e EPCs necessários estavam presente no setor:

PPRA OK ( )

Existia POP de operação no setor Sim OK ( )Existia registro de treinamento de pessoal no setor

Sim OK ( )


UTILIDADES16 As utilidades estão conectadas de

forma a facilitar a limpeza?

Sim OK ( )

O fornecimento de WFI está funcionando conforme previsto?

Sim OK ( )

O fornecimento de N2 está funcionando conforme previsto?

PPRA OK ( )


UTILIDADESO fornecimento de vapor puro está funcionando conforme previsto?

Sim OK ( )

Estado da pintura das tubulações Não deve apresentar falhas e pontos de corrosão; deve seguir padrão de cor

OK ( )

Limpeza externa Não deve apresentar sujidades na parte externa do componente

OK ( )

5.7 – Qualificação operacional/performance. Data de realização ___/___/___ :

Ponto observado Especificação Observado ( S ) ( N )Conforme

Corrida

TANQUE DE MISTURAO Tanque mantém a pressão de operação quando carregado ?

1,5 Bar por 5minutos Mantém a pressão no manômetro

( )

Foi observado algum vazamento de solução anestésica com o tanque pressurizado?

Não apresentarvazamentos no tanque

Tanque sem vazamentos

( )

Qual a rotação do motor durante a fabricação do produto?

1730 -1300rpm OK ( )

Qual a freqüência de funcionamento durante a fabricação do produto?

60 Hz OK ( )

VÁLVULA DE DIAFRAGMA17 A válvula de vapor apresentava

vazamento de vapor durante sua

utilização?

Sem vazamentos OK ( )

A válvula abre e fecha com facilidade?

Conforme OK ( )

A vazão de vapor atende as necessidades para limpeza do tanque, cobrindo toda sua superfície interna?

Conforme OK ( )

Ponto observado Especificação Observado ( S ) ( N )Conforme

Corrida

VÁLVULA REGULADORA DE PRESSÃO18 A válvula de controle de pressão

de nitrogênio apresentava

vazamento durante sua

utilização?

Manutenção de pressão no manômetro com a entrada de nitrogênio no tanque fechada

OK ( )

A vazão de nitrogênio atende as necessidades para o funcionamento do tanque?

5,0 bar de pressão no manômetro

OK ( )

A válvula abre e fecha com facilidade?

Conforme OK ( )

A vazão da linha de WFI se encontra conforme especificado ?

OK ( )

5.8 – Programa de manutenção preventiva: O equipamento em qualificação se encontra dentro do programa de manutenção preventiva/corretiva da empresa, estando disponível todas as peças de manutenção necessárias para a boa condução do mesmo.

5.9 - Não conformidades observadas:______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

5.10 - Observações:______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

5.11- Conclusões:

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

6 – Re-qualificação

Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar a revalidação completa em casos de:

Alterações nos equipamentos; Alterações de especificações técnicas, funcionais ou de desempenho; Alterações de especificações do processo de fabricação; Alterações de sistemas auxiliares. Remanejamento dos Equipamentos. Alterações de Lay Out.

8 - Bibliografia

Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and Expanded, 1996;

Plano Mestre de Validação Tabajara

A última etapa da validação da planta produtiva seria a validação de processo de fabricação. A validação do processo de fabricação pode ser conduzida por 03 diferentes abordagens. Uma delas se baseia em dados históricos, enquanto as outras duas se baseiam em dados experimentais. A primeira é conhecida como validação retrospectiva, enquanto as outras duas, como validação prospectiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e a outra validação concorrente, realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema.

Validação retrospectiva - Escolha do produto. O produto deve ser escolhido, considerando que seu primeiro lote foi fabricado com instalações e equipamentos qualificados, pelos seguintes aspectos:

Processo estável e robusto; Sem alteração por um período de tempo longo; 20 lotes consecutivos (arbitrário); Sem alteração de excipientes ou ativos; Sem alteração de equipamentos; Sem alteração de processo de fabricação.

A Garantia da Qualidade, em colaboração com a produção é a principal responsável pelo trabalho (veracidade dos fatos). A preparação do procedimento escrito contemplará as responsabilidades do grupo de validação, os produtos a serem validados por ordem de prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulação), a seleção de etapas críticas e parâmetros a serem medidos, a periodicidade de reuniões do grupo de trabalho e seu líder o “Follow up “ para achados inesperados e aprovações e a localização dos arquivos.O protocolo de validação deve conter:

Dados coletados; No de lotes estudados; Tratamento estatístico; Agenda de validação e data de aprovação.

Considerações gerais: Considerar informações do SAC; Não observar rendimento como medida (soma de influências); Qualificação de fornecedores (ajuste de especificações) e variabilidade de

características das matérias-primas deve ser observado. Quando se iniciaram?

Loog Books e alterações da planta = Pode desqualificar um processo; Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem

ser excluídos.

Finaliza-se a validação, com a confecção do respectivo relatório de validação. Neste deve se calcular médias e desvios padrão de cada ponto de checagem de BPF e verificar se estes enquadram nas especificações do produto. Buscar estabelecer planilhas para as diferentes variáveis monitoradas no desafio de processo estabelecido (Média, desvio padrão e teste T).

Validação concorrente

Preparar o diagrama de processo com as variáveis possíveis para cada operação unitária; Preparar fluxograma de processo; Determinar os pontos críticos e limites de especificação; Acompanhar cada passo do processo – checagem de BPF; Procedimento de teste e amostragem (desafio) ; Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificações; O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundária.

Validação prospectiva

Etapas iniciais: Desenvolvimento da formulação; Desenvolvimento do processo. Desing do processo: Preparar diagrama de processo; Matriz de influências; Procedimentos experimentais; Protocolos. Caracterização: Identificar as variáveis críticas para cada etapa; Estabelecer as tolerâncias máximas e mínimas;

Verificação: Ajustar o protocolo de validação; Determinar as variações do processo em condições de operação; Prepara documentos de transferência de processo; Finalizar as especificações de processo; Correr 3 lotes pilotos; Proceder a validação formal.

EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO DE PROCESSO

1.Objetivo: descrever o procedimento experimental a ser utilizado na validação do processo de fabricação do produto aplicando-se para tal a abordagem de validação concorrente, conforme preconiza a rdc 210. o objetivo principal deste estudo de validação é fornecer evidências documentadas de que o processo de manipulação e embalagem está sendo realizado de acordo com as BPF atendendo ainda especificações e atributos de qualidade pré determinadas em seu registro.

2. Abrangência: Este procedimento é aplicável ao processo de fabricação dos produtos Chophytol e Passiflorine na unidade de produção da Millet Roux.

3. Responsabilidades: Setor de Garantia de Qualidade: Revisão do procedimento fabricação e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricação); Revisão dos procedimentos operacionais de cada equipamento utilizado no processo; Revisão de toda a documentação de qualidade relacionada ao processo de fabricação do

produto; Estabelecer as etapas críticas, testes a serem realizados, limites de aceitação e estratégia de

amostragem utilizada na etapa de desafio do processo de fabricação do produto; Checagem da prévia qualificação das matérias-primas, instalações e equipamentos utilizados

na fabricação do produto fabricado; Checagem da prévia validação das metodologias analíticas utilizadas nos testes de desafio e

controle de qualidade do produto Fabricado; Preparar o protocolo e o relatório de validação e os protocolos de change control referentes à

fabricação do produto Fabricado; Estabelecer o programa de treinamento referente à certificação de operadores para a

fabricação produto Fabricado.Setor de Produção Farmacêutica: Disponibilizar materiais, pessoal e utensílios necessários para a validação; Disponibilizar logbooks e demais documentações de qualidade sob a guarda deste setor; Coordenar a execução dos três lotes consecutivos, alvos do estudo de validação; Auxiliar no estabelecimento dos critérios de aceitação; Auxiliar na amostragem durante a fabricação do produto Revisar o protocolo e o relatório de validação preparados; Aprovar o protocolo e o relatório de validação.

Controle de Qualidade; Realização das amostragens; Realização dos testes físico-químicos e microbiológicos necessários; Aprovação dos ensaios realizados durante a validação; Revisar o protocolo e o relatório de validação preparados; Aprovar o protocolo e o relatório de validação.

Engenharia: Supervisão do serviço de montagem e manutenção de equipamentos e utilidades utilizados na

fabricação do produto Fabricado;

Auxilio na checagem dos protocolos de qualificação de equipamentos e instalações; Supervisão do programa de calibração de equipamentos de medição utilizados no processo de

fabricação produto Fabricado.

4. Considerações Preliminares: Todo esforço de validação aqui desenvolvido segue a abordagem concorrente, conforme descrito na RDC 210. As diretrizes gerais a serem seguidas se encontram relacionadas no protocolo geral de validação concorrente PPO XX-23. É pré-requisito para a validação do processo de fabricação, a qualificação de todas matérias-primas, dos equipamentos utilizados na produção, das instalações onde este produto é fabricado e ainda, devem ser validados todos os procedimentos de limpeza de equipamentos, utensílios e área e as metodologias analíticas empregadas na análise de produto final, intermediário e nos testes de desafio de processo.Os seguintes documentos são utilizados como base para o desenvolvimento deste protocolo: Os equipamentos devem ser qualificados segundo o protocolo geral PPO XP-002; As instalações devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-003; As matérias-primas devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-002; Os métodos analíticos devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-003; Os procedimentos de limpeza devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-004; A validação do processo de fabricação segundo a abordagem concorrente segue o protocolo

geral PPO XP-005; Deve Ter sido observada a manutenção de todos os equipamentos de produção segundo o

PPO XP- 006; Todos os instrumentos de medição utilizados para monitoração e teste do processo devem

estar calibrados por órgão credenciado na RBC INMETRO segundo o PPO XP-007.

Para a validação do processo de fabricação, serão utilizados 3 lotes consecutivos. O produto final produzido deve atender às especificações farmacopéicas (quando o caso) ou aquelas determinadas pela empresa como adequadas. Caso um lote se encontre fora destas especificações ou não atenda os valores especificados como limites de aceitação no teste desafio de processo, deve-se fazer a alteração necessária no mesmo (emitir protocolo de controle de modificação) e outros três novos lotes devem ser testados para que o processo de validação seja considerado como concluído.

4.2 Revalidação:O processo deverá ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-se optar para esta revalidação pela abordagem retrospectiva ou, no caso do processo estar apresentado desvios acima dos esperados pelo estado de controle estatístico, pela abordagem concorrente. Durante este período (decorrer de 20 lotes), o processo deve ter mantido seu status validado sem alterações. Devem ser confrontados os dados obtidos no programa de estabilidade (conduzido segundo PPO XP-024) referente a estes 20 lotes com os resultados de revalidação de forma a se confirmar a adequabilidade do processo de fabricação.

Determina a necessidade de revalidação e conseqüentemente a emissão de um protocolo de controle de modificação: Substituição de matéria-prima ou fornecedor qualificado; Troca de equipamento utilizado no processo; Alterações no procedimento de fabricação; Alterações nas dimensões de lote; Alterações do local onde o produto era fabricado;

4.3 Amostragem: O processo de amostragem segue a normatização proposta no Militar Standart e na NBR 5426, nos planos de amostragem e procedimentos na inspeção por atributos. ABNT- Brasil, 1989.

5. Procedimento

5.1 Descrição do produto:

5.2 Avaliação de especificação e qualificação das matérias-primas utilizadas no processo.Todas as matérias-primas utilizadas no processo de fabricação do produto FABRICADO CREME CAPILAR tem suas especificações obtidas da Farmacopéia Européia 2000, Americana (USP 25) ou, em sua ausência, do Manual da CTFA.

Matéria PrimaEspecificação de Matéria Prima

Parâmetros críticos Especificação completa

Matéria- prima USPCódigo 1XXXX-XFORNECEDOR QUALIFICADO S ( ) N ( )

Teor: XX% - PPO XX-01

5.3 Qualificação das instalações destinadas à fabricação do Fabricado 60 mL: Checar a adequação da área destinada à fabricação do produto em termos das BPFs (Boas Práticas de Fabricação Vigentes), assim como de todos os serviços utilizados durante o processo.

Descrição Serviços utilizados Classificação ambiental

Área Qualificada?S ( ) N ( )

PPO/Relatório No :

Verificado por:Data:

Sala de Pesagem HVAC

Qualificado? S ( ) N ( )

PPO ____________

Classe DP= 15 Pa S ( ) N ( )

PPO ____________

___/___/__

Boxe de Fluxo Laminar para pesagem de matérias-primas

HVAC

Qualificado? S ( ) N ( )

PPO ____________

Classe AP= NA S ( ) N ( )

PPO ____________

___/___/__

Sala de Lavagem HVAC e PW

HVAC Qualificado? S ( ) N ( )

PPO ____________

PW Qualificada? S ( ) N ( )

PPO ____________

NCP=NA S ( ) N ( )

PPO ____________

___/___/__

Área de produção HVAC, PW e ar comprimido


PPO ____________

PW Qualificada? S ( ) N ( )

PPO ____________

Ar comp. Qualificado? S ( ) N ( )

PPO ____________

Classe DP=15PA S ( ) N ( )

PPO ____________

___/___/__

Descrição Serviços utilizados Classificação ambiental

Área Qualificada?S ( ) N ( )

PPO/Relatório No :


Sala de envase HVAC e Ar comprimido


PPO ____________

Ar comp. Qualificado? S ( ) N ( )

PPO ____________

Classe DP=NA S ( ) N ( )

PPO ____________

___/___/__

5.4 Equipamentos acessórios e utensílios: Checar a identificação, o status de limpeza do equipamento ou utensílio (verificar se o processo de limpeza é validado) e se o equipamento foi qualificado. No caso de alguma não conformidade, registrar no campo de observações e comunicar a Garantia da Qualidade para que as providências necessárias sejam tomadas

IDENTIFICAÇÃO AVALIAÇÃOItem

Descrição TAG Calibrado em:

Próxima calibração:

Qualificação:S ( ) N ( )PPO/Relatório No :


01 Tanque cilíndrico Sans Souci 750 L com misturador em hélice Weg 10 Hp 3420 rpm 3F em aço inox 304

T2___/___/__ ___/___/__ S ( ) N ( )

PPO ____________

___/___/__

02030405

5.5 Descrição do processoA manipulação dos produtos fabricados deve ser descrita detalhadamente

apontando-se inclusive pontos críticos de controle e limites de aceitação:

5.6 Fluxograma de processo:A fabricação do produto Fabricado deve seguir o diagrama de fluxo do processo abaixo:Legenda: As setas representam os testes que serão realizados para a validação do processo. Os quadros amarelos representam os processos e equipamentos envolvidos, enquanto os verdes as matérias-primas e ativos envolvidos:

5.7 Avaliação da reprodutibilidade do processo: Realizar a fabricação de três lotes consecutivos de forma a se garantir a reprodutibilidade do processo. Nas etapas críticas do processo, deve se desafiar o mesmo em 03 valores de suas variáveis críticas, um mínimo, um máximo e um valor intermediário, sendo o primeiro lote realizado com todos os parâmetros do desafio em seus valores mínimos, no segundo o valor intermediário e o terceiro no valor máximo. Todas as atividades de fabricação devem ser acompanhadas, monitoradas e controladas e os registros realizados nas tabelas abaixo. Caso se obtenha um produto fora das especificações deve se iniciar novamente o estudo, realizando-se, no entanto, as modificações necessárias para o seu ajuste.5.7.1 Checagem do processo de pesagem: Realizar a checagem da pesagem das matérias-primas a serem utilizadas no processo, observando sua procedência, procedimento de pesagem (limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus registros e procedimentos), calibração das balanças e liberação pelo Controle de Qualidade. Este procedimento deve ser realizado em cada um dos três lotes consecutivos fabricados durante o esforço de validação.

OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg

Produto: Código: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricação: ___/___/___BALANÇA UTILIZADA: TAG__________ BALANÇA UTILIZADA: TAG__________ CALIBRADA ? S ( ) N ( ) CALIBRADA ? S ( ) N ( )PRÓXIMA CALIBRAÇÃO EM: ___/___/___ PRÓXIMA CALIBRAÇÃO EM: ___/___/___SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO No : __________ SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO No : __________BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO No : __________ BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO No : __________

ESPECIFICADO ENCONTRADOProduto Código Quantidade a

pesarQuantidade

PesadaConferido por: Laudo de análise

No

Verificado por: Data:

Observações:

5.7.2 Amostragem durante o processo:

Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma deve ser realizada.

Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante o esforço de validação devem ser rotuladas segundo o modelo descrito abaixo, e encaminhadas imediatamente para o laboratório de controle de qualidade para análise.

AMOSTRA PARA ANÁLISELOTE DESTINADO À VALIDAÇÃO DE PROCESSOPRODUTO:____________________________________

LOTE:___________EQUIPAMENTO:________________

FASE:______________ PESO:___________________

VOLUME:_____________________________________

5.7.3 Checagem da adequação das instalações: Durante a fabricação de cada um dos lotes em teste durante o esforço de validação, deve se realizar uma checagem em relação à adequação das instalações utilizados na fabricação do Fabricado segundo as informações abaixo:

OF Nº: ______ Peso do Lote: 1000 Kg


Lote :_____________ Data de Fabricação: ___/___/___Local Especificação Encontrado Laudo ou

registro? (S) (N)Verificado por:

Data:1- Almoxarifado de matérias - primas

Limpeza do local, ausência de sobras de MP e etiquetas de limpeza.

Conforme ( )

Não Conforme ( )

Registro de limpeza RL XP-01

( ) ( )

2- Sala de pesagem

Limpeza do local, ausência de sobras de MP e etiquetas de limpeza e pesagem. Qualificação da Instalação. Ambiente classe D.

Conforme ( )

Não Conforme ( )


e PPO XP-002

( ) ( )

3- Sala de Lavagem

Limpeza da sala e organização do local. Ausência de utensílios e materiais estranhos ao processo.

Conforme ( )

Não Conforme ( )


( ) ( )

4- Sala de Fabricação

Limpeza da sala e organização do local. Qualificação da instalação. Ambiente classe D.

Conforme ( )

Não Conforme ( )


e PPO XP-002

( ) ( )

5- Sala de envase

Limpeza da sala e organização do local. Qualificação da instalação. Ambiente classe D.

Conforme ( )

Não Conforme ( )


e PPO XP-002

( ) ( )


Produto: Fabricado 60 mL Código: 10001

Lote :_____________ Data de Fabricação: ___/___/___

Local Especificação Encontrado Laudo ou registro? (S) (N)


1- Boxe de pesagem de fluxo laminar

Limpeza do local, ambiente classe A, qualificação da instalação e ausência de utensílios no local.

Conforme ( )

Não Conforme ( )


e PPO XP-002

( ) ( )

5.7.4 Checagem da adequação dos equipamentos: Durante a fabricação de cada um dos lotes em teste durante o esforço de validação, deve se realizar uma checagem em relação à adequação dos equipamentos utilizados na fabricação do Fabricado segundo as informações abaixo:




Equipamento Especificação Encontrado Laudo ou registro? (S) (N)


Conforme ( )

Não Conforme ( )


e PPO XP-022

( ) ( )

5.7.5 Checagem do processo: neste etapa são avaliadas a reprodutibilidade do processo e a adequação do mesmo às Boas Práticas de Fabricação dos três lotes fabricados no esforço de validação.OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg



Etapa Parâmetro observado

Especificado Obtido Pontos críticos Realizado por:Data:

Controle de processo; Máquina: Lote: Limite ideal: 0.2% Início do envase:

Final do envase:Hora de coleta

P1 P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 P10

Peso Médio:DPR:Maior peso:Menor peso:Densidade:Observações e ajustes de máquina realizados:

5.7.6 Embalagem secundária:Especificações: O quadro abaixo lista as especificações das matérias-primas, material de embalagem e produto acabado relacionados à produção do produto.OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg



Material de Embalagem Especificação Material de Embalagem

Conforme

Cartucho S ( ) N ( )









5.7.7 Checagem do processo de embalagem secundária:OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg



Etapa de Fabricação

Parâmetro Parâmetro de processo Valor Obtido Passou/ Falhou

Fechamento dos frascos Pressão da rosqueadora 4,0 a 6,5 [kgf/cm2]

Colocação de BulaFrasco sem bula

NA NA

Encartuchamento Cartuchos íntegros e fechados NA NA

Rotulagem Velocidade da Linha NA

O rendimento do processo de embalagem obteve um rendimento de no mínimo igual a 98% ?

Sim ___Não___

Se não, explique na seção de Comentários.Todos os critérios de aceitação foram atingidos? Sim ___Não___Se não, explique na seção de Comentários.

Comentários:

5.7.8 Pessoal: Deve ser avaliado como parte da validação do processo, se o pessoal envolvido se encontra treinado/certificado ou não para a atividade a ser executada.




Colaborador Treinado para o processo

Existe registro? Verificado por:Data:

19 Roberto Carlos

Montanha

Sadam

Osama Bin Laden

7.7.9 Monitoramento ambiental: Neste ponto, se avalia se o local de fabricação do produto em questão se encontra apto em termos de carga biológica para a sua execução.

Sala/Área Especificação Encontrado Verificado por:Data:

20 Sala de manipulação 1000 ufc/mL

21 Sala de envase 10 000 ufc/mL

Sala embalagem secundária

NA

NA = Não se aplica; contagem feita por plaqueamento.

8. Resultados: Os resultados obtidos devem ser listados na forma de relatório de validação, para cada processo específico, onde os dados acima tabelados são compilados e conclusões sobre a adequabilidade do processo, sua reprodutibilidade, possíveis ajustes e a periodicidade e motivos que levem a necessidade de sua re-validação são enumerados.

9. Relatório de validação:Deve constar no relatório de validação: Produto; Formulação; Lotes testados; Identificação dos equipamentos e áreas; Plano de amostragem; Método analítico utilizado; Procedimento de limpeza; Número de testes; Descrição completa da amostragem; Critério de aceitação utilizado e justificativa; Resultados obtidos; Tratamento estatístico e análise de resultados; Conclusão; conforme ou não; Recomendações; Assinaturas.

10. Aprovações:

Protocolo de Validação XXX Aprovado CQ:

____________________________________ Data ___/____/____

Protocolo de Validação XXX Aprovado GQ:

____________________________________ Data ____/____/____

Protocolo de Validação XXX Aprovado Produção:

____________________________________ Data ____/____/____

Protocolo de Validação XXX Aprovado Engenharia:

____________________________________ Data ____/____/____

11. Glossário de Termos: Listar todos os termos técnicos utilizados relacionados ao processo de fabricação a ser validado para se obter homogeneidade na troca de informações e entendimento de todos os envolvidos.

12. Anexos: São inseridos nesta seção PPOs de todas as atividades do processo que esta sendo validado, os métodos de análise utilizados, protocolos de qualificação de instalações e equipamentos e matrizes de relatório de validação.

13. Referências Bibliográficas: PVG 01/01- Confecção, distribuição e normas gerais para a confecção de documentos de

validação;

Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and

Expanded, 1996;

Guide to inspections Validation of cleaning process. FDA, 2000;

Guide to inspections of Process Validation. FDA, 2000;

Hwang, R. Process Desing and Data Analysis for Cleaning Validation, Pharmaceutical

Tecnology, 112-115, jan, 1997.

VALIDAÇÃO DE PROCESSO DE LIMPEZA:

Busca contemplar a validação de todos os processo de limpeza utilizados dentro da planta produtiva não só para as áreas de produção como também para todos os equipamentos e utensílios utilizados. Serão sujeitos a validação os processo de limpeza empregado, não só para os equipamentos de produção (granuladores, compressoras, reatores e etc...), como para as linhas de produção (blistadeiras, linhas de embalagem e similares), containers de matérias-primas e equipamentos de laboratório. Normalmente, o grau de atenção dispensado, assim como, o rigor nos critérios de aceitação serão proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em questão na qualidade final do produto.

A primeira consideração a ser feita seria:

O QUE É LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO É O LIMPO????

A resposta a esta questão, aparentemente óbvia, mostra a complexidade do que seria a validação de um processo de limpeza e sua importância. A eficiente limpeza de um equipamento ou área poderá evitar problemas gravíssimos, como;

DIAZEPAM

x

CITRATO DE SILDENAFIL

O FDA requer que todos os dados referentes a a validação dos processos de limpeza utilizados sejam capazes de demonstrar que houve a remoção total de todos os resíduos ou impurezas presentes até um nível “aceitável”. Este critério de aceitação deve ser determinado pela empresa em função das características de cada produto e de cada linha de produção. Estes procedimentos devem ser conduzidos de forma tal que se considere o equipamento em questão, o tipo de produto nele processado e a possíveis interações deste com os agentes de limpeza. Logicamente, os critérios de limpeza serão notavelmente diferentes quando se trata da preparação de um shampoo em um reator de aço inox comparando-se a uma enchedeira de ampolas para injetáveis. O Federal register em seu CFR 211.67 preconiza:Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produção deverão ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de prevenir avarias ou contaminações que possam alterar a segurança, identidade, título, qualidade ou pureza de um produto farmacêutico, fazendo com que este não atenda requisitos oficiais e de estabilidade. Para se exemplificar a importância da validação de um processo de limpeza, em 1996 das 55 warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se relacionavam com problemas associados a cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza química e microbiólogica.

Ao se iniciar o programa de validação de limpeza, deve ser confeccionado um documento escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. Este é conhecido como Written cleaning program. Neste deve constar:

Protocolo de validação Plano de validação Responsabilidades Documentação correlata

Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados Métodos analíticos e sua validação Desvios em relação aos outros lotes precedentes Programas de treinamento Proteção dos equipamentos limpos Explicação racional dos limites de aceitação Inspeção dos equipamentos limpos antes da validação Prazo máximo de limpeza e etiquetagem Registro e conservação dos documentos produzidos

O programa de validação deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de produto em questão, existindo diferentes cenários a serem confrontados;-Produtos biotecnológicos-Fármacos-Formas farmacêuticas finais

Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a conclusão do processo e o início da limpeza. Devem haver métodos específicos de análise para se adequar ao processo de validação, devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Técnicas de amostragem específicas devem ser desenvolvidos para cada caso específico.

A nível químico devemos analisar:

-Resíduos de princípio ativo-Resíduos de excipientes-Produtos de degradação-Resíduos de detergente e ou sanitizantes

A nível microbiológico devemos analisar:

-Água-D value-Curva de descontaminação

De forma similar ao que se observou para a validação de processos produtivos, a validação de um processo de limpeza se iniciará com a confecção do validation master plan. Neste documento, deverá constar:

Diagrama do fluxo de produção Equipamentos a serem limpos Análise crítica do processo de limpeza Procedimento analítico utilizado e técnica de amostragem Formato do protocolo de validação de limpeza Recursos envolvidos e qualificação do pessoal Definição de critérios a serem aplicados para novos produtos Protocolos de suporte ( recovery factor; níveis microbiológicos e resíduos de detergente)

Recovery factor: Parâmetro utilizado para se avaliar a eficiência do processo de amostragem; o cálculo do fator de recuperação deve ser realizado nos seguintes aspectos;

-Parte do equipamento a testar-Tipo de material-Técnica de recuperação do resíduo

Ainda deve ser ressaltado: O produto deverá ser recuperado com as mesmas técnicas de amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas condições mais próximas o possível daquelas tidas como reais. Esta determinação deverá ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60% da quantidade teórica para que se considere a técnica como adequada. Todos os procedimentos operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produção.

Critérios de aceitação: Os critérios de aceitação para a validação de limpeza são os padrões e especificações com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a eficácia de remoção de princípios ativos, excipientes ou detergentes do equipamento ou área, garantindo ainda que a presença de microrganismos se encontre abaixo dos limites pré fixados. Estes critérios/limites de aceitação serão determinados com base nos seguintes pontos:

-Tipo de produção: Estéril, sólido, cosmético etc... .-Tipo de limpeza: Manual ou automática-Natureza do produto: Potência, toxicidade, solubilidade, alergenicidadeAntes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitação, o procedimento de limpeza deve observar;

-Nenhum resíduo deve ser detectado visualmente após a limpeza-A quantidade limite da substância deve ser detectável pelo método analítico proposto-Após sua finalização o método de limpeza deve garantir a completa remoção do agente de limpeza-não mais de 0,1% da dose normal terapêutica do produto fabricado poderá estar presente na dose máxima terapêutica do produto processado posteriormente após a limpeza

Caso este critério não seja aplicável por alguma razão, temos:

Não mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente fabricados após limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente fabricado.

Caso se considere o uso do produto e sua via de administração teremos:

Produtos de uso tópico: 0,1 - 0,01% Produtos de uso oral: 0,01-0,001%

Produtos estéreis: 0,001- 0,0001%

Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e posteriormente assim como a área do equipamento utilizado.Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitação a chamada NOEL ( non observable effective level) que é calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do fármaco em questão por um fator de segurança, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote.

Como são escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza? Como se determina a ordem de prioridades da empresa?Nesta escolha, serão escolhidos os produtos para os quais não serão utilizados precedentes para sua limpeza, sendo observado:

-Política da empresa -Uso do método desenvolvido em produtos futuros-Solubilidade em água do produto-Afinidade com os excipientes-Solubilidade dos excipientes-Toxicidade

-Restrições ao emprego do produto

Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito tóxicos, como citostáticos e digitálicos, -lactâmicos ou psicotrópicos, não deverão utilizar precedentes, devendo ser seus processos de limpeza previamente validados.Todos os produtos tidos como insolúveis (1,0 mg/L) e muito pouco solúveis ( 1mg/100mL) serão alvos de validação. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos excipientes utilizados e o uso de substâncias solubilizadoras que fazem com que haja a tendência a formar incrustações quando do uso de água para limpeza (precipitação do ativo). A ED 50 do produto deve ser outro parâmetro a se considerar, devendo se organizar as prioridades primeiro com este parâmetro, seguido da solubilidade em água.

PREPARAÇÃO DO PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO:

Neste documento, será descrito o processo a ser seguido quando da execução do procedimento de limpeza e todas as demais informações a ele correlacionadas;

Descrição do objetivo do trabalho responsabilidades Descrição do produto:MatrizSolubilidade em águaDados toxicolígicos e DL 50

Dose terapêutica mínimaPosologia diária Desenvolvimento do critério de aceitação Descrição do processo de fabricação evidenciando-se os pontos críticos Descrição dos equipamentos contendo suas geometrias e superfície total

Equipamento superfície de contato total

(cm2)

Material Local de limpeza NOP

Misturador 20.000 aço inox 316 sala de lavagem 04-07

Peneirador mecânico

7.800 rede de teflon com suporte em

aço inox

sala de lavagem 04-12

Granulador Diosna

130.000 aço inox in place 04-04

Bomba dosador 650 aço inox setup room 04-20

Determinar critérios de aceitaçãoBest case

Worst case – qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais tóxico, menos solúvel em água e tivo na menor dosagemredução a 10 ppm Tipo de amostragemPlaceboSwabImersão

Método de análise utilizado e sua validação Avaliação dos resultados e indicação das ações eventualmente necessárias Conclusões e aprovação final do protocolo

Observações gerais:

produtos que se degradam facilmente tendo seus produtos de degradação a capacidade de catalisar o processo, devem receber atenção especial. Exemplo: Nifedipina - degrada com a luz UV (nitro derivados) e com a luz solar (nitroso derivados). Se a limpeza não for eficiente depois do terceiro lote haverão problemas.

Deve ser previsto no processo validado a periodicidade para um processo de sanitizacão total.

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3- VALIDAÇÃO DE PROCESSOS:€¦ · Web viewA VALIDAÇÃO NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA. O profissional que trabalha na área de validação dentro de uma indústria farmacêutica,