Frmacos que atuam no Sistema Nervoso Autnomo (SNA)

Ambos os sistemas exercem um controlo fisiolgico contnuo de rgos especficos em condies normais, quando o corpo no est em nenhum dos extremos

No SNA, uma srie de dois neurnios motores estabelece a conexo entre o SNC e o rgo efetor (msculo liso, msculo cardaco ou glndulas).O 1 neurnio tem o corpo celular ainda no SNC e o 2 neurnio tem o corpo celular no gnglio autonmico.O efeito do SNA nos rgos alvo pode ser excitatrio ou inibitrio.As funes do SNA so controladas de forma inconsciente.No gnglio liberta-se sempre ACh.

Neurotransmissores e recetores do SNA

Aes muscarnicas e nicotnicas da ACh

Recetores da AChRecetores nicotnicos (ionotrpicos)

Recetores muscarnicos (metabotrpicos)Recetores da ACh

-Transmisso colinrgica

Frmacos que interferem na transmisso colinrgicaImitam a ao da AChagonistas colinrgicosBloqueiam a ao da AChantagonistas colinrgicos

Parassimpaticomimticos = acetilcolinomimticosAo direta vs Ao indireta

Agonistas muscarnicos e nicotnicos (estrutura qumica)steres da colina* Resistentes s acetilcolinesterases**

Efeitos dos agonistas muscarnicosM3

Pilocarpina atravessa facilmente a membrana conjuntival por ser uma amina terciria aplicaes principalmente oftalmolgicas (glaucoma) e aumento da secreo de saliva (xeroftalmia)

Betanecol aplicaes principalmente urolgicas e gastrointestinais (esvaziamento da bexiga e aumento da motilidade intestinal)Aplicaes clnicas dos agonistas muscarnicos

Parassimpaticolticos = antagonistas da AChAntagonistas muscarnicos = AntimuscarnicosAtropina

Inibio das secrees (salivares, lacrimais, brnquicas, sudorparas) Boca e pele secas (exceto ipratrpio) atropina e hioscina injetveis para ressecar secrees na pr-anestesiaAumento da frequncia cardaca atropina Midrase (dilatao da pupila) e ciclopegia (paralisia da acomodao do cristalino) gotas oftlmicas de tropicamida (de ao curta) ou de ciclopentolato (de ao prolongada)Diminuio da motilidade gastrointestinalInibio da secreo gstrica (atravs do bloqueio dos recetores M1 pela pirenzepina seletiva para estes recetores)Relaxamento da musculatura lisa das vias brnquicas, biliares e urinrias ipratrpio por inalao como broncodilatador na asmaEfeitos excitatrios sobre o SNC dose-dependentes inquietao e mesmo agitao desorientaoAntiemese - hioscina per os (uso clnico duvidoso)Reduo dos movimentos involuntrios e da rigidez em doentes de Parkinson e compensao dos efeitos laterais extrapiramidais de muitos antipsicticos biperideno e tri-hexfenidatoEfeitos dos antagonistas muscarnicos e suas aplicaes clnicas

Agonistas nicotnicos e estimulantes ganglionaresParassimpaticomimticos = acetilcolinomimticos

Bloqueadores ganglionares = ganglioplgicosToxina botulnica (inibe a libertao de Ach)Hemicolnio-3 (inibe a recaptao de colina e consequente sntese de ACh) sem aplicao clnica atualmenteAntagonistas nicotnicos que bloqueiam os recetores neuronais ou os canais inicos a eles associados trimetafano usado para reduzir a presso arterial em cirurgia por bloqueio dos gnglios simpticos (vasodilatao arteriolar)Parassimpaticolticos = antagonistas da ACh

Toxina botulnica (inibe a libertao de ACh) usada nos espasmos faciais, em esttica (para diminuir as rugas), na hipersudao localizada, etc.Hemicolnio-3 (inibe a recaptao de colina e consequente sntese de ACh)Bloqueadores competitivos curarizantes = no despolarizantes antagonistas nicotnicos que bloqueiam os receptores musculares ou os canais inicos a eles associadosBloqueadores no-competitivos = despolarizantesBloqueadores neuromuscularesProvocam relaxamento muscular (adjuvantes da anestesia na presena de ventilao artificial)Parassimpaticolticos = antagonistas da ACh

Bloqueadores competitivos curarizantes = bloqueadores no despolarizantes antagonistas nicotnicos que bloqueiam os recetores musculares ou os canais inicos a eles associadosd-tubocurarina (curare)PancornioRocornioVecornio AtracrioCisatracrioPrincipais efeitos laterais: Hipotenso (por bloqueio ganglionar nos no seletivos) Taquicardia e hipertenso (pancurnio: por antagonismo dos recetores muscarnicos) Libertao de histaminaAntagonismo competitivo do recetor nicotnico da ACh da placa motora (a afinidade para outros recetores da ACh difere de composto para composto).

DecametnioSuxametnio (succinilcolina)Provocam despolarizao das fibras musculares esquelticas, no seguida de repolarizao, por ser hidrolisada pelas colinesterases muito mais lentamente do que a ACh, pelo que os canais de Na+ se mantm encerrados e inativveis fasciculaes musculares assncronas e generalizadas muito intensas (situaes de urgncia)

Agentes bloqueadores no competitivos = bloqueadores despolarizantesPrincipais efeitos laterais: Hipercalimia (devido libertao de K+ que acompanha a contrao muscular) Bradicardia (por agonismo muscarnico (estimulao vagal), podendo ser revertida pela atropina) Aumento da presso intraocular Insuficincia renal aguda por mioglobinria (libertao de mioglobina pelas clulas musculares durante as fasciculaes) Hipertermia maligna

Inibio da transmisso colinrgica (ao indireta)

Potenciao da transmisso colinrgica (ao indireta)

Inibidores da colinesteraseAnticolinestersicos de ao curta a mdia

Inibidores da colinesteraseAnticolinestersicos irreversveis

Sinapse simptica

Estimulao da neurotransmisso simptica simpaticomimticos diretos (agonistas alfa e/ou beta) ativao de recetores adrenrgicos indiretos libertao das catecolaminas armazenadas nas vesculas pr-sinpticas / inibio da recaptao neuronal das catecolaminas

Bloqueio dos recetores adrenrgicos adrenolticos ou antagonistas alfa e/ou betaInibio da neurotransmisso simptica simpaticolticosFrmacos que interferem na transmisso adrenrgica

Potenciao da transmisso adrenrgica (ao indireta) MAOMAOCOMT

Simpaticomimticos indiretosAumento da sntese: L-dopa = levodopaAumento da libertao: anfetamina, tiraminaAntagonismo dos auto-recetores inibitrios 2: ioimbinaInibio da captao neuronal: cocana, antidepressivos tricclicos (imipramina, amitriptilina)Inibio da captao extraneuronal: corticosteridesInibio da MAO: moclobemide, clorgilina (MAO-A) ou selegilina, rasagilina (MAO-B)Inibio da COMT: entacapone

Simpaticomimticos diretosSalbutamol / salmeterol, procaterol, formoterol

Inibio da transmisso adrenrgica (ao indireta) MetirosinaReserpinaBretilio; guanetidina-metil-DOPA

Inibio da sntese (falso neurotransmissor): -metil-p-tirosina, -metil-DOPAInibio da libertao: Reserpina, guanetidina, bretlio, anestsicos locais (exceto cocana)

Com efeito simpaticoltico agonistas alfa-2 pr-sinpticos (ex: clonidina)Simpaticolticos (ao indireta)

Adrenolticos = Antagonistas adrenrgicosBisoprololNadolol

Efeitos da estimulao adrenrgica

Recetores adrenrgicos a nvel cardiovascularMiocrdioClulas musculares lisas vascularesRecetores 1Recetores 2

Hipertenso antagonistas seletivos dos recetores 1: prazosina, terazosina, doxazosinaHipertrofia benigna da prstata antagonistas seletivos dos recetores 1A: tansulosinaAngina de peito (de esforo) antagonistas seletivos dos recetores 1: metoprololEstados de ansiedade antagonistas no seletivos dos recetores 1 e 2:propranolol Profilaxia da enxaqueca antagonistas dos recetores : propranolol, atenolol, nadololAplicaes clnicas dos adrenolticos

BroncoconstrioAgravamento da insuficincia cardacaBradicardiaHipoglicmiaFadiga fsicaExtremidades friasPesadelosImpotncia nos homens

Os mais utilizados clinicamente so o propranolol, metoprolol e atenololPrincipais efeitos adversos dos antagonistas

****No sistema nervoso somtico existe apenas um neurnio motor que se estende do SNC ao msculo esqueltico.*

*Os corpos celulares dos neurnios pr-ganglionares simpticos encontram-se nos cornos laterais da substncia cinzenta da medula espinhal, entre T1 (primeiro segmento medular torcico) e L3 (segundo segmento medular lombar).Os corpos celulares dos neurnios ps-ganglionares encontram-se nos gnglios da cadeia simptica e nos gnglios pr-viscerais ou esplncnicos. Os axnios dos neurnios ps-ganglionares saem da cadeia simptica e dos gnglios pr-viscerais atravs dos nervos simpticos e nervos esplncnicos.

*Os corpos celulares dos neurnios pr-ganglionares parassimpticos encontram-se nos ncleos dos nervos cranianos do tronco cerebral e nos cornos laterais da substncia cinzenta da poro sagrada da medula espinhal (S2-S4), isto , localizam-se superiormente e inferiormente s regies torcica e lombar da medula espinhal.Os axnios dos neurnios pr-ganglionares do parassimptico ou esto nos nervos cranianos III, VII, IX e X ou nos nervos plvicos.

Os corpos celulares dos neurnios ps-ganglionares encontram-se nos gnglios terminais. Estes gnglios encontram-se muitas vezes j na parede dos rgos alvo.

**As aces muscarnicas, que so reproduzidas por uma injeco de muscarina o princpio activa do cogumelo Amanita muscaria. Aps o bloqueio dos efeitos muscarnicos pela atropina, doses maiores de ACh produzem efeitos nicotnicos semelhantes aos induzidos pela nicotina e que incluem estimulao de todos os gnglios autonmicos estimulao da musculatura voluntria e secreo de adrenalina pela medula das supra-renais.

***Os receptores M1 neuronais encontrados em neurnios do SNC e perifrico e em clulas gstricas parietais (HCl). Produz efeitos excitatrios (despolarizao) por reduzir a condutncia ao K+. Produzem estimulao da secreo cida por estimulao vagal.Os receptores M2 cardacos encontrados no corao e nas terminaes pr-sinpticas dos neurnios perifricos e centrais. Exercem efeitos inibitrios no corao e a nvel central e perifrico por aumento da condutncia ao K+ e consequente hiperpolarizao. Os receptores M3 glandulares/musculares lisos - estimulam as secrees salivares brnquicas e sudorparas bem como contraem a musculatura lisa visceral. Paradoxalmente relaxam a musculatura lisa vascular atravs da libertao a partir das clulas endoteliais de NO.***

Aco directa activando receptores.Aco indirecta por inibio da hidrlise da ACh e consequente seu aumento na biofase.*Alcalides como a nicotina e muscarinaEsteres de colina como a acetilcolina

Molecular structures of four choline esters and carbamic acid. Acetylcholine and methacholine are acetic acid esters of choline and -methylcholine, respectively. Carbachol and bethanechol are carbamic acid esters of the same alcohols.Structures of some cholinomimetic alkaloids.*As variantes estrutura do ster reduzem a susceptibilidade hidrlise pela colinesterase*A inervao dos ventrculos maioritariamente simptica, dai a diminuio do dbito cardaco se dever quase exclusivamente diminuio da fora de contraco das aurculas.*O restante msculo liso visceral sofre contraco.

Glaucoma = aumento da presso intraocular. Por aumento da contraco do corpo ciliar, facilitam a drenagem do humor aquoso e, possivelmente, reduzem a sua secreo. Actualmente preferem-se os bloqueadores dos adrenoreceptores beta.

Os parassimpaticomimticos s devem ser usados para estimular o esvaziamento da bexiga e a motilidde intestinal depois de ser assegurado que no existe nenhuma obstruo.**Possuem um grupo aromtico (cido trpico) em vez do grupo acetil.Atropina e hioscina (escopolamina) so alcalides naturais. So compostos tercirios de amnio suficientemente lipossolveis capazes de atravessar a barrreira hematoenceflica.ABSORPTION - The natural alkaloids and most tertiary antimuscarinic drugs are well absorbed from the gut and conjunctival membranes. When applied in a suitable vehicle, some (eg, scopolamine) are even absorbed across the skin (transdermal route). In contrast, only 1030% of a dose of a quaternary antimuscarinic drug is absorbed after oral administration, reflecting the decreased lipid solubility of the charged molecule. DISTRIBUTION - Atropine and the other tertiary agents are widely distributed in the body. Significant levels are achieved in the central nervous system within 30 minutes to 1 hour, and this can limit the dose tolerated when the drug is taken for its peripheral effects. Scopolamine is rapidly and fully distributed into the central nervous system where it has greater effects than most other antimuscarinic drugs. In contrast, the quaternary derivatives are poorly taken up by the brain and therefore are relatively freeat low dosesof central nervous system effects.METABOLISM AND EXCRETION - After administration, atropine disappears rapidly from the blood with a half-life of 2 hours. About 60% of the dose is excreted unchanged in the urine. Most of the rest appears in the urine as hydrolysis and conjugation products. The drug's effect on parasympathetic function declines rapidly in all organs except the eye. Effects on the iris and ciliary muscle persist for 72 hours.Atropine does not distinguish between the M1, M2, and M3 subgroups of muscarinic receptors. In contrast, other antimuscarinic drugs are moderately selective for one or another of these subgroups

*The tertiary members of these classes are often used for their effects on the eye or the central nervous system.Quaternary amine antimuscarinic agents have been developed to produce more peripheral effects with reduced central nervous system effects. O exame oftalmoscpico da retina facilitado pelo uso de um frmaco midritico.

Cicloplgico = paralisia do msculo ciliar para avaliao clnica dos desvios de refraco em doentes no cooperantes (ex: crianas pequenas)**A pirenzepina menos utilizada actualmente depois da introduo dos antihistamnicos H2 e inibidores da bomba de protes.

Many antihistaminic, antipsychotic, and antidepressant drugs have similar structures and, predictably, significant antimuscarinic effects. *A nicotina e a lobelina so alcalides que ocorrem naturalmente e aminas tercirias. DMPP sinttico. N2 musculares e N1 neuronais*Dos 2 hexametnio e trimetafan, s este ltimo raramente utilizado em clnica para reduo da presso arterial na cirurgia por bloqueio dos gnglios simpticos causando vasodilatao arteriolar. Pode ser administrada na forma de infuso endovenosa e tem uma aco muito curta. Hipotenso controlada na anestesia.

Quando aplicada em pequenas doses, a toxina botulnica bloqueia a libertao da ACh e, como resultado, o msculo no recebe a mensagem para contrair. Interfere, pois, seletivamente, na capacidade de contrao a musculatura e, por isso, as linhas de expresso so suavizadas. Em muitos casos, uma semana aps a aplicao elas ficam praticamente invisveis e os efeitos duram de 4 a 6 meses.

**A tubocurarina um alcalide.So todos compostos de amnio quaternrio o que significa que so pouco absorvidos e rapidamente excretados. No atravessam a barreira placentar o que til na anestesia obsttrica.So antagonistas competitivos nos receptores da ACh da placa motora terminal*****Ocorre a fosforilao da enzima que assim fica inactiva e muito estvel. (ligao covalente atravs do tomo de fsforo). O paratio altamente lipossolvel porque apolar e rapidamente absorvido pela pele e mucosas.***Passo limitante da velocidade de sntese a que envolve a tirosina hidroxilase.Schematic diagram of a generalized noradrenergic junction (not to scale). Tyrosine is transported into the noradrenergic ending or varicosity by a sodium-dependent carrier (A). Tyrosine is converted to dopamine (see Figure 65 for details), which is transported into the vesicle by the vesicular monoamine transporter (VMAT), which can be blocked by reserpine. The same carrier transports norepinephrine (NE) and several other amines into these granules. Dopamine is converted to NE in the vesicle by dopamine--hydroxylase. Physiologic release of transmitter occurs when an action potential opens voltage-sensitive calcium channels and increases intracellular calcium. Fusion of vesicles with the surface membrane results in expulsion of norepinephrine, cotransmitters, and dopamine--hydroxylase. Release can be blocked by drugs such as guanethidine and bretylium. After release, norepinephrine diffuses out of the cleft or is transported into the cytoplasm of the terminal by the norepinephrine transporter (NET), which can be blocked by cocaine and tricyclic antidepressants, or into postjunctional or perijunctional cells. Regulatory receptors are present on the presynaptic terminal. (SNAPs, synaptosome-associated proteins; VAMPs, vesicle-associated membrane proteins.)

A guanetidina sofre captao neuronal pelo transportador membranar uma vez que a sua aco impedida pela anfetamina. Tambm semelhana da reserpina tambm provoca a depleo gradual da NA das terminaes nervosas por ser tambm captada para as vesculas sinpticas utilizando o VMT. A guanetidina no utilizada na clnica pelos efeitos adversos graves resultantes da perda dos reflexos simpticos associados.

*Enquanto que a anfetamina utiliza o VMT (transportador vesicular das monoaminas) e o transportador membranar ocupando o lugar da NA que assim no sofre captao vesicular e esta acumulando-se no citosol leva a reverter a funo do transportador membranar que a transporta para a fenda sinptica, a cocana bloqueia mesmo o transportador membranar impedindo a recaptao neuronal.*Alpha receptors are those that have the comparative potencies epinephrinenorepinephrine >> isoproterenol. Beta receptors have the comparative potencies isoproterenol > epinephrine norepinephrine. **A alfa-metildopa captada e sofre descarboxilao e hidroxilao para formar o falso neurotransmissor a alfa-metilnoradrenalina, resistente MAO e que se acumula no citosol pr-sinptico deslocando a NA do pool vesicular. menos activa como agonista alfa1 mas mais activa como agonista alfa 2 levando activao de autorreceptores pr-sinpticos inibitrios. Utilizada para a hipertenso no final da gravidez.

A reserpina bloqueia o transporte da NA e da DA para as vesculas, condicionando uma libertao lenta e prolongada do mediador at depleco total das vesculas.

Anestsicos locais na medida em que interferem com o potencial de aco**Referir a cardioselectividade dos beta1 comparativamente com os beta no selectivos. Stimulation of receptors 1 in the heart increases cardiac output. A relatively pure agonist such as isoproterenol also decreases peripheral resistance by activating 2 receptors, leading to vasodilation in certain vascular beds. Na angina de peito em que se pretende reduzir a fora de contraco cardaca (aco antagonista beta1) contraproducente a vasoconstrio provocada pelo antagonistas que tambm bloqueiam os receptores da musculatura lisa vascular beta2 que so vasodilatadores. *Na angina de peito em que se pretende reduzir a fora de contraco cardaca (aco antagonista beta1) contraproducente a vasoconstrio provocada pelo antagonistas que tambm bloqueiam os receptores da musculatura lisa vascular beta2 que so vasodilatadores.

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Por relaxamento da musculatura lisa do colo vesical e cpsula prosttica o que pode ser til em casos de reteno urinria associado HBP.Estados de ansiedade para controlar os sintomas somticos associados hiperactividade simptica como tremores e palpitaes.(propranolol)

Nadolol na profilaxia da enxaqueca em mulheres a fazer THS.*

Hipoglicmia por diminuio da glicogenlise heptica.*