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50 Frmacosanti-helmnticos
Consideraes gerais 712Infestaes helmnticas 712Frmacos
anti-helmnticos 7 1 3Resistncia aos frmacosanti-helmnticos
71Vacinas eoutros novos enfoques para o tratamento anti-helmntico 7
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712
CONSIDERAES GERAISDentreas infeces crnicas mais disseminadas
estoaquelas causadas por vrias espcies de parasitashelmnticos
(vermes). Por exemplo, estima-se que maisda metade da populao
mundial possa estar infestadapor helmintos gastrintestinais. Os
habitantes dos pasestropicais ou subtropicais de baixa renda so os
em maiorrisco;as crianas infectam-sefrequentemente com umaou mais
espcies quase to logo elas nascem e podempermanecer infestadas ao
longo de suas vidas. Emalguns casos (p. ex.,
nematidesfiliformes),estasinfestaes resultam principalmente em
desconforto eno causam dano substancial a sade; porm emoutros,tais
como a esquistossomase (bilharziose) e aancilostomase podem
produzir morbidade muito sria.Por causa da sua prevalncia,o
problemadotratamentode helminfase , portanto, de importncia
teraputicaprtica muito grande.As infestaes helmnticastambmso causa
de preocupao acentuada na medicinaveterinria, afetando tanto
animais domsticos quantoos defazenda. Em algumas partes do mundo,
afasciolase associada com a perda significativade criaes.
INFESTAES HELMNTICASOs helmintos compreendem dois grupos
principais de vermesmulticelularesqueevoluramde umancestral
comumhcercade600 milhesdeanos edividiram-seemdois grupos
bastantediferentes: os nematelmintos (nematides, vermes redondos) e
osplatelmintos (vermes planos). O ltimo grupo est subdivididonos
trematdeos (fascolas) e os cestdeos (tnias). Quase 350espcies de
helmintos foram encontradas nos sereshumanos,e amaioria coloniza o
trato gastrintestinal.
Os helmintos possuem ciclo de vida complexo, frequentemente
envolvendo vrias espcies. A infeco por helmintospodeocorrer de
muitasmaneiras,eafaltade higieneofator contribuinte
principal.Elespodem entrar pelaboca,atravs da
guanopurificadaoudacarne malcozidadeanimais oupeixes infectados.
Todavia, outros tipos podem entrar atravs da peledepoisde umcorte,
umapicadade insetoou,at mesmo,depois de nadooucaminhada sobrerea
infectada.Os seres humanosso,geralmente,os hospedeirosprimrios
(oudefinitivos) paraas infestaes helmnticas,nosentido de que eles
abrigamaforma sexualmentemaduraque se reproduz.Os ovos ou as
larvas,ento,saemdo corpo e infectamos hospedeiros secundrios (ou
intermedirios).Emalguns casos, os ovos ou larvaspodem persistir no
hospedeiro humano,tornando-se enristadas,recobertas com
tecidogranuloso,dando origemcisticercose.Esta
caracterizadapelalarvaencistada nosmsculos e nas vscerasou,mais
seriamente,no olho ou nocrebro.Aproximadamente 20 espcies
dehelmintos soconsideradasclinicamente significativas,eestasesto
emduas categorias principais aquelas nas quais o verme vive nocanal
alimentar do hospedeiro, e aquelas nas quais o verme viveem outros
tecidos do corpo do hospedeiro.
Os exemplos principais de vermes que vivem no canal alimentar do
hospedeiro so os seguintes:
Tnias:Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepisnana
eDiphyllobothrium latum. Cerca de 85 milhes de pessoas nasia, frica
e partes daAmrica abrigam um ou outro destestipos de tnias. provvel
que apenas os dois primeiros sejamvistos no ReinoUnido. Os
hospedeiros intermedirios usuaisdas duas tnias mais comuns (Taenia
saginata e Taeniasolium) so o gado e os porcos, respectivamente. Os
sereshumanos contaminam-se ao comer carne crua oupouco cozida
contendo a larva, que ficou encistada no tecido musculardos
animais. A H. nana podeexistir tanto no estgio adulto (overme
intestinal), quanto no estgio larval no mesmo hospedeiro, que
podeser humano ou roedor,embora alguns insetos(moscas, besouros)
tambm possam servir como hospedeirosintermedirios. A infeco
geralmente assintomtica. ODiphyllobothriumlatum possui dois
hospedeiros intermedirios sequenciais: um crustceo de gua doce e
umpeixe degua doce. Os seres humanos infectam-se ao comer o
peixecru,ouno completamentecozidocontendoa larvae, algumasvezes,
ocorre deficincia de vitamina B,2 (Cap.22).
8 Nematelmintos intestinais'. Ascaris lumbricoides
(nematel-minto comum), Enterobius vermicularis (nematdeo filiforme,
chamado de oxiro nos Estados Unidos),Trichuris tri-chiura
(vermechicote, o nomepopular),Strongyloides ster-coralis (nematdeo
filiforme nos Estados Unidos),Necatoramericanus eAnkylostoma
duodenale (ancilstomos).Novamente,a carne malcozida ouacomida
contaminada a causaimportante das infeces pelos nematelmintos,
nematdeos
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FRMACOS ANTI -HELMNTICOS 50filiformes e vermes chicotes,
enquanto o ancilstomo geralmente adquirido quando a larvapenetra
napele.
Osprincipaisexemplos de vermes que vivem nos tecidos do
hospedeiro so os seguintes:
Faseiolas:Schistosoma haematobium,Schistosoma mansonie
Schistosomajaponicum. Estes causam a esquistosomase(bilharziose).
Os vermes adultos de ambos os sexos vivem eprocriam nas veias ou
nas vnulas da parede intestinal ou dabexiga.A fmea coloca ovos que
passamparaabexigaouparao
intestinoeproduzemainflamaodestesrgos,resultandoem hematria no
primeiro caso e, ocasionalmente, perda desangue nasfezes noltimo.Os
ovos chocamnaguadepoisdeeliminados do corpo e,assim, penetram
nohospedeiro secundrio uma espcie particular de caramujo. Depois de
umperodo de desenvolvimento neste hospedeiro, emergem ascercrias,
de nado livre. Estas so capazes de infectarhumanos atravs da
penetrao pelapele.Cerca de 200 milhes depessoas esto
infectadascomumou outrodosesquistosomos.Nematelmintosdos tecidos:
Trchinella spiralis,Dracunculusmedinensis (filria)easfilrias,que
incluem Wuchereriaban-croft,Loa loa, Onchocerca volvulus e
Brugiamalayi.As filrias adultas vivem nos linfticos, tecidos
conjuntivos oumesentrio do hospedeiro e produzem embries vivos
oumicrofilrias,que encontram seu caminho paraacorrentesangunea.
Elas podem ser ingeridas por mosquitos ou insetossimilares que
picamparaalimentar-se. Depoisde umperodode desenvolvimento dentro
deste hospedeiro secundrio, aslarvas passam para segmentos da
bocado inseto e so reinje-tadas nos seres humanos. A maioria das
filarioses causadapor Wuchereria ouBrugia,que causam a obstruo dos
vasoslinfticos, produzindo a elefantase. Outras doenas relacionadas
so a oncocercase ou oncocercose (naqual apresenadas microfilrias
nos olhos causa a "cegueira dorio")ea loa-se (na qual as
microfilrias causam inflamao na pele e emoutros tecidos). A
Trchinella spiralis causa a triquinose; aslarvas dos vermes fmeas
vivparos do intestino migramparao msculo esqueltico, onde se
encistam. Na infeco pelafilria, as larvas liberadaspeloscrustceos
cm fossos ecisternas so ingeridas e migramdotrato intestinal
paraamadurecere procriar nos tecidos; a fmea grvida, ento, migra
para ostecidos subcutneos da perna ou do p, onde pode fazer
pro-truso atravs de umalcerana pele. O verme pode ter at ummetro de
comprimento e tem que ser removidocirurgicamente ou pelo
enrolamento mecnico lento do verme em um basto durante umperodo de
dias.Hidtide. So cestdeos da espcie Echinococcus, para asquais os
ces so os hospedeiros primrios, e as ovelhas oshospedeiros
intermedirios. O estgio primrio, intestinal,no ocorre nos seres
humanos, porm, em algumas circunstncias, os seres
humanospodemfuncionar como hospedeirosintermedirios,caso emque as
larvas desenvolvem-se emcistos hidticos dentro dos tecidos.
FRMACOS ANTI-HELMNTICOSA humanidade tenta tratar as infeces
helmnticas desde a antiguidade. Os extratos de ervas ou plantas
tais como os extratos desamambaia macho formaram a base de muitas
"curas" iniciais,mas o sculo XX presenciou o advento de umnovo
grupo de frmacos baseado emmetais pesados, como o arsnico
(atoxil)ouoantimnio (trtaro emtico), que foram efetivos nas
infestaespelos tripanossomos e esquistossomos.
Falando de maneira geral, os tratamentos anti-helmnticosatuais
agemincapacitandoo parasitapor paralisia (p.ex., evitando a contrao
muscular), danificando o verme para que o sistema imunolgico possa
elimin-lo, ou alterando seus processosmetablicos (p. ex., afetando
a funo microtubular). Como asexigncias metablicas destes parasitas
variam muito de umaespcie para outra, frmacos que so altamente
efetivos em umtipo de verme podem ser ineficazes em outros.
Claramente, paraser um anti-helmntico efetivo, um frmaco deve ser
capaz depenetrar na cutcula exterior dura do verme ou ter acesso a
seutrato alimentar em concentraes suficientes para ser efetivo.Isto
em si pode apresentar dificuldades, porque alguns vermesso
exclusivamente hematfagos (alimentam-se de sangue),enquanto outros
so mais bem descritos como "nutridores dostecidos". Uma complicao
adiciona! que muitos helmintospossuem bombas ativas de efluxo de
frmacos que reduzem aconcentraodo frmaco noparasita.A rotae a dose
dos anti-helmnticos so, portanto, importantes e devem ser
escolhidas cuidadosamente, porque no se pode confiar que os vermes
parasitrios iro consumir quantidades suficientes paraque o
frmacoseja efetivo.
Alguns frmacos anti-helmnticos individuaisesto
descritosrapidamente abaixo, e as indicaes para seu uso so
apresentadas naTabela 50.1. Paraumacobertura mais abrangente dos
frmacos antiparasitrios e seu uso nos seres humanos e nos animais,
sugerimos que voc consulte a literatura citada
nabibliografia.Muitosdestes frmacos
(p.ex.,niclosamida,albendazol,tiabendazol, levamisol e
praziquantel) esto disponveis noReino Unido apenas combase
no"paciente identificado".1
BENZIMIDAZISUm dos principais grupos de anti-helmnticos usados
clinicamente so os benzimidazis substitudos. Estegrupo de agentesde
amploespectro inclui o mebendazol,o tiabendazol eo albendazol.
Considera-se que eles atuem atravs da inibio da
polimerizaoda(3-tubulinahelmntica,interferindo,assim,nasfunes
dependentes dos microtbulos, tais como a capturao deglicose. Eles
possuem ao inibidora seletiva, sendo 250-400vezes mais efetivos
naproduo deste efeito no tecido helmnti-co doqueno tecido do
mamfero.Noentanto,oefeito levatempopara se desenvolver e os vermes
podem no ser expelidos por
Alguns nematdeos, que geralmente vivem notrato gastrintestinal
dos animais, podem atingir os seres humanos e penetrar nostecidos.
Uma infestao da pele, chamada erupo rasteira oularva migrans
cutnea, causada pelas larvas dos nematdeosfiliformes dos ces e
gatos. A toxocarcise ou larvamigransvisceral causada pelas larvas
dos nematelmintos do gneroToxocara de ces e gatos.
'Umasituao relativamente rara na qual o mdico buscaaprovao
deumacompanhia farmacuticaparausar um dos seus frmacos em
umindivduo identificado. O frmaco ou uma "novidade",que se
mostrouparticularmente promissornos ensaios clnicos,pormainda no
foilicenciado, ou, comonestes casos, umfrmacoj conhecido que nofoi
licenciadoporque a companhia nosolicitou a licena do
produto(possivelmente por razes comerciais).
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50 SEO 5 FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO
CNCERTabela 50.1 Principais frmacos usados nas infestaes
helmnticas
Helminto(s) Frmaco(s) usado(s)
Nematdeofiliforme (oxiro)Enterobius vermicularis Mebendazol,
albendazol, piperazinaStrongyloides stercoralis (nematdeo filiforme
nos Estados Unidos) Albendazol, tiabendazol, ivermectina
NematelmintocomumAscaris lumbrcoides Levamisol, mebendazol,
piperazina
Outros nematelmintos (filrias)Wucheriabancroft,Loaloa
Dietilcarbamazina, ivermectinaOnchocerca volvulus IvermectinaFilria
(Dracunculus medinensis) Praziquantel, mebendazolTriquiniase
(Trichinella spiralis) Tiabendazol, mebendazolCisticercose
(infestao pela larva da Taenia solium) Praziquantel, albendazolTnia
(Taeniasaginata, Taeniasolium) Praziquantel, niclosamidaHidtide
(Echinococcusgranulosus) Albendazol, praziquantelAncilstomo
(Ankylostoma duodenale, Necatoramericanus) Mebendazol,
albendazolVermechicote (Trichuris trichiura) Mebendazol,
albendazol, dietilcarbamazina
Fascolas sanguneas (Schistosomaspp.)S. haematobium
PraziquantelS. mansoni PraziquantelS.japonicum Praziquantel
Larva migranscutneaAnkylostoma caninum Albendazol, ivermectina,
tiabendazol
Larva migransvisceralToxocara canis Albendazol, tiabendazol,
dietilcarbamazina
(Baseado principalmente noBritishNationalFormulary 2004.)
714
vrios dias.As taxasde curaesto geralmenteentre60% e
100%,namaioria dos parasitas.
Apenas 10% do mebendazol absorvido depois da administrao oral,
porm uma refeiogordurosa aumenta a absoro.Ele rapidamente
metabolizado, sendo os metablitos eliminados naurinae
nabile,em24-48 horas.Ele geralmenteadministradoem dose nicaparaos
nematdeos filiformes, e duas vezesao dia, por 3 dias, para
infestaes por ancilstomo e por nema-telminto. O tiabendazol
rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal, metabolizado
muito rapidamente e eliminado pelaurinana forma conjugada. Ele
administrado duas vezes ao dia,por 3 dias, em infestaes por
filariase Strongyloides, e por at 5dias, em infestaes
peloancilstomo e pelos nematelmintos.Oalbendazol tambm pouco
absorvido, porm, como o mebendazol, isto pode ser aumentado pela
alimentao, especialmentea gordurosa. Ele metabolizado amplamente,
em primeirapassagem, nosmetablitos sulfxido esulfona.provvelque o
primeiro seja a forma farmacologicamente ativa.
Os efeitos adversos so poucos com o albendazol, ou com
omebendazol, embora distrbios gastrintestinais possam
ocorrerocasionalmente. Os efeitos adversos com o tiabendazol so
maisfrequentes, porm geralmente transitrios; os distrbios
gastrintestinais so os maiscomuns, embora tenham sido relatadas
cefa-lia, tonturas e enjo, e possam ocorrer reaes alrgicas
(febre,erupes cutneas). O mebendazol no deve ser administrado
emmulheres grvidas oucrianas commenos de 2 anos de idade.
PRAZIQUANTELO praziquantel um frmaco anti-helmntico dc amplo
espectroaltamente ativo, que foi introduzido h mais de 20 anos. Ele
ofrmaco de escolhapara todas as formas de esquistossomase e o
agente geralmente usado nos programas de larga escala paraerradicao
do esquistossomo. Ele tambm til nacisticercose,para a qual nohavia
anteriormente tratamento algum.Ofrmaco afeta no apenas os
esquistossomos adultos, como tambm asformas imaturas e as cercrias
a forma do parasita que infestaos seres humanos,penetrandoa
pele.
O frmaco aparentemente compromete a homeostasedo Ca2"noparasita,
unindo-se aos locais de ligao reconhecidos daprotena quinase C, em
uma subunidade (3 dos canais de clcio controlados por voltagem do
esquistossomo (Greenberg, 2005). Istoinduz um influxo do on, uma
contrao rpida e prolongada dmusculatura, e a eventual paralisia e
morte do verme. O praziquantel tambm compromete o tegumento do
parasita,disponibilizandonovosantgenos,e
comoresultadoelepodetornar-semai-suscetvel s respostas imunolgicas
normaisdo hospedeiro.
Administrado oralmente, o praziquantel bem absorvide .muito do
frmaco rapidamente transformado em metabolite -inativos na primeira
passagem pelo fgado, e os metablitos seliminados na urina.A
meia-vida plasmticado composto original de 60-90 minutos.
Opraziquantel considerado um frmaco muito seguro,corr.efeitos
colaterais mnimos,nadosagem teraputica. Tais efeit :-
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FRMACOS ANTI-HELMNTICOS 50quando ocorrem, so geralmente
transitrios e raramente deimportnciaclnica.Eles incluemos
distrbiosgastrintestinais, atontura, as dores muscular e articular,
as erupes cutneas efebre baixa. Alguns efeitos so mais marcantes
nos pacientescom cargapesada de vermes e podem ser causados pelos
produtos liberadospelos vermes mortos.O praziquantel
consideradoseguro para as mulheres grvidas e para as lactantes,
propriedade importanteparaumfrmaco que comumente usado nos
programas decontrole nacional de doena. Desenvolveu-se
algumaresistncia a esse frmaco.
PIPERAZINAApiperazina pode ser usadaparatratar infestaes pelos
nema-telmintos comuns (Ascaris lumbricoides) e pelo nematdeo
filiforme (Enterobius vermicularis). Ela inibe reversivelmente
atransmisso neuromuscular no verme, provavelmente agindocomoo
GABA,o neurotransmissor inibitrio nos canaisde clorocontrolados
pelo GABA no msculo do nematdeo. Os vermesparalisados so expelidos
vivos pelos movimentos peristlticosintestinaisnormais.
A piperazina administrada oralmente e parte, porm notoda,
absorvida. Ela parcialmentemetabolizada,e o restante eliminado
inalterado, pelos rins. O frmaco possui pouca aofarmacolgica
nohospedeiro. Quando usadaparatratar os nema-telmintos, a
piperazina efetiva em dose nica. Paraos nemat-deos filiformes, um
perodo maior (7 dias), em dosagem menor,necessrio.
Os efeitos adversos so incomuns, porm os distrbios
gastrintestinais, a urticria e o broncoespasmo ocorrem
ocasionalmente, e alguns pacientes experimentam tonturas,
parestesias,vertigens e dificuldade de coordenao. O frmaco no deve
seradministrado nas pacientes grvidas ou naqueles com funorenal
ouhepticacomprometidas.
NICLOSAMIDAA niclosamida amplamente usada no tratamento das
infestaes pela tnia, juntamente com o praziquantel. O esclex
(acabeado verme com as partes que se ligam s clulas intestinaisdo
hospedeiro) e um segmento proximal so irreversivelmentedanificados
pelo frmaco; o verme separa-seda parede intestinale expelido. Para
a Taenia solium,o frmaco administrado emdose nica, aps refeio leve,
seguida por purgativo 2 horasdepois; isto necessrio porque os
segmentos danificados detnia podem liberar ovos, que no so afetados
pelo frmaco;assim, humapossibilidade tericade desenvolvimento da
cisti-cercose. Para outras infecespelatnia,no necessrio administrar
o purgativo depois da administrao de niclosamida. Aabsoro
desprezvel no trato gastrintestinal.
Os efeitos adversos so poucos, infrequentes e transitrios.Podem
ocorrer nuseas e vmitos.
DIETILCARBAMAZINAA dietilcarbamazina um derivado da piperazina,
ativo nasinfeces pelas filrias causadas por W. bancroftie L. loa.A
dietilcarbamazina rapidamente remove as microfilrias da
circulaosanguneae possui efeito limitado nos vermes
adultosdentrodos linfticos, com pouca ao nas microfilrias in
vitro.Sugeriu-se que ela modifica o parasita de modo que ele se
tornasuscetvel s respostas imunolgicasnormaisdo hospedeiro.Ela
tambm pode interferir com o metabolismo araquidnico
hel-mntico.
O frmaco bem absorvido por administrao oral e distribudo pelas
clulas e tecidos do corpo, exceto o tecido adiposo.Ela parcialmente
metabolizada, e, tanto o frmaco original,quanto seus metablitos so
totalmente eliminados na urina em48 horas.
Os efeitos adversos so comuns, porm transitrios, desaparecendo
em cerca de um dia, mesmo se o frmaco continuarsendo administrado.
Os efeitos colaterais do frmaco em siincluem os distrbios
gastrintestinais, as artralgias, a cefalia esensao geral de
fraqueza. Os efeitos colaterais alrgicos referentes aosprodutos das
filrias moitasso comuns e variam coma espciedo verme. Emgeral,
estes comeam duranteo primeirodia de tratamento e duram 3-7 dias;
eles incluem reaes cutneas, aumento das glndulas linfticas,
tonturas, taquicardia,alm de distrbios gastrintestinais e
respiratrios. Quando estessintomas desaparecem, doses maiores do
frmaco podem seradministradas sem problemasadicionais. O frmaco no
usadoem pacientes com oncocercose, nos quais podem surgir
importantes efeitos adversos.
LEVAMISOLO levamisol efetivo em infestaes pelo nematelminto
maiscomum(Ascaris lumbricoides). Elepossuiao
nicotina-simile,estimulandoe,subsequentemente,bloqueandoasjunes
neuro-musculares. Os vermes paralisados so, ento, expelidos
nasfezes. Os ovos no so mortos. O frmaco administrado oralmente,
rapidamenteabsorvido e amplamente distribudo. Eleatravessa a
barreira hematoenceflica. Ele metabolizado nofgado em metablitos
inativos, que so eliminados atravs dorim.Sua meia-vidaplasmtica de
4horas.
Quando o tratamento em dose nicausado,os efeitos adversos so
poucos e desaparecem logo. Eles incluem os
distrbiosgastrintestinais,as tonturas e as erupescutneas.Altas
concentraes podemapresentar aes nicotnicasnos gnglios
autnomosnohospedeiro mamfero.Halguns relatosde
encefalopatiaassociada ao uso de levamisol, porm este parece ser um
efeitocolateral raro.
IVERMECTINAIntroduzidaprimeiramenteem 198 1,como umfrmaco
veterinrio, a ivermectina tem sido usadacomenorme sucesso nos
sereshumanos como um antiparasitrio de amplo espectro, seguro
ealtamente efetivo. Ela aprimeiraescolha de frmaco para o
tratamento de infestaes pelas filrias, e muito efetiva na
oncocercose. Mais de 250 milhes de doses do frmaco foram
administradas no mundo todo desde 1990, e ele frequentementeusado
nas campanhas globais de sade pblica. Quimicamente,a ivermectina um
agente semi-sinttico derivado de um grupode substncias naturais, as
avermectinas, obtidas a partir de ummicrorganismo actinomictico.
Ela possui atividade anti-hel-mnticapotente sobre a filria nos
seres humanos, sendo ofrmaco de escolha para oncocercose, que causa
a cegueira do rio; elatambm obteve bons resultados contra a W.
bancrofti, que causaaelefantase. Umadose nicadestri as
microfilriasimaturasdeO. volvulus, porm no os vermes adultos.A
ivermectina reduz,aincidncia de cegueira pelo oncocerco em at 80%.
O frmacotambm possui atividade contra as infecesporalguns
nematel-mintos: nematelminlos comuns, verme chicote e
nematdeosfiliformes tanto navariedade do ReinoUnido(Enterobius
vermicularis)como nadosEstadosUnidos
(Strongyloidesstereoralis),
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50 SEO 5 FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS INFECES E DO CNCER
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pormnoemancilstomos.Ela administrado oralmente epossui
meia-vidade 11 horas.
Considera-se que a ivermectina destrio verme pelas aberturas dos
canais inicos de cloro controlados pelo glutamato(encontrados
somentenos invertebrados)e peloaumento dacondutncia ao Cl~; e,
ainda, por ligar-seem umnovo localalostri-co no receptor de
nicotnico da acetilcolina, causando aumentona transmisso e levando
paralisia motora ou ligando-se areceptores de cido
aminobutrico.
Os efeitos adversos incluem erupes cutneas, febre, vertigens,
cefalias e dores nos msculos, articulaes e nas glndulas linfticas.
Emgeral, o frmaco muitobemtolerado.
RESISTENCIA AOS FARMACOSANTI-HELMNTICOS
Aresistnciaaos frmacos anti-helmnticos umproblemageneralizadoe
crescente, afetando no apenas os seres humanos,mastambm o mercado
de sade animal. Durante os anos 1990,asinfestaes helmnticas nas
ovelhas (e em menor extenso nogado) desenvolveram graus variados de
resistncia a vrios frmacos anti-helmnticos. Os parasitas que
desenvolveram talresistncia passaram esta capacidade sua prole,
levando emrpida sucesso ao fracasso no tratamento e persistncia
dainfecopeloverme. O usogeneralizado de agentes anti-helmnticos na
lavoura foi relacionado com a expanso das espciesresistentes.
H,provavelmente, vrios fatores que contribuem para
osmecanismosmolecularesenvolvidos naresistnciaao frmaco.Apresena da
glicoprotena-P transportadora em algumas espciesde nematdeosj foi
mencionada,e demonstrou-se que o uso deagentes como o verapamil,
que bloqueiam esse transportador,podeparcialmentereverter a
resistnciaaobenzimidazolnos tri-panossomos.Noentanto,alguns
aspectos daresistnciaao benzimidazolpodem ser atribudosao
comprometimento da capacidade de ligao de alta afinidade com a
(3-tubulina parasitria. Damesmaforma,aresistnciaao levamisol est
associada a mudanas na estrutura do receptor nicotnico da
acetilcolina. No estclaro se estas alteraes so
resultadodepolimorfismosgenticosocasionais ou de alguma outra
faceta dabiologiaparasitria.
A maneira pela qual os helmintosenganamo sistema imunolgico do
hospedeiro de grande significncia. Ainda que elespossam prosperar
nos locais imunologicamente expostos, comooslinfticosou a corrente
sangunea,muitospossuem vida longae podem coexistir com seus
hospedeiros por muitos anos, semafetar seriamente sua sade, ou, em
alguns casos, sem sequerserem notados.impressionante que as duas
famlias principaisde helmintos, embora evoluindo separadamente,
demonstremestratgias similares paraevitar a destruio
pelosistemaimunolgico. Claramente, isto deve ser de fundamental
valor para asobrevivncia das espcies.
NoCaptulo 14,discutimos os dois tipos principais de estratgias
inflamatrias/imunolgicas, denominadas de repostasThl e Th2, sendo a
ltimacaracterizadapelodesenvolvimentodeumarespostamediadapor
anticorpo, emvez do desenvolvimento de uma resposta imunolgica
mediada pelas clulas. Pareceque muitoshelmintospodem,de fato,
explorar esse mecanismo,desviando
osistemaimunolgicodarespostaTh1local,queseriapotencialmente mais
danosa ao parasita e promovendo,em vezdisso, um tipo modificado de
resposta Th2 sistmica. Isto estassociado produo de citocinas
"antiinflamatrias", como ainterleucina-10, e , ento, favorvel ou,
pelo menos, mais bemtolerado pelosparasitas. Omecanismopelo qual
conseguido
complexo e apenas marginalmente relevante discusso presente,
dessa forma o leitor interessado encorajado a estudar oassunto
separadamente se desejar (Pearce & MacDonad, 2002;Maizels et
ai,2004).
Ironicamente,a capacidade dos helmintosemmedificara resposta
imunolgica do hospedeiro desta forma pode ter algumvalor na
sobrevivncia dos prprios hospedeiros. Por exemplo,almdo efeito
antiinflamatrio exercido pelas infeces helmnticas, v-se tambm a
rpida cicatrizao dos ferimentos. Claramente, isto uma vantagem para
os parasitas que tem que penetrar nostecidos sem destru-lo, alm de
tambmpoder ser benfico para o hospedeiro. Props-se que a presena
das infestaeshelmnticas pode mitigar algumas formas de malria e de
outrasdoenas, possivelmente conferindo vantagens de sobrevivncianas
populaes onde estas doenas so endmicas. A infestaodeliberada dos
pacientes com a molstia de Crohn com nematdeos foi sugerida como
umaestratgiapara reduzir a reincidnciadadoena,
presumivelmenteporqueas vias deTh2,quesoativa-das durante a
infecoparasitria, infra-regulamas respostasTh1que levam a este tipo
de inflamao intestinal (Hunter & McKay,2004). Certamente,
istopode ser demonstrado experimentalmente em ratos,e h alguma
evidncia, pelos estudos em seres humanos com o uso do verme chicote
Trichuris suis, de que isto pode,defato, ser umaopoteraputica
vivel.Combaseemqueas respostas Th2 podem reciprocamente inibir o
desenvolvimento dedoenas induzidasporThl,h,tambm,ahiptesedeque a
ausncia comparativa da molstia de Crohn, bem como de algumasoutras
doenas auto-imunes, nos pases em desenvolvimento,possaestar
associada elevada incidncia de infestaes parasitrias, e o aumento
da incidncia dessas molstias no ocidenteestaria associado aoelevado
nvelde assistncia sanitriae com areduzida incidncia de infestao por
helmintos! Este tipo deargumento geralmente conhecido como a
"hiptesehiginica".
VACINAS E OUTROS NOVOSENFOQUES PARAO
TRATAMANTOANTI-HELMNTICO
Apesar daenormidade do problemaclnico,houverecentementealguns
pequenos acrscimos de frmacos anti-helmnticos depequeno peso
molecular. Em uma nota mais positiva,o seqen-ciamento dogenomado
nematdeode vida livre Caenorhabditiselegans est agora completo, e
os genomas de vrios outros helmintos foram parcialmente
sequenciados. Esta excitante novafonte pode tornar possvel no
futuro a criao de espcies trans-gnicas que expresse as mutaes
encontradas nos vermes parasitrios resistentes, promovendo, assim,
melhor compreensodos mecanismossubjacentes resistncia.Alm
disso,osbancosde dados do genoma podem ser consultados para
oportunidadesprovveis de interveno teraputica. A disponibilidade de
taisinformaes tambm abre caminho para outros tipos de
agentesanti-helmnticos, como tambm para aqueles baseados no
DNAanti-senso ou no RNA de pequena interferncia (Boyle
&Yoshino, 2003).
Porm no campo das vacinas anti-helmnticas que os progressos mais
excitantes foram feitos (Dalton et al., 2003). Achave aqui foi o
desenvolvimento da tecnologia do DNArecombinante. Antgenos, tais
como as protenas presentes nasuperfcie do estgio larval (altamente
infestante), foram identificados, os genes clonados, e as
transcries expressas abundantemente na Escherichia coli e usadas
como imungeno.
-
FRMACOS ANTI-HELMNTICOS 50Usando-se este enfoque, um sucesso
considervel foi atingidono campo da veterinria, com vacinas para
microrganismos,tais como Taenia ovis e Enterobius granulosus (em
ovelhas),bem como Taenia saginata (no gado) e Taenia solium (nos
porcos), com porcentuais de cura de 90%- 100%
frequentementerelatados (Dalton & Mulcahy, 2001; Lightowlers et
ai,2003).Um sucesso qualificado tambm foi obtido com vacinas
paraoutras espcies de helmintos. Outros alvos potenciais
paraestetipo de estratgia podem incluir as protenas de secreo
vitaispara a sobrevivncia do parasita (p.ex., a catepsina protease
daFasciola hepaticae o aspartato peptidase dos esquistossomos
eancilstomos).
Emborasejaverdadeiro que as infeceshelmnticas causadaspela
Taenia ovis e pela Taenia saginata situem-senas margensdaimportncia
mdica ou econmica, este progresso encorajadorporque, se ele puder
ser replicado no caso das doenas helmnticas mais srias como a
esquistossomase, revolucionaria o tratamento destas infeces
generalizadas, bem como minimizaria oproblemado desenvolvimentoda
resistnciaao frmaco ereduziria o peso ambiental dos resduos dos
pesticidas que, algumasvezes,ocorrecomoconsequnciadas campanhas
decontroleanti-helmnticoexageradas. Olhando mais para frente no
futuro, podeser possvel desenvolver vacinas de DNAcontra estes
microrganismos sem produzir imungeno algumcombase protica.
REFERNCIAS E LEITURA ADICIONALArtigosgenricos sobre helmintose
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