COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE – MHC

Profa. Leonilda M.B.Santos

Histocompatibilidade: Antígenos nos tecidos ou células que determinam sua

rejeição quando transplantado entre dois indivíduos geneticamente diferentes.

MHC antigens: antígenos de histocompatibilidade que causam significativa resposta

imune sendo extremamente importantes na rejeição de transplantes

MHC- complexo = Grupo de genes em um cromossomo que codificam antígenos de

histocompatibilidade

HLA ( human leukocyte antigens ) : antígenos MHC do homem ( detectados nos

leucócitos )

Antígenos H2 – antígenos MHC em camundongos

TIPOS DE TRANSPLANTES

Xenoenxerto = enxerto entre membros de espécies diferentes, também

conhecido como enxerto heterologo ou xenogeneico.

Aloenxerto: enxerto entre dois membros de uma mesma espécie.

Isoenxerto: enxerto entre membros de uma mesma espécie com idêntico padrão

genético ( ex. gêmeos idênticos )

Haplotipo: um grupo de genes de um mesmo cromossomo.

TRANSPLANTES

O individuo imunocompetente reconhece os antígenos estranhos nos tecidos

transplantados (ou células) e montam uma resposta imune que resulta na rejeição. Por outro

lado, se um individuo imunodeprimido for transplantado com tecido linfóide de individuo

imunocompetente, as células T imunoreativas do enxerto podem reconhecer como

estranhas e destruir as células do hospedeiro.

Figura 2. Leis dos transplantes.

A sobrevivência de um enxerto segue a ordem xeno<alo< iso = auto-enxerto. O tempo de

rejeição também depende da disparidade genética entre o doador e receptor. Os antígenos

MHC contribuem muito para a rejeição, no entanto existem os antígenos de

histocompatibilidade minor ( major = principal; minor = secundário, menor ). Há ainda a

memória imunológica para os enxertos. Isto quer dizer, que uma vez rejeitado um enxerto,

o receptor terá memória irá rejeitá-lo mais rapidamente, em um segundo transplante.

ENXERTO versus HOSPEDEIRO

Como já foi mencionado acima, células linfóides injetadas em um indivíduo

imunodeprimido podem ser aceitas rapidamente. No entanto, as células T, presentes no

enxerto, podem reconhecer as células e os tecidos do hospedeiro e montar uma resposta

imune contra o mesmo. Essa condição é conhecida como resposta do enxerto versus o

hospedeiro, e pode ser fatal. As manifestações mais comuns são diarréia, eritema, perda de

peso, febre, dores nas articulações e eventualmente a morte.

GENES DO COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC)

O complexo principal de histocompatibidade (MHC) contém um conjunto de

genes que codificam proteínas expressas na membrana das células e que são responsáveis

pelo reconhecimento e apresentação do antígeno, e pela rejeição de transplantes. No

homem esse complexo está localizado no braço curto do cromossomo 6. Esse complexo

pode ser dividido em três classes: Classe I, classe II e classe III. Os antígenos de classe I e

II são proteínas expressas nas células e tecidos, enquanto os produtos dos genes de classe

III são proteínas encontradas no soro ou outros fluidos do corpo ( C4, C2, fator B, TNF).

Os antígenos de classe III não participam da rejeição de transplantes.

A região do MHC humano está completamente seqüenciada. Um grupo de laboratórios anunciaram em 28 de outubro de 1999, em trabalho publicado naNature, que haviam seqüenciado 3.673.800 nucleotídeos no cromossomo 6, que codificavam os genes do MHC.

MOLÉCULAS MHC DE CLASSE I

As moléculas de classe I são compostas por duas cadeias polipeptídicas: uma codificada

pela região BCA e outra (2-microglobulina) que é codificada em outro cromossomo. O

polipeptídio codificado pela região MHC tem cerca 350 amino ácidos é glicosilado, dando

um total de 45 kDa de peso molecular. Esse polipeptídio é formado de três domínios

chamados alfa 1, alfa 2 e alfa 3. A 2 microglobulina é um polipeptideo de 12 kDa que está

associado, de forma não covalente, ao domínio alfa 3. Entre os domínios alfa 1 e alfa 2 se

encontra uma região ligada por folha beta pregueada na parte inferior e duas alfa hélices

dos lados.

Essa região é capaz de ligar ( via não covalente ) a um peptídeo de aproximadamente 10

amino-ácidos. Esse peptídeo pode ser apresentado a um linfócito T e define o epítopo do

antígeno que o linfócito T reconhece.

MOLÉCULA MHC DE CLASSE II

As moléculas de MHC de classe II são compostas por duas cadeias polipeptídicas, ambas

codificadas pela região D. Esses polipeptídios (alfa e beta ) têm cerca de 230 a 240 amino-

ácidos, respectivamente, são glicosilados, dando um peso molecular de 33 kDa e 28 kDa.Os

dois polipeptídios se dobram em dois domínios separados: 1 e 1 para o polipeptideo e

1 e 2 para peptídeo . Entre os domínios 1 e 1 fica uma região similar ao que foi visto

para a molécula de class I. Essa região é ligada por folha pregueada na parte inferior com

duas alfa hélices dos lados, capaz de se ligar ( via não covalente ) a um peptídeo de 10 -20

amino-ácidos. Esse peptídeo é apresentado a um linfócito T e define o epitopo que a célula

T reconhece.

NOMENCLATURA DOS ANTÍGENOS MHC

No homem, as especificidades HLA são identificadas por letra que identifica o lócus

seguido de um número (A1, B5, etc ) e os haplotipos são identificados pela especificidade

individual ( A1, B7, Cw4, Dp5, Dq 10,DR 9) . As especificidades que foram definidas por

analise genomica (PCR) são identificadas por letra que identifica o lócus seguido por

número com 4 dígitos ( A0101, B0701 etc ).

HERANÇA DOS ANTÍGENOS DE MHC

Os genes do MHC são herdados em grupo (haplotipo), um de cada genitor. Logo, um

individuo heterozigoto herda um haplotipo do pai e um haplotipo da mãe, cada um

contendo três loci para classe I ( B, C e A) e três classe II ( DP, DQ e DR)

Uma vez que a molécula de classe II consiste de duas cadeias ( e ), com certas

especificidades em cada cadeia, as cadeias DR alfa e beta podem se associar em cis ( ambas

do mesmo pai) ou trans (um de cada pai), assim o indivíduo pode ter adicionais

especificidades DR . Além disso, pode haver mais de uma cadeia beta funcional para o DR

aumentando a diversidade. Os haplotipos são normalmente herdados de forma intacta, no

entanto, pode haver crossing over entre os

haplotipos dos pais, resultando em um novo

haplotipo.

EXPRESSÃO DAS MOLÉCULAS

MHC NAS CÉLULAS

Os produtos do MHC são expressos na

superfície das células, de forma co-

dominante: produtos do pai e da mãe

são encontrados numa mesma célula.

Contudo, não são todas as células que

expressam as moléculas de classe I e

classe II. Enquanto os antígenos de classe I são expressos em todas as células nucleadas, a

expressão dos antígenos de classe II é mais seletiva. Os antígenos de classe II são expressos

nas células apresentadoras do antígeno: macrófagos, linfócitos B, células dendríticas,

células de Langerhans, e ocasionalmente em outras células.

Trata-se de um complexo polimórfico, ou seja, há uma variedade muito grande de alelos na

população.

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