6ºModificação do Leader

MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE

• Identificação do Farmacóforo• As interacções entre os fármacos e os

receptores, designadas por farmacodinamia são muito específicas. Só uma parte muito pequena do composto cabeça de série está envolvido com o receptor. Os grupos relevantes numa molécula que interagem com o receptor e que são responsáveis pela actividade designam-se por farmacóforos. Os outros átomos designam-se por auxóforos.


Alguns átomos do auxóforo são necessários para manter a integridade da molécula e ajudam o farmacóforo a manter a posição apropriada para actuar. Alguns desses átomos podem ligar-se ao farmacóforo e interferir na sua acção. Outros átomos no auxóforo podem ficar dentro do espaço interior do receptor e ou se ligam a este ou impedem a ligação do farmacóforo.

É importante conhecer a acção de cada átomo do auxóforo deixando apenas aqueles que não interferem sobre a acção do farmacóforo.


• Para determinar quais são os átomos que constituem o farmacóforo e os que formam o auxóforo no cabeça de série, é cortar partes desta e medir o efeito dessas modificações na sua potência.

• As principais modalidades de modificação molecular são:

• 1º Simplificação do protótipo ou cabeça de série• 2º Associação de duas moléculas


• 1º Simplificação do protótipo ou cabeça de série • O objectivo é saber quais os grupos que são o

farmacóforo e o auxóforo no cabeça de série.• Consideremos que os analgésicos Morfina, Codeína e

Heroína são compostos “Leader” ou Cabeças de Série.A família da Morfina liga-se aos receptores opióides . O farmacóforo é o representado a cheio na molécula do cabeça de série.

N

O

H3C

OR1

OR

R R1

H H Morfina

HCH3 CodeínaCOCH3 COCH3 Heroína

Cabeça de série


• A remoção de um grupo pode originar três situações:

• 1º Diminuição da potência o que pressupõe que deve fazer parte do farmacóforo.

• 2º Aumento da potência o que significa que há auxóforos que interferem como farmacóforo.

• 3º Sem variação na potência significa que o auxóforo não interfere com o farmacóforo.


• A-Retirar o Oxigénio do dihidrofurano• O oxigénio não pertence ao farmacóforo

mas estabelece a ligação entre o ciclofurano e o núcleo aromático. A sua saída representa uma modificação na conformação do núcleo do ciclohexeno a que o furano está ligado também, com um aumento dos graus de liberdade da molécula.


• Após a saída do Oxigénio forma-se o morfinano e a partir deste o levorfanol que é três vezes mais potente, do que a morfina, como analgésico mas continua a apresentar propriedades de dependência

NH3C

OH

HOOH

NH3C

OH

HOH

MorfinanoLevorfanol


• No levorfanol o ciclohexeno mantém a sua conformação porque esta deve apresentar a energia mínima. Possivelmente a mobilidade conformacional adicional permite à molécula aproximar-se da sua conformação bioactiva (a conformação que efectivamente a liga ao receptor)


• B-REMOÇÃO DE METADE DO ANEL DO CICLOHEXENO

• Esta remoção não envolve o farmacóforo e origina benzomorfano.

• Este composto é menos potente do que a morfina mas tem um efeito de dependência menor

NH3C

OH

CH3

CH3

H

Benzomorfano


• C-REMOÇÃO DO METILENO DO CICLOHEXANO• A remoção do metileno do ciclohexano apresenta um

composto que tem surpreendentemente um pequeno efeito como analgésico.

• A remoção deste grupo altera a rigidez da estrutura. N

H3C

OH


• A remoção total de todos os núcleos de fusão origina o Demerol que continua a manter 10%-12% da potência analgésica da morfina.

NH3C

O

OCH2CH3

Demerol


• Embora a potência seja baixa é muito mais fácil sintetizar uma molécula semelhante ao Demerol do que à da Morfina. Mesmo os análogos acíclicos, como o Dextropropoxifeno são activos. Este composto apresenta uma potência que é 2/3 da da codeína.

NH3C CH3

OOH3C

Dextropropoxifeno


• Quer a Morfina quer o Dextropropoxifeno actuam sobre o receptor opiáceo , o que pode ser devido à conformação do farmacóforo da Morfina.

• Um acíclico análogo é a Metadona que é um potente analgésico como a morfinaa. O isómero (-) é usado no tratamento da dependência de opiáceos, como a heroína, porque é eliminado lentamente do corpo permitindo a este adaptar-se à falta da droga.

NH3C CH3

OH3C

Metadona


• 2º Associação de duas moléculas• Por vezes a modificação da estrutura leva à condensação

de duas moléculas com propriedades que resultam da acção das propriedades de cada uma das moléculas condensadas (Fármacos híbridos).

• Um exemplo deste tipo de acção é a produção do analgésico Benorilato a partir do paracetamol e da aspirina.

OH

HN

CO-CH3

+

COOH

O CH3

O

Paracetamol Aspirina

CH3-C-NH

O

O O

O

O

CH3

Benorilato


• Outro exemplo é a formação de um composto com acção hipotensora e diurética resultante de uma porção com acção diurética e outra antihipertensora por antagonismo com o receptor -adrenérgico

H2NO2S

Cl

SO2-NH NH

O

OHNH

Acção diurética Acção antihipertensora


• O aparecimento de compostos com menor actividade, pode significar que parte do farmacóforo foi removido ou que a estrutura conformacional ficou menos semelhante à da conformação bioactiva. No caso da morfina esta última situação parece ser o facto mais relevante.


• FAMÍLIAS DE FARMACÓFOROS

N

Hipnoanalgésicos

Zn

Z=COO, CONH, NHCO, COAnestésicos locais

N

ZY

Z=O, NH, CH2Y=Ar,ArCH2

Antihistamínicos H1

N

N

Z

O

O

R1

R

Z=O, S

Barbitúricos(Hipnóticos-sedantes, anticonvulsivos)

H2N AO2-NH-R

Sulfamidas antibacterianas

S-NH-C-NH-R

O

O

O

Sulfanilureias(Hipoglicemantes orais)

R-N

Cl

ClMostardas nitrogenadas(Antitumorais)

N

Z

Y

Y=O, CHZ= N, CH

Antidepressivos tricíclicos


• Em certos casos é possível definir o farmacóforo pelas existência de certas características geométricas, como no caso de compostos anti-tumorais, a Camptotecina e a Estreptonigrina, em que se observa a existência de um triângulo de dimensões semelhantes que se estabelece entre dois átomos de Oxigénio e um átomo de Azoto.

N

N

O

O

OO

NN

O

O

H4CO

H2NCO2H

CH3H2N

OH

OCH3

OCH3

Camptotecina

Estreptonigrina


• Esta hipótese levou à síntese da Mitoxantrona e à proposta de um farmacóforo em termos de distâncias interatómicas.

OH O

HN

HN

OH

HNNH

OH

OO

Mitoxantrona

O

O N

3Å6Å

8Å

Farmacóforo proposto


• CRITÉRIOS CLÁSSICOS DE MODIFICAÇÃO DE UNIDADES ESTRUTURAIS

• Os principais métodos de modificação de unidades estruturais são:

• 1º Homologia e ramificação de cadeia• 2º Introdução de grupos aromáticos• 3º Abertura ou encerramento de ciclos. • 4ºIntrodução de ligações múltiplas. Vinilogia• 5º Bioisosterismo


• 1º Homologia e ramificação de cadeia• a) Homologia• Um homólogo de um composto é um composto

semelhante que resulta da adição ou subtracção de um carbono a uma cadeia ou ciclo. Uma mudança deste tipo normalmente origina um aumento ou diminuição de lipofilia.

• Embora não se consiga detectar regularidades na actividade biológica de compostos de uma série homóloga, alguns dos comportamentos mais comuns são:


• A-Ao aumentar o número de átomos de carbono, a actividade pode aumentar até atingir um máximo.

• B-A actividade de homólogos só se mantém se não se afecta a ligação ao receptor específico

• C-Por vezes pode aparecer outro tipo de actividade ao dar-se a formação de homólogos


• A-Ao aumentar o número de átomos de carbono, a actividade pode aumentar até atingir um máximo.

• Esta situação está ligada à lipofilidade como é o caso de fármacos estruturalmente inespecíficos. Como exemplo consideramos a actividade bactericida de alcoóis saturados em função do número de átomos de carbono.


• B-A actividade de homólogos só se mantém se não se afecta a ligação ao receptor específico

• No caso de fármacos que se ligam a receptores específicos, a formação de homólogos só é importante quando não há mudança nas dimensões da molécula, especialmente nas distâncias entre os grupos essenciais à união com o receptor.

• Temos como exemplo a Meperidina e a Etoheptazina que são hipnoanalgégicos.


• Existe uma distância óptima para que a reacção se dê.

N

C6H5 COOC2H5

CH3

N

CH3

COOC2H5C6H5

Meperidina Etoheptazina


• Em certos casos dá-se o aparecimento de um efeito intermédio. O efeito aumenta até atingir um patamar que se mantém para vários homólogos a partir dos quais o efeito diminui.

• Temos como exemplo o efeito de sais de amónio quaternário., por aumento da cadeia carbonada entre os átomos de Azoto.

(CH3)3N-(CH2)n-N(CH3)3

+ +

N=4-6


• C-Por vezes pode aparecer outro tipo de actividade ao dar-se a formação de homólogos

• Um exemplo deste tipo de formação de homólogos foi ao aumentar a cadeia carbonada entre o azoto heterocíclico e a amina terceária nos antihistamínicos H1, derivados da fenotiazina, estes passarem a constituir compostos com acção neuroplética, antagonistas dos receptores dopaminérgicos.

N

S

(H3C)2N

N

S

N(CH3)2

Dietazina(Antihistamínico H1)

Clorpromazina(Neuroplético)


• b) Ramificação de cadeiaAs ramificações de cadeia diminuem a lipolubilidade e a livre rotação do fármaco protótipo. Grupos metilo podem interagir em zonas lpofílicas do receptor. Por exemplo esta situação aconteceu no desenho do Captotril (inibidor da enzima conversora da angiotensina) a partir de homólogos de mercaptoalconoilprolinas.O Captotril é 10 vezes mais activo que o seu análogo desmetilado.

N

HS

O

COOH

N

HS

O

COOHCH3H

Captotril

mercaptoalconoilprolinas


• 2º Introdução de grupos aromáticos• A introdução de grupos aromáticos numa

estrutura que se liga a um receptor pode conduzir ao aparecimento de antagonistas.

• A justificação para esta situação pode resultar de um aumento das interacções hidrofóbicas com o receptor que originam uma ligação mais estável do que a normalmente criada entre o receptor e o agonista.


• Como exemplo temos a modificação do grupo acetil da acetilcolina por introdução de dibenzopirano que origina a Propantelina, um antagonista colinérgico. A vermelho representa-se a parte que se liga ao receptor colinérgico e a azul as duas porções que produzem a acção antagonista.

O

O

O

N+ CH3

CH3H3C

H3C CH3

Propantelina

H3C ON+

O

CH3

CH3

CH3

Acetilcolina


• 3º Abertura ou encerramento de ciclos

• A abertura de um ciclo é uma modificação habitual na simplificação de um protótipo como se viu na passagem da morfina a benzomorfano, semelhantemente ao que se passa com a síntese da Pentazocina.

ON

CH3

A

B

CD

E

HO

HO

Morfina

N

A

B

D

HO

H3C

CH3

CH3

CH3

Pentazocina


• O fecho de um ciclo é também uma prática habitual observando-se, como exemplo, entre duas fenotiazinas, a Trimeprazina e a Metdilazina.

N

S

NCH3

CH3 CH3Trimeprazina

N

S

NCH3

Metdilazina

• Este processo permite obter estruturas mais rígidas a fim de encontrar a designada por conformação bioactiva do protótipo.

• Como exemplo sabemos que os derivados da 2-aminotetralina são agonistas dopaminérgicos e a dopamina interactua com os seus receptores na conformação antiperiplanar ou em estrela.

HHNH2

HO

OH

NH2

H H

HO

OH

NH2

HO

OHDopamina

DopaminaConfórmero em estrela

5,6-Dihidroxi-2-aminotetralina


• Ao restringir os graus de liberdade de um protótipo que actua em vários receptores, consegue-se obter fármacos que têm uma afinidade muito maior face apenas a um dos receptores, isto é, compostos mais selectivos e com menos efeitos secundários.

• A Mianserina é um fármaco que possui afinidade para vários receptores (antagonista de receptores serotoninérgicos 5-HT2,adrenérgico 1, e de histamina H1) que actuam por meio das Proteínas G.


• Quando se restringiu os seus graus de liberdade formando um quinto ciclo, formou-se o composto BRL 34849 que deixou de ter afinidade para o receptor de histamina H1.

N

NCH3

N

NCH3

Mianserina

BRL 34849


• Um critério muito utilizado é o chamado Princípio da Vinilogia, segundo o qual dois substituintes X e Y, unidos por uma cadeia vinílica ou polivinílica, comportam-se como se estivessem unidos directamente. Segundo a teoria electrónica o efeito induzido positivo dos dadores de electrões e induzido negativo dos que atraiem electrões, conduz a efeitos mesoméricos ou de ressonância que tornam os grupos X e Y equivalentes, sob o ponto de vista de distribuição de carga.


• 4ºIntrodução de ligações múltiplas. Vinilogia• A substituição de uma ligação simples por dupla, ou

tripla, numa molécula, conduz à modificação da geometria molecular e a um aumento da sua rigidez.

• A presença de ligações duplas implica a existência de isómeros geométricos que apresentam diferenças no seu comportamento frente aos receptores.

H3C

CH3

HO

OH

trans-Dietilestilbestrol(estrogénio sintético activo)

H3C

CH3

HO

OHcis-dietilestilbestrol(estrogénio sintético inactivo)


• Se a densidade electrónica de uma determinada zona de uma molécula é importante para a sua fixação ao receptor, a actividade biológica pode manter-se entre os vinílogos do composto de referência.

• Por exemplo, análogos da procaína, desenhados por intercalação de um grupo vinileno entre o anel aromático e o grupo éster, mantêm a actividade anestésica local.


• Os que se obtêm ao intercalar uma cadeia polimetilénica, que quebra a conjugação entre o grupo amino em para e o grupo carbonilo do éster, origina-se um composto inactivo.

H2NO

O NCH2CH3

CH2CH3

H2NO

O NCH2CH3

CH2CH3

CH=CH-

H2NO

O NCH2CH3

CH2CH3

Procaína

H2NO

O NCH2CH3

CH2CH3

CH2-CH2

Vinílogos activos

Homólogo inactivo


• No entanto, o princípio da vinilogia falha, quando a alteração da distância entre determinados grupos modifica a geometria molecular de interacção com o receptor. Quando se sintetizou um vinílogo da isoniazida (antituberculostático), o composto obtido era inactivo.

N

NH-NH2O

N

CH=CH

NH-NH2

O

Isoniazida (activa)

Vinílogo da isoniazida (inactivo)


• A semelhança nas propriedades físicas do benzeno e do tiofeno levou-o também a propôr a existência de um isosterismo entre grupos vinileno (-CH=CH-) e (-S-).

• Os conceitos anteriores conduziram a uma série de equivalências de ciclo muito usadas como critério de desenho de compostos análogos.


• 5º Bioisosterismo• a) Isosterismo Clássico• O isosterismo foi um conceito puramente químico com

o objectivo de aplicar às moléculas, a ideia aplicada aos átomos de que uma distribuição electrónica semelhante originava propriedades semelhantes.

• Langmuir observou a semelhança nas propriedades físico-químicas (densidade, constante dieléctrica, solubilidade) de certas moléculas como o N2 e o CO. Atribuiu esta semelhança por possuirem o mesmo número de átomos e de electrões de valência e definiu-as como isósteros.


• A Lei de deslocamento de hidreto de Grimm, expandiu o conceito a espécies que, tendo um número diferente de átomos, possuem o mesmo número de electrões de valência.

• Se o O2- reagir com H+ forma-se OH-.• Se ao núcleo do O2- uma carga positiva forma-

se o F-.• O OH- e o F- são espécies isoelectrónicas que

apresentam semelhança nas suas propriedades químicas e podem considerar-se isósteras.


• Erlenmeyer propôs várias ampliações deste conceito de isosterismo, introduzindo o conceito de isoelectronicidade periférica segundo o qual devem considerar-se isósteros os átomos ou iões qe são idênticos na sua camada electrónica externa. Estendeu este conceito a certos grupos que sendo aparentemente diferentes possuiam propriedades semelhantes tais como os pseudohalogénios (Cl, CN, SCN).


• Isosterismos CH-N; O-S; O-NH; S-vinileno

N

e

O S

e

O N

ee

S


• b) Isosterismo não clássico• Para além dos critérios de distribuição

electrónica do isosterismo clássico introduziram-se outros baseados na geometria (hibridação, ângulo de ligação, tamanho molecular), solubilidade, acidez, e capacidade de formar ligações por pontes de hidrogénio que se consideram como isosterismo não clássico.


• Os isosterismos H-F, CH3-CF3, quanto ao tamanho e -CF2- e –O- quanto à distribuição electrónica são muito usados.

• A) A polaridade do grupo C=O, mantém-se nas cetonas, ésteres, tioésteres e amidas, sulfóxido, sulfona, sulfamida e carbonitrilo que se consideram isósteros, como se mostra na figura seguinte.


CH2R

O

R

O

SR

O

NHR

O

SCH2R

O

SCH2R

OS

CH2R

O

O

SNHR

O

O

N N

SH

R

H

R´N N

NH

R

H

R´

CN

N N

HCH

R

H

R´

NO2


COOH SO3H CONHOH

HN

N

NHN

N

N

N

O

O

N-

N

N

NN

N

N-N

N

N-N

N

SO2NHR

O

NHO

O

N-O

O

N--O


• B) O critério de acidez pode aplicar-se a grupos como o ácido carboxílico, ácido sulfónico, a sulfonamida, ácido hidroxâmico, o 1,2,4-triazol, o tetrazol, o 3-hidroxi-isoxazol, o 3-hidroxi-4-oxo-2-piranilo que se mostram anteriormente.

• C) Outro critério é a capacidade de formar ligações por pontes de hidrogénio.

• Esta capacidade justifica o isosterismo de agrupamentos semelhantes ao catecol como se mostra no próximo slide.


• Bioisosterismo• Friedman propôs designar por

bioisósteros compostos que cumpriam a definição de isosterismo e possuiam em simultâneo actividade biológica. Essa actividade podia ser agonista ou antagonista.

• Thornber definiu bioisósteros como grupos ou moléculas que têm propriedades físicas e químicas semelhantes, produzindo efeitos fisiológicos aproximadamente também semelhantes.

HO

HO

N

N

X

O

HO

X= O; NRN

O

HO

Catecol

Isósteros do catecol


• São inúmeros os compostos desenhados tendo em consideração um ou outro dos conceitos de isosterismo.

Isosterismo N-CH

N

N

N CH3

O

CH3H3C

CH3

C6H5

N

N

HC CH3

O

CH3H3C

CH3

C6H5

Aminopirina(analgésico, antipirético)

Propifenazona(analgésico, antipirético)


• Isosterismo HN-O

H2N COO-CH2-CH2-N(CH2-CH3)2

ProcaínaAnestésico local H2N CONH-CH2-CH2-N(CH2-CH3)2

ProcainamidaAnestésico local


• Isosterismo OH-SH

N

N NH

N

OH

N

N NH

N

SH

Hipoxantina (agonista)

6-mercapto-purina (antagonista)


• Isosterismo H-F

HN

NH

O

O

H

Uracilo(agonista)

HN

NH

O

O

F

5-Fluoro- uracilo (antagonista)


• Isosterismo entre cetonas, sulfonas e ésteres

NH3CC6H5

COO-CH2-CH3

NH3CC6H5

CCH2-CH3

NH3CC6H5

SO2-CH2-CH3

Hipnoanalgésico

OHipnoanalgésico

Hipnoanalgésico


• Isosterismo entre grupos ácidos N

O

CH3

CH2-CONHOH

Cl

C

O

H3C

N

O

CH3

CH2

Cl

C

O

H3C

NH

NN

N

N

O

CH3

CH2-COOH

Cl

C

O

H3C

Anti-inflamatórios isósteros


• MODIFICAÇÕES NA LIGAÇÃO PÉPTIDO• Há um grande número de péptidos endógenos

que apresentam actividade biológica e que podem ser usados como cabeças de série no desenho de fármacos.

• Como os péptidos não atravessam as membranas facilmente e são destruidos rapidamente o objectivo é criar análogos que não apresentem estes inconvenientes.

• Peptidomiméticos são estruturas que se assemelham aos péptidos nas suas interacções com receptores e enzimas.


• O péptidomimético mais conhecido é a morfina e deve a sua acção analgésica porque se une aos receptores dos péptidos designados por encefalinas (pentapéptidos segregados pelo cérebro).

• A maior parte dos peptidomiméticos foram descobertos por acaso.

• A colecistocinina (CCK) um péptido com 33 resíduos de aminoácidos que estimula a contracção da vesícula biliar, a secreção de enzimas pancreáticas e que pareceestar ligado à ansiedade, podendo os seus antagonistas estar relacionados com o tratamento de pancreatites.


• Verificou-se que a asperlicina, um peptidomimético isolado do Aspergillus alliaceus é um antagonista muito potente do CCK. Como não é activo por via oral prepararam-se análogos simplificados combinando D-triptofano com benzodiazepina e descobriu-se a devazepide que está em ensaios clínicos.

MK 329

Devazepide


• O desenho de peptidomiméticos pode ser efectuado por meio de

• 1º Isósteros da estrutura primária de péptidos

• 2ºRestrições de conformação dos amnoácidos constituintes

• 3º Modificações da estrutura secundária dos péptidos

MODULAÇÃO MOLECULAR

• Bibliografia• The organic chemistry of drug design and drug

action, Richard B. Silverman, 2ª edição, Elsevier, Amsterdam, 2004

• Introducción a la Química farmacéutica, C. Avendaño, 2ª edição, McGrawHill Interamericana, Madrid, 2001An Introduction to Medicianl Chemistry, Graham L: Patrick, 3ª edição, Oxford University Press, Oxford, 2001

MODULAÇÃO MOLECULAR

• http://pt.wikipedia.org/wiki/Farmac%C3%B3foro farmacóforo

• http://en.wikipedia.org/wiki/Drug_Discovery_Hit_to_Lead hit compound

• http://chemkris.ethz.ch/csd/mogul/PortableHTML/mogul_portable-3-007.html Mogul, programa para query structures

• http://www.chemsw.com/molecularmodeling.htm Molecular Drawing

• http://www.chemsw.com/13071.htm Compra do Molecular drawing

http://pt.wikipedia.org/wiki/Farmac%C3%B3foro





http://en.wikipedia.org/wiki/Drug_Discovery_Hit_to_Lead






http://chemkris.ethz.ch/csd/mogul/PortableHTML/mogul_portable-3-007.html

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• http://pt.wikipedia.org/wiki/Farmacodin%C3%A2mica definição de farmacodinâmica

• http://pt.wikipedia.org/wiki/Farmacocin%C3%A9tica definição de farmacocinéticahttp://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pentazocina092.jpg Pentazocina

• http://en.wikipedia.org/wiki/Hypoxanthine hipoxantina

• http://pt.wikipedia.org/wiki/Encefalina encefalinas

http://pt.wikipedia.org/wiki/Farmacodin%C3%A2mica

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http://en.wikipedia.org/wiki/Hypoxanthine

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• http://www.tocris.com/dispprod.php?ItemId=138733 Devazepide

http://www.tocris.com/dispprod.php?ItemId=138733

http://www.tocris.com/dispprod.php?ItemId=138733

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6ºModificação do Leader