A Evidencias Quitosana

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I INTRODUOOs efeitos benficos de fibras dietticas tm atrado bastante ateno. Estes benefcios so reconhecidos no s por promover uma reduo energtica na dieta, com aumento no bolo fecal ou na freqncia de defecao, mas tambm como uma medida preventiva contra doenas que ocorrem no trato digestivo inferior, como por exemplo, diverticulite ou cncer de clon. Os efeitos das fibras dietticas no metabolismo de lipdios sricos e hepticos tambm tem sido extensivamente estudados.

Uma destas fibras, a Quitosana, que uma fibra natural de origem animal, apresenta propriedades benficas superiores a outras fibras dietticas, tanto sintticas quanto naturais.

A Quitosana um polmero constitudo de unidades repetidas de Glicosamina, que pode ser obtido pela desacetilao da quitina, que encontrada naturalmente nas paredes celulares de fungos e forma a maior proporo dos exoesqueletos de insetos e crustceos. A Quitosana apresenta a propriedade de ser solvel em cidos orgnicos e minerais diludos, mas precipita a um valor de pH superior a 6.0, funcionando assim como uma resina trocadora de ons. Esta propriedade difere a Quitosana das outras fibras at ento conhecidas, como por exemplo, a celulose, Guar, Pectina, Alginato de sdio, Colestiramina, etc. Duas das propriedades farmacolgicas da Quitosana que vem sendo bastante explorada tanto pela comunidade cientfica mundial a sua capacidade de auxiliar na reduo de peso corporal atravs da captura de gordura ingerida e a sua capacidade de reduo dos nveis de colesterol LDL, sem que a mesma afete significamente os teores de colesterol HDL e outros nutrientes essenciais. Tais propriedades sero descritas, a seguir, em uma reviso bibliogrfica de revistas internacionais e livros especializados.

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II - PROPRIEDADES ANTIOBESIDADE E ANTICOLESTEROLMICA DA QUITOSANA - RESUMOS DO CHEMICAL ABSTRACTPara entender o mecanismo pelo qual a quitosana atua no organismo, essencial uma apreciao sobre os lipdios, incluindo as suas funes no corpo, como so digeridos e absorvidos e sua distribuio no sangue. Apesar de serem uma excelente fonte de calorias, eles apresentam diversas funes no organismo. Os lipdeos so tambm componentes estruturais das membranas celulares e dos sistemas nervoso e circulatrio e esto envolvidos em uma grande variedade de funes hormonais e imunolgicas em todos os animais. As gorduras dietticas so compostas por triglicerdeos (triacilgliceris) de vrios cidos graxos, o qual devem ser quimicamente modificados antes da absoro pelo organismo. O processo de digesto representa a forma pela qual as gorduras dietticas so quebradas em molculas menores. Quando essas gorduras esto presentes no trato gastrintestinal, so expostas as lpases (enzimas) gstricas e intestinais. Apesar do estomago atuar para iniciar o processo de digesto das gorduras, o mesmo ocorre principalmente no intestino delgado. As lpases (pancreticas intestinais quebram sucessivamente os triglicerdeos em cidos graxos livres e monoacilgliceris, deixando o cido graxo central do triglicerdeo original ligado a cadeia de glicerol). A maior parte da gordura ingerida na dieta absorvida; menos de 5% das gorduras ingeridas no so absorvidas. A digesto e absoro ocorrem atravs da ao das lpases, que so enzimas que quebram as ligaes qumicas dos triglicerdeos. Essas enzimas consistem principalmente de lpase pancretica, enquanto as lpases gstrica e lingual possuem um papel secundrio. As lpases pancreticas quebram um cido graxo de cada vez. A ao dessas enzimas produz principalmente cidos graxos, 2-monoacilgliceris e diacilgliceris. Os sais biliares, os quais so produzidos a partir de colesterol, pigmentos biliares e eletrlitos so secretados pelo duto biliar. Esses sais atuam, como agentes

2 emulsificantes que ajudam a dispersar as gotas de gorduras, permitindo as lpases a atuarem sobre as gorduras. Os sais biliares atuam com um detergente, dispersando os lipdeos (gorduras), ou seja, so essenciais para a emulsificao das gorduras dietticas. Aps a digesto das gorduras, os sais biliares so reabsorvidos na poro baixa do intestino para a circulao enteroheptica, retornando para o fgado para reciclagem na bile. Esse ciclo, denominado circulao enteroheptica, fornece um sistema eficiente para manter um suprimento adequado de sais biliares. No curso de 24 horas, de 11 a 40 gramas de sais biliares podem ser secretados no bolo digestivo pela circulao enteroheptica, que o fator mais importante para o controle da secreo da bile heptica. Esse processo ocorre de 6 a 15 vezes por dia. Em resposta a presena de gorduras dietticas no duodeno, ocorre a liberao de colecistoquinina (CCK) que contrai a vescula biliar resultando na secreo de sais biliares no duodeno, enquanto estimula tambm a liberao de enzimas pancreticas, resultando em aproximadamente 3 ciclos de secreo de sais biliares por refeio. Apesar da sntese de cidos biliares normalmente compensar a perda desses cidos nas fezes, a taxa de produo de cidos biliares s pode aumentar 2 a 3 vezes. Desta forma, quando ocorre um aumento na quantidade de cidos biliares excretados, pela ligao com a quitosana por exemplo, a quantidade de cidos biliares disponvel diminui, resultando em uma reduo na taxa de secreo biliar. Aps a interao da lpase com os sais biliares, os produtos da digesto lipdica se apresentam para a absoro na forma de micelas, formadas pela ao detergente dos sais biliares, auxiliados pelo fosfolipdeos. Essas micelas se quebram na mucosa intestinal, liberando os produtos da digesto dentro das clulas intestinais. Aps absoro, os cidos graxos livres e os monoglicerdeos so recombinados para formarem triglicerdeos, os quais so subseqentemente incorporados nos quilomicrons, que consistem em triglicerdeos e steres de colesterol envoltos por uma cobertura de protenas. Apesar de existirem evidncias cientficas abundantes da ao da quitosana sobre as gorduras dietticas e sais biliares, ainda no se sabe o mecanismo exato pelo qual a quitosana age no organismo. Entretanto, diversos

3 modelos foram propostos, com bastante semelhana entre alguns e praticamente um consenso entre os resultados obtidos, com os pesquisadores seguindo uma mesma linha de raciocnio para explicar a ao da quitosana no organismo. Estudos recentes sobre a reduo do colesterol em animais sugerem que uma forte atrao inica entre a quitosana e os sais biliares podem ser os principais fatores para a reduo do colesterol nos experimentos. Devido necessidade de sais biliares e colesterol para a absoro de gorduras, pesquisadores sugerem que a ligao inica da quitosana com esses compostos pode inibir a formao das micelas no intestino. Diversos estudos baseados nessa hiptese sugerem que as cargas catinicas dos grupamentos amino da quitosana se ligam s cargas negativas dos cidos biliares e dos cidos graxos, resultando em um efeito hipocolesterolmico. Alm de aumentar a excreo de colesterol, essa ligao inica resulta na excreo de micelas, juntamente com fosfolipdeos,

monoglicerdeos e cidos graxos associados. O aumento de excreo de cidos biliares acarretar em um aumento da oxidao de colesterol no fgado, para compensar a perda dos cidos que no foram reabsorvidos atravs da circulao enteroheptica. Essa oxidao resultar em uma reduo efetiva dos nveis de colesterol. Uma das hipteses sugere que no ambiente altamente cido do estmago (pH 1 e 3) a quitosana dissolve-se, tornando-se altamente protonada e podendo teoricamente se ligar aos cidos graxos livres produzidos pela lipase gstrica. Entretanto, a baixa atividade da lpase gstrica no estmago evita a liberao significativa de cidos graxos dos triglicerdeos. Outra hiptese postula que a ligao ou captura dos cidos biliares, colesterol e cidos graxos ocorre principalmente no intestino delgado,

especificamente no duodeno e possivelmente no jejuno. Diversos estudos sugerem que, no intestino delgado, com um aumento gradual do pH, os grupos amino da quitosana, carregados positivamente, podem se ligar aos cidos graxos e biliares em micelas mistas. Esse processo pode resultar, numa ligao da micela inteira quitosana, ou a ruptura da micela pela remoo dos cidos biliares ou graxos. Nesse ambiente de elevao progressiva do pH, os cidos biliares podem

4 se ligar mais do que os cidos graxos, devido ao alto grau de ionizao em pH neutro. Entretanto, quando a quitosana se liga s micelas ou rompe-as, pode levar a uma reduo na captura de lipdeos no intestino delgado, acarretando um aumento da excreo de lipdeos, sais biliares e colesterol. Um mecanismo mais compreensivo foi proposto recentemente por um grupo de pesquisadores em um encontro cientfico (EUCHIS) no final da dcada de 90. Essa nova proposta mecanstica sugerem que a ligao da quitosana consiste na emulsificao dos lipdeos no estmago, com atrao inica dos lipdeos para a quitosana no duodeno, e/ou hidrlise enzimtica e formao de micelas que so capturadas pela quitosana no intestino delgado.

CAPTURA DE GORDURAS

Estudos recentes revelam ainda a capacidade nica da quitosana de capturar gorduras dietticas em experimentos in vitro e in vivo, prevenindo a absoro pelo sistema digestivo. Alguns ensaios clnicos revelam a capacidade da quitosana de se ligar a outras misturas de sais biliares, dodecil sulfato, bile bovina e outras microemulses mistas. Os efeitos da quitosana sobre o peso corporal, excreo de lipdeos e presso arterial tem sido observados em diversos ensaios com animais. De acordo com os resultados obtidos, alguns pesquisadores sugerem que os efeitos anti-obesidade obsevados em ratos se devem principalmente a inibio da

absoro intestinal das gorduras dietticas. Outros estudos revelam que os animais alimentados com quitosana de baixa viscosidade apresentam redues nos nveis de triglicerdeos plasmticos e nas concentraes do colesterol total em relao ao controle, enquanto que as dietas com quitosanas de mdia e alta viscosidade reduzem o colesterol total e elevam o colesterol HDL, embora em pequena quantidade. Desta forma, parece que junto com a reduo da ingesto de alimentos e reduo do peso corporal, a dieta com quitosana geralmente melhora a relao do colesterol HDL/coleterol total em relao ao controle. Esse ltimo efeito se deve mais a uma reduo do colesterol total do que a uma

5 elevao do colesterol HDL. Outro aspecto de destaque foi a reduo da digestibilidade das gorduras dietticas observado em experimentos com frangos que foi de 8% em mdia comparado com o controle e uma reduo significativa do peso corporal e da ingesto de alimentos. Alguns pesquisadores ressaltam que esses achados exaltam a utilidade da quitosana como suplemento para controle de peso corporal, uma vez que o excesso de peso e a obesidade j so questes de sade pblica com altos custos e que est tomando propores epidmicas. Ensaios clnicos recentes utilizando a quitosana na dieta de pacientes obesos mostraram uma significativa reduo do peso corporal, da presso arterial, do colesterol e dos triglicerdeos em relao ao controle. A reduo mdia foi de 7,19kg no peso corporal e de 23,3% no colesterol total. De acordo com os dados obtidos, os pesquisadores alertam que os resultados podem ser comprometidos pela ocorrncia de uma dieta no supervisionada ou altamente calrica ou rica em gorduras acompanhada por uma baixa dosagem de quitosana que pode comprometer a restrio calrica provocada pela ao da quitosana. Os melhores resultados podem ser obtidos com uma associao de uma dosagem adequada de quitosana com uma dieta balanceada.

PRINCIPAIS ESTUDOS CLNICOS

Em 1980, Sugano e colaboradores (M. Sugano, T. Fujikawa, Y. Hiratsuji, K. Nakashima, N. Fukuda and Y. Hasegawa, Um Novo Uso de Quitosana como um Agente Hipoclolesterolmico em Ratos, Am. J. Clin. Nutri., 33, 787-793, 1980), relataram que quando a Quitosana administrada na forma de uma mistura de oligossacardeos de cadeia polimrica maior do que 6 unidades de glucosamina, em ratos alimentados com uma dietas ricas em gorduras, previne-se o aumento de colesterol e de triglicerdeos no plasma. No entanto, oligossacardeos de cadeia polimrica menor do que 5 unidades de glucosamina no apresentam atividade. O efeito na reduo de colesterol foi

6 avaliado pela observao de que a suplementao de Quitosana (2 5 %) em ratos alimentados com uma dieta rica em gorduras durante 20 dias resulta em uma reduo significativa (de 25 a 30%) do colesterol plasmtico, sem influenciar a quantidade de ingesto de alimento ou crescimento das cobaias. Observou-se ainda a preveno do aumento de colesterol e triglicerideos no fgado. A suplementao de Quitosana em doses maiores do que 10% reduz efetivamente a concentrao de colesterol no plasma, no entanto o crescimento das cobaias retardado.

Em 1983 Nauss e colaboradores (Nauss, J.L., Thompson, J.L. and Nagyvary, J., Ligao de lipdios micelares a Quitosana, Lipids, Vol. 18(10), 1983) realizaram um estudo para determinar a capacidade ligante da Quitosana (quitina parcialmente desacetilada) utilizando solues micelares de sais biliares, sulfato de dodecila, bile bovina natural e microemulses artificiais. A

estequiometria foi determinada atravs de separao da fase slida por filtrao ou centrifugao. As maiores variveis que exerceram influencia na capacidade ligante foram o pH e a ligao inica, sugerindo que as interaes so de natureza inica. Observou-se neste trabalho, que sobre condies otimizadas, a Quitosana pode se ligar formando um co-precipitado com 4-5 vezes o seu peso com todos os agregados de lipdios testados. Esses resultados demonstram que a Quitosana pode ser utilizada em aplicaes nutricionais e farmacuticas. A anlise dos componentes a partir dos precipitados obtidos com micro-emulso e bile bovina mostraram uma seletividade significativa causada por interaes hidrofbicas.

Em 1988 Jennings e colaboradores (Jennings, C.D., Boleyn, K., Bridges, S.R., Wood, P.J. and Anderson, J.W., Uma comparao da Reduo Lipdica e os Efeitos na Morfologia Intestinal em Ratos da Colestiramina, Quitosana e Aveia, Proceedings of The Society for Experimental Biology and Medicine 189, 13-20 (1988) realizaram um estudo comparativo da capacidade de reduo de lipdios entre a colestiramina, a Quitosana e aveia. A colestiramina usada em

7 humanos pode contribuir para formao de adeno carcinoma de clon; Quitosana e goma de aveia foram estudadas em ratos para determinar o seu potencial para uso em humanos. A comparao desses compostos foi feita alimentando-se 3 grupos de 10 ratos (Sprage-Dawley) com 5% do composto a ser testado, 1% de colesterol e 0,2% de cido clico; outros dois grupos foram alimentados com celulose, e um deles com 1% de colestrol e 0,2% de cido clico. Todos os grupos ingeriram quantidades similares de alimentos e apresentaram ganho de peso similar. A ingesto de colesterol causou um aumento de 3 vezes na quantidade de lipdios e de 10 vezes na concentrao de colesterol. Colestiramina, goma de aveia e Quitosana apresentaram reduo significativa do colesterol no fgado, com a colestiramina promovendo nveis idnticos ao do grupo no alimentado com colesterol. A Quitosana e a goma de aveia reduziram significativamente o colesterol srico em comparao com o grupo alimentado com celulose. Das substncias testadas, a goma de aveia foi a menos efetiva. Os nveis de hemoglobina e ferro sricos apresentaram resultados similares em todos os grupos, exceto para o grupo que ingeriu aveia, o qual apresentou uma reduo de ferro srico. Nenhuma das fibras (Quitosana e Aveia) produziram mudanas na mucosa alm do aumento distal do intestino delgado produzido pela ingesto de aveia. Como concluso, os autores confirmam que a Quitosana apresentou efeitos de reduo de lipdios similares a colestiramina sem no entanto exibir mudanas malficas na mucosa intestinal.

No mesmo ano, Sugano e colaboradores (M. Sugano, S. Watanabe, A. Kishi, M. Izume and A. Ohtakara, Ao Hipocolesterolmica da Quitosana com Diferentes Viscosidades em Ratos, Lipids 23, 187-191, 1988) estudaram a relao entre a eficcia hipocolesterolmica e o peso molecular mdio da quitosana em ratos alimentados com uma dieta enriquecida com 0,5% de colesterol. Vrias preparaes de Quitosana, a uma concentrao de 5%, com o mesmo grau de desacetilao, mas com diferentes pesos moleculares mdios, preveniram completamente o aumento dos nveis de colesterol srico. Da mesma

8 maneira, a uma concentrao de 2%, Quitosanas com viscosidades extremas (alta e baixas) exercerem a mesma atividade redutora de colesterol. No entanto, oligmeros de 3 a 5 unidades de aminoacares no mostraram eficincia, indicando que cadeias polimricas maior do que 6 resduos so essenciais para a atividade redutora de colesterol. Estes resultados indicam que a ao hipocolesterolmica da Quitosana independente do seu peso molecular dentro da faixa de viscosidade testada.

No ano seguinte, K. Ebihara e colaboradores (Ebihara, K. and Schneeman, B.O., Interrelao entre Fibra Diettica e Gordura sobre o Colesterol Liftico e a Absoro de Triglicerdeos em Ratos, Journal of Nutrition 119, 1383-1387, 1989) administraram, intra-gastricamente, uma emulso teste em ratos contendo 25mg de colesterol, 50mg de goma guar, celulose ou Quitosana e 200mg de leo de girassol, leo de girassol rico em cido olico ou leo de palma, e em seguida mediram a absoro de colesterol e cidos graxos. O tipo de fibra e gordura administrada influenciaram de forma significativa a absoro do colesterol. Observou-se tambm uma interao significativa entre as gorduras e as fibras na absoro do colesterol (P