A FISIOLOGIA DO ESTRESSE

Sistema Nervoso

Sistema Nervoso AutônomoSistema Nervoso Autônomo HomeostasiaHomeostasia

Pressão arterial

Motilidade e secreção gastrintestinal

Excreção urinária

Temperatura corpórea

Freqüência respiratória

Freqüência cardíaca

Sistema Nervoso Simpático

Sistema Nervoso ParassimpáticoAdrenalinaAdrenalina

AcetilcolinaAcetilcolina

Resposta “Alarme” do SN SimpáticoResposta “Alarme” do SN Simpático

Mass DischargeAumenta consideravelmente a capacidade do organismo de reagir a uma situação de

perigo ou a um agente estressor

↑ Pressão Arterial

↑ Fluxo Sangüíneo (músculos esqueléticos)

↑ Taxa de Metabolismo Celular

↑ Concentração de Glicose

↑ Glicólise (fígado e músculo)

↑ Força Muscular

↑ Atividade Mental

↑ Taxa de Coagulação Sanguínea

Glândula adrenale os glicocorticóides

ENDOCRINOLOGIA

Estudo da comunicação intra e extracelular por moléculas

conhecidas como HORMÔNIOS

HORMÔNIO

Substância química produzida por uma glândula

especializada numa parte do corpo e transportada a um

órgão alvo onde é produzida uma resposta reguladora

Classificação Química

Esteróides

Polipeptídios e proteínas

Derivados de aminoácidos

Derivados de ácidos graxos

solubilidade

TIPOS DE AÇÃO HORMONAL

Endócrina Parácrina Autócrina

LOCALIZAÇÃO DAS GLÂNDULAS

Medula Adrenal

Córtex Adrenal

Zona Reticular

Zona Fasciculada

Zona Glomerulosa

Glândulas Adrenais

AdrenalinaNoradrenalina

Glicocorticóides(Cortisol)

Mineralocorticóides(Aldosterona)

Andrógenos e Estrógenos

Regulação da secreção da medula supra -renal

A ativação da medula supra-renal acompanha a ativação do sistema nervoso simpático.

Fibras pré-ganglionares colinérgicas no grande nervo esplânico

Acetilcolina

Células cromafins

Regulação

Córtex

Ações das catecolaminas

Efeitos sobre o metabolismo

Efeitos sobre o sistema cardiovascular

Efeitos sobre outros sistemas

Córtex adrenal

Biossíntese do Cortisol

precursor: colesterol

fonte principal: plasma / depósitos intracelulares / acetil-CoA

etapas: retículo endoplasmático (RE) e mitocôndria

cada etapa é catalisada por enzimas do citocromo P450

esteróides possuem o núcleo ciclopentano- peridrofenantreno

Colesterol

Pregnenolona 17- - hidroxipregnenolona

11- desoxicortisol

complexo desmolase

17- - hidroxilase

Cortisol

17- - hidroxiprogesterona

21- - hidroxilase

11- - hidroxilase

progesterona17- - hidroxilase

3- - hidroxiesteroide

mitocôndria

mitocôndria

RE

Regulação da Secreção do Cortisol

CRHLiberado por neurônios localizados no hipotálamo

Núcleo paraventricular

Recebe conexões nervosas do sist. límbico e porção inferior do tronco cerebral

ACTH

O ACTH é formado a partir da hidrólise da POMC (pró-opiomelanocortina).

A hidrólise da POMC origina outros hormônios como a endorfina, MSH (hormônio estimulador de melanócitos) e a lipotrofina.

O CRH estimula a síntese da POMC.

Cortisol

complexo desmolas

e

ColesterolColesterol

mitocôndria

Pregnenolona

Acelera transcrição de genes das enzimas do Acelera transcrição de genes das enzimas do citocromo Pcitocromo P450450

Acelera transcrição de genes das enzimas do Acelera transcrição de genes das enzimas do citocromo Pcitocromo P450450

PKA PKA

Suplemento de colesterol:Suplemento de colesterol:Suplemento de colesterol:Suplemento de colesterol:

síntesesíntese síntesesíntese captação de ésteres de colesterol - receptor captação de ésteres de colesterol - receptor de LDLde LDL captação de ésteres de colesterol - receptor captação de ésteres de colesterol - receptor de LDLde LDL

Via AMPcVia AMPcVia AMPcVia AMPc

ACTACTHH

RR

ACTH no Córtex Adrenal Células das zonas fasciculada e reticular

Liberação para meio Liberação para meio extracelularextracelularLiberação para meio Liberação para meio extracelularextracelular

Promove transporte do colesterol para Promove transporte do colesterol para mitocôndriamitocôndriaPromove transporte do colesterol para Promove transporte do colesterol para mitocôndriamitocôndria

Regulação da Secreção do Cortisol

ACTH

CRH

Cortisol

Hipotálamo

Adeno-Hipófise

Córtex Adrenal

+

+

Efeitos

Sistêmicos

-

- liberação e produção

• Calor e frio intenso

• Traumatismos

Fatores estimulantes de CRH

A liberação de ACTH e cortisol apresenta variação circadiana

• Infecções

• Estresse

Cort

isol (n

g/m

L)

8 11 14 17 20 23 2 5

15

12

9

6

3

Horário do dia

R

H

Mecanismo de Ação

Núcleo

CBG

H

R

R

H

transcrição

CBG

H

H

RNA

RNAmsíntese de proteínas

efeitos biológicos

hsp90

hsp70hsp90

CORTISOL

ccRecept

or Ativado

Receptor

inativoLigação ao DNA

cc ccTATA

ERdimerização

cc cctranscrição

transdução

Síntese protéica

Altera função celular

AAA

CORTISOL

CBG

Mecanismo de Ação

Citoplasma

Núcleo

Efeitos do cortisol sobre o metabolismo

Metabolismo de Carboidratos

• gliconeogênese pelo fígado

• utilização da glicose pelas células

hipótese: deprime oxidação NADH NAD+

• = glicemia - “Diabetes adrenal”

glicoseglicose

cortisolcortisol

FígadoFígado

CortisolCortisol

Metabolismo Protéico

músculo

aminoácidosaminoácidos

• síntese de proteínas e catabolismo de proteínas (tecidos periféricos)

• síntese de proteínas pelo fígado (mobilização de aa)

• [ ] plasmática de aminioácidos

plasmaplasma

• mobilização dos ácidos graxos do tecido adiposo hipótese: glicose para células mobilização de AG

-glicero- fosfato manutenção de deposição de TG

expressão da enzima LHS

• [ ] de AG livres no plasma

• utilização de AG para energia

Metabolismo Lipídico

cortisolcortisol

FígadoFígadoAdipócito

LHS

TGTGglicerolglicerol

AG

Tecidos e plasma

Efeitos dos glicocorticóides sobre o sistema imune

• ação sobre lisossomas

liberação de enzimas proteolíticas

no local de lesão, estabilidade da

membrana lisossomal

• ácido araquidônico

• migração leucocitária

molécula de adesão: célula - endotélio

Prostaglandinas-Pertencem ao grupo dos eicosanóides

-Participam de ações metabólicas, processos fisiológicos e patológicos;

-Vasodilatação ou vasoconstrição;

-Hiperalgesia;

-Contração ou relaxamento da musculatura brônquica ou uterina;

-Proteção da mucosa gástrica

PGI2 – aumento da secreção de muco e cicatrização de feridas e úlceras

Efeitos dos glicocorticóides no sistema cardiovascular

O excesso de glicocorticóides pode promover hipertensão

retenção de água e Na+ - mineralocorticóides e corticosteróides

fluído extracelular volume sanguíneo

débito cardíaco

resistência periférica

pressão arterial

retenção Na+

urina

mineralocorticóides

glicocorticóides

+

+

stressor

HIPOTÁLAMO

PITUITÁRIA

ADRENAL

ÓRGÃOS LINFÓIDESSECUNDÁRIOS

TIMOSNS

ACTH

CRH

ADRENALINA

NORADRENALINAGLUCOCORTICÓIDES

HOMEOSTASIAHOMEOSTASIA

MEDULA ÓSSEA

LINFÓCITOS TCD4LINFÓCITOS TCD8

CÉLULAS EFETORAS

LINHAGENS LINFÓIDESLINHAGENS MIELÓIDES

TNF-

IL-1

IL-6

TGF

IL-2

-ENDORFINAS

(Besedovsky et al. J Immunology, 135:750-754, 1985)

Resumindo.........

Síndrome de Cushing

O que existe em comum entre um paciente que apresenta síndrome de Cushing (aumento da secreção de glicocorticóides) e um indivíduo

submetido a condições de estresse prolongado?

Doença de Addison

MSH Formação de melanina

Doença de Addison