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"A inc.da SHI M em ind.do sexo masc.

A incidncia da Sndrome de H iper-IgM em indivduos do sexo masculino:

levantamento bibliogrfico eanlisedecausas.

The incidence of the Hyper-IgM syndrome in males: literature review and analysis of

causes.

Trsilla Souza A .; Ellsiva FariasN .A .; LasQueiroz.

Acadmica de Biomedicina, Faculdade Maurcio de NassauPB. E-mail: andrade-tarsilla@hotmail.com.

Acadmica de Biomedicina, Faculdade Maurcio de NassauPB. E-mail: ellusivanatalia@hotmai.com.

Acadmica de Biomedicina, Faculdade Maurcio de NassauPB. E-mail: lallaqueiroz@hotmail.

Trabalho Regular, com vrias

resalvas, mencionadasNota: 1,4

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#A inc.da SHI M em ind.do sexo masc.

RESUMO

A Sndrome de Hiper- IgM uma Imunodeficincia Primria causada por erros

genticos das clulas que formam o sistema imunolgico. Este estudo surgiu para aprofundar o

conhecimento desta sndrome. Daremos maior nfase sndrome hereditria, ligada ao

cromossomo X, que o tipo mais frequente, com o objetivo de investigar porque a referida afeta

mais sujeitos do sexo masculino. Para tanto, fizemos analises de levantamentos bibliogrficos

atravs de artigos e livros que serviram de embasamento terico para maior compreenso sobre

a citada sndrome e a concluso de que os indivduos do sexo masculino desenvolvem-na com

mais frequncia por terem apenas um cromossomo X recessivo.

Palavras-Chave:Sndrome de Hiper-IgM; Cromossomo X; Sexo masculino.

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$A inc.da SHI M em ind.do sexo masc.

ABSTRACT

The Hyper IgM syndrome is a primary immunodeficiency caused by genetic errors of

the cells that constitutes the immune system. This study appeared to deepen our understanding

of the Hyper-IgM syndrome. We will give greater emphasis to the hereditary syndrome, dealt

with X chromosome, which is the most common type of this syndrome, with the aim to

investigate because that affects more male subjects. To this end, we made analysis of literature

surveys through articles and books that served as the theoretical foundation for a greater

understanding of the aforementioned syndrome and shows that males develop this syndromemore frequently by having one recessive X chromosome.

K ey words:X chromosome; Males Hyper IgM Syndrome.

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%A inc.da SHI M em ind.do sexo masc.

I N T R O D U O

Sndrome de Hyper-IgM (HIGM) um grupo heterogneo de doenas caracterizadas

por nveis sricos de IgM normal ou elevada associada ausncia ou diminuio de IgG, IgA e

IgE. (Cabral et al., 2004).

Pacientes afetados com Sndrome de Hiper-IgM fabricam anticorpos IgM, mas tem

deficincia na sua capacidade de produzir anticorpos IgG, IgA e IgE. Sabemos que o defeito

desta doena afeta a capacidade dos linfcitos T auxiliares de transmitirem sinais de ativao

do envolvimento de CD40 nos linfcitos B por CD40L expresso por linfcitos T ativados por

antgenos. Esta interao estimula a mudana de classes das imunoglobulinas (anticorpos) e

maturao dos linfcitos B e estimula as funes microbicidas dos macrfagos. (Kumar et al.,

2010. p. 233).

Afirmavam Kumar et al. (2010) que aproximadamente 70% dos indivduos com a

sndrome de imunodeficincia por hiper IgM tm a forma ligada ao X da doena, causada por

mutaes na codificao de genes CD40L localizado em Xq26.

Esta forma mais frequente da Sndrome de Hiper-IgM ligada ao cromossomo X e

afeta mais o homens. Existindo tambm outras formas na maioria hereditria, autossmica

recessiva, afetando ambos os sexos. (Immune Deficiency Foundation, USA, 2007).

Portanto, o objetivo principal deste artigo explicar o porqu esta sndrome tem uma

herana ligada ao cromossomo X e o fato dela afetar mais os indivduos do sexo masculino. O

seguinte artigo est subdividido em 9 tpicos na fundamentao terica, para que ocorra um

bom entendimento.

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1. F U ND A M E N T A O T E R I C A

Antes de discorrer sobre os mtodos utilizados para atingir os objetivos deste trabalho,

faz-se necessrio explicar alguns termos utilizados neste, para ajudar na compreenso do leitor

que porventura no os conhea ou reconhea.

1.1 Sistema Imunolgico

A nossa resposta imunolgica normal constituda por duas categorias amplas: a

Imunidade Inata (primeira linha de defesa, pois sempre esta pronta para prevenir e erradicar

infeces) e a Imunidade Adaptativa (desenvolve mais tarde e poderosa no combate das

infeces). (Kumar et al., 2010. p. 231).

Qualquer desequilbrio em alguma parte da resposta imunolgica pode resultar em uma

inabilidade de controlar a infeco com doena subjacente. Dispe de componentes importantes,

para proteo contra ataques de patgenos infecciosos. Sendo estes componentes o sistema

mediado por anticorpos, que so os linfcitos B; o sistema mediado por clulas, que so os

linfcitos T; o sistema fagoctico e sistema complemento. Podendo cada um deles atuar

independentemente ou em associaes entre eles. Da formando o sistema imunolgico, que

de tamanha importncia para cada ser humano. (Parslow et al., 2004. p.259).

Mas o sistema imune semelhante proverbial espada de dois gumes. Embora

normalmente nos defenda contra infeces, um sistema imune hiperativo pode causar doenas

potencialmente fatais. (Kumar et al., 2010. p. 184).

1.2 Imunidade Inata

Imunidade Inata caracteriza-se por sua diversidade limitada, a sua resposta similar a

microrganismos diferentes, no distingue diferenas sutis entre substncias estranhas, sem

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memria imunolgica e intensidade e velo

principais componentes so barreiras epiteliais (impedem a entrada de microrganismos): clulas

fagocitrias (neutrfilos e macrfagos), clulas dendriticas, clula natural killers e protenas

plasmticas e do sistema complemento. (Kumar et al., 2010. p. 184). A resposta imune inata no

somente proporciona a defesa inicial contra infeces, mas tambm est envolvida em

desencadear a resposta imune adaptativa subsequente e mais poderosa, (Kumar et al., 2010. p.

185).

1.3 Imunidade Adquirida

Imunidade Adquirida diferentemente da Imunidade Inata, uma resposta especifica

infeco, adaptando-se a ela. Aumenta em magnitude e capacidade defensiva em exposies

sucessivas, sendo especfica para distintas macromolculas e possuindo memria imunolgica.

E composta por linfcitos e seus produtos, inclusive anticorpos. A Imunidade Adquirida

consiste em dois tipos, sendo eles a Imunidade Humoral, mediada por anticorpos produzidos

pelos linfcitos B, protegendo contra microrganismos extracelulares e a Imunidade Celular,

mediada pelos linfcitos T, combatendo os microrganismos intracelulares. (Kumar et al., 2010.

p.185).

1.4 Linfcitos B

Os linfcitos B so capazes de sintetizar protenas, denominadas Imunoglobulinas

(anticorpos), e tambm so iniciadores da imunidade humoral. Quando ativados, proliferam-se e

se diferenciam em plasmcitos, secretando grandes quantidades de imunoglobulinas, mais

existem anticorpos que dependem dos linfcitos T para estimular esta proliferao e

diferenciao, sendo necessrio, a ligao de uma protena localizada na superfcie dos

-

imunoglobulina, denominado CD40 existentes nos linfcitos B. Os linfcitos T auxiliares

ativados secretam citosinas que junto com o CD40L, estimulam a proliferao de linfcitos B e

a produo de anticorpos. Alguns tipos de antgenos so, em si, suficientes para ativar as clulas

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B. (Parslow et al., 2004. p. 41). Com o estimulo do CD40 e das citosinas, ocorre troca de

isotipo (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM), da cadeia pesada da Ig de membrana (IgM). Funes

efetoras dos isotipos de anticorpo:

IgA: Imunidade de mucosas (secrees liberadastrato gastrintestinal e respiratrio) e

Imunidade neonatal (leite materno).

IgD: um receptor de antgenos dos linfcitos B virgens*.

IgE: Apresenta citotoxicidade celular (anticorpos - eosinfilos) e degranulao de

mastcitos (hipersensibilidade imediata).

IgG: Opsoniza antgenos para fagocitose por macrfagos e neutrfilos; ativa a via

clssica do complemento; citotoxicidade celular dependente de anticorpos (iniciada por

NK - macrfagos); imunidade neonatal (placenta - intestino) e inibia ativao das

clulas B por feedback.

IgM: Ativa a via clssica do complemente e receptor de antgenos dos linfcitos B

virgens*.

1.5Linfcitos T

Os linfcitos T so iniciadores da imunidade celular, que apresentam clulas T auxiliares que

secretam citosinas e apresentam tambm clulas citotxicas (CTLs) que lisam clulas que

produzem antgenos estranhos. As clulas T auxiliares passam sinais que deixam a resposta

imunolgica elevada, iniciadas por clulas e que so necessrias para a diferenciao das clulas

B e clulas produtoras de anticorpos.

[...] A ativao da celular T induz as clula T a expressaremum ligante para a CD40 (denominado CD40L), e a interaoda CD40 com a CD40L proporciona sinais de sumaimportncia para a diferenciao das clulas B. Os defeitoshereditrios na expresso do CD40L levam a um estado deimunodeficincia caracterizado por baixos nveis circulanteste IgG e IgA, com nveis elevados de IgM, (Parslow et al.,2004. p.120).

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Estes linfcitos no expressam imunoglobulinas, mas reconhecem a presena de

substancias estranhas e s podem detectar estas substncias em contextos especficos. Ao entrar

em contato com uma APC (clula apresentadora de antgeno) a clula T, s determina-se o seu

resultado pela especificidade de seu TCR. Ocorrendo a ativao, s se o TCR (receptor de

antgeno da clula T) reconhecer sua combinao antgeno-MHC (complexo principal de

histocompatibilidade). Com a adequao do reconhecimento do antgeno apresentados ativa a

proliferao e diferenciao das clulas T e seu desempenho em suas funes efetoras. Portanto,

a ativao das clulas T auxiliares e da ativao das clulas T citotxicas, depende da

capacidade do TCR de emitir sinais intracelulares para ativao.

Um defeito hereditrio no CD40L resulta em uma imunodeficincia congnita,

conhecida como Sndrome de Hiper IgM, que compromete a imunidade humoral pela

deficincia de auxilio das clulas T. Pacientes com esta sndrome, tem a resposta humoral a

muitos antgenos, anormal e no produzem IgG, IgA ou IgE. Em vista que, os nveis de IgM

esto anormalmente aumentados. Afirmavam que variam de 150 a 1.00 mg/dL (Parslow et al.,

2004. p. 266), pode ser considerado esse aumento anormal pela estimulao de antgenos T-independentes ou pelas respostas humorais residuais T-independentes na ausncia de CD40L.

[...] Os defeitos dos linfcitos T quase sempre levam a um comprometimentoda sntese de anticorpos e, por isso, deficincias isoladas de linfcitos Tcostumam ser indistinguveis clinicamente das deficincias combinadas delinfcitos T e B, (Kumar et al., 2010. p. 231).

1.6 Sndrome de Hiper-IgM

As Sndromes de Imunodeficincia so divididas em Imunodeficincias Primrias e

Imunodeficincias Secundrias, a Sndrome de Hiper IgM (SHIM), est contida na

Imunodeficincia Primria que caracteriza-se por ser determinada geneticamente e afetar a

imunidade humoral e/ou celular da imunidade adquirida ou os componentes de defesa da

imunidade inata. Sua maioria manifestada entre os seis meses e dois anos de idade e

observada pela susceptibilidade de infeces recorrentes. Montela et al. (2012) afirmavam que

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os M sndromes Hyper-imunoglobulina (HIGM) so um grupo heterogneo de distrbios

genticos que resultam em defeitos de recombinao mudana de classe imunoglobulina.

[...] H sete subtipos principais de HIGM e o mais frequente ligada

ao X HIGM, resultantes de mutaes CD40L. Alm dasusceptibilidade a infeces oportunistas e recorrentes, esses pacientesso propensos a manifestaes auto-imunes, anormalidadeshematolgicas, especialmente artrite e doena inflamatria dointestino. Alm disso, a auto-anticorpos especficos de rgos socomumente encontrados em pacientes HIGM. (Jesus AA)

A Sndrome de Hiper-IgM um defeito ou deficincia de uma protena CD40 ligando

(CD40L), encontrada na superfcie dos linfcitos T, esta protena produzida por um gene do

cromossomo X. Pamela D. et al. (2004) afirmavam que CD40L uma glicoprotena que atua

como um factor de crescimento, induo e ativao de LT (linfcitos T). ACD40L uma

protena transmembranar do tipo II expressa principalmente por activadas CD4 +clulas T, e

um membro do factor de necrose tumoral (TNF) superfamlia de citoquinas. (Lpez et al.,

2003). Com esse defeito ou deficincia da protena, os linfcitos T ativados do incapacidade na

sntese sequencial normal das imunoglobulinas IgG, IgA, IgE a partir da IgM pelos que seroproduzidas pelos linfcitos B e que tambm tero uma protena CD40 que ao ligar-se com a

CD40L dos linfcitos T ativados estimularo a proliferao e diferenciao da clula B.

[...] A sndrome de hiper-IgM (HIGM) uma deficincia hereditriarara imune, caracterizada por um nvel baixo ou nulo de IgG e IgA eum nvel normal ou aumentado de IgM, que afeta predominantementeos meninos. As suas manifestaes clnicas so dominadas porinfeco recorrente, nomeadamente do tubo digestivo, do nariz e dagarganta ouvidos e os pulmes. (Bejaoui et al., 2003).

1.7 Patologias e Sintoma

Os sintomas clnicos so desenvolvidos durantes o primeiro ou o segundo ano de vida

em alguns pacientes, sendo estes primeiros sintomas as infeces recorrentes do aparelho

respiratrio inferior e superior.

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J a SHIM autossmica recessiva, onde afeta ambos os sexos, pode ocorrer nos paciente

um aumento nos gnglios com frequncia, os doentes tm vrias vezes hipertrofia das

amgdalas, um aumento do bao e do fgado, e aumento dos gnglios linfticos.

Doenas autoimunes podem ocorrer em pacientes com Sndrome de Hiper IgM,

podendo ser manifestada como artrite crnica, baixa de plaquetas (trombocitopenia), anemia

hemoltica, hipotireoidismo ou doena renal.

A Sndrome de Hiper IgM geneticamente hereditria, a SHIM ligada ao X e a

Displasia ectodrmica com imunodeficincias so doenas recessivas ligada ao X, por isso

apenas os homens so afetados. Por esta doena ser hereditria ligada ao cromossomo X, pode

haver irmos ou tios maternos (irmo da me) quem apresentam casos clnicos semelhantes.

Tambm podendo existir membros da famlia se a doena.

Nas formas autossmicas recessivas necessrio que ambos os cromossomos sejam

afetados, isso ocorre com menos frequncia do que a ligada ao cromossomo X. No caso de

mutao do gene numa determinada famlia ser conhecida, pode ser feito o diagnstico pr-natal

e o teste a familiares para avaliar se existem portadores de mutao. (Immune Deficiency

Foundation, USA, 2007).

1.8 Diagnstico Laboratorial

A avaliao laboratorial revela acentuado aumento dos nveis srico de IgM, com

ausncia de IgG,IgA e IgE. Os ttulos de isoemaglutinina podem estar elevados (quantidade

relativas de anticorpos presentes no soro ou plasma) e o paciente pode produzir anticorpos aps

imunizao especifica. Estudos detalhados da imunidade mediada por clulas podem revelar

anormalidades sutis. Pacientes com esses distrbios, podem analisar o desenvolvimento de

neoplasma infiltrante de plasmcitos produtores de IgM. Pode ser estabelecido um diagnstico

presuntivo baseado na ausencia de ligante CD40 nas clulas T ativadas atravs de citometria de

fluxo. Tambm se pode estabelecer um diagnstico preciso atravs de anlise de mutao do

gene ligante CD40. A maioria dos pacientes apresenta uma mutao singular. E mesmo assim

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MTODOS

Foi feito um artigo de reviso bibliogrfica, a partir dos meses de fevereiro a abril de

2014 pelos bancos de dados NCBI e SCIELO, utilizando as seguintes palavras chaves

Imunodeficincia Primria e Sndrome de Hiper IgM.

Nesta pesquisa foram totalizados 15 artigos (em idioma ingls, francs e espanhol) do

ano 1992 a 2014 e foram utilizados 10 artigos do ano de 1992 a 2014 e 2 livros (2010 e 2004)

presentes na Biblioteca da Faculdade Maurcio de Nassau (FMN)campus de Campina Grande

e 1 revista online do ano de 2007, sendo estes selecionados com enumerao e ordenados de

acordo com o aparecimento no texto. O presente artigo foi desenvolvido atravs do Microsoft

Word 2007.

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CONCLUSO

Ento, a Sndrome de Hiper-IgM ligada ao X geneticamente hereditria, afetando maisos indivduos do sexo masculino, por apresentarem apenas um cromossomo X e ocasionandoalteraes na imunidade humoral e celular do portador, ou seja, conclumos que, portadores dosexo masculino da Sndrome de Hiper-IgM ligada ao X tero o seu cromossomo X afetado eincapacitado de desenvolver respostas imunolgicas, portanto estaro susceptveis a infecesrecorrentes e outras patologias. Com isso, concretiza-se este artigo, que tem como importncia oconhecimento mais aprofundado deste tipo de Imunodeficincia Primria.

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R E F E R N C I A B I B L I O G R F I C A

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