A oxidação de álcoois esteroides na preparação de ... Ramilo... · v Resumo O conceito de Química Verde pode ser definido como “o desenho de produto s químicos e processos

UNIVERSIDADE DA BEIRA INTERIOR Ciências da Saúde

A oxidação de álcoois esteroides na preparação de compostos bioativos e seus intermediários

sintéticos

Experiência Profissionalizante na vertente de Farmácia Comunitária, Hospitalar e Investigação

Filipa João Fernandes Ramilo Gomes

Relatório de Estágio para a obtenção do Grau de Mestre em

Ciências Farmacêuticas (Ciclo de Estudos Integrado)

Orientador: Prof. Doutor Samuel Martins Silvestre

Covilhã, outubro de 2013

ii

iii

Agradecimentos

Ao Professor Doutor Samuel Silvestre, pelo exemplo que tem sido para mim, em termos

profissionais e pessoais, assim como por todo o tempo que investiu na minha formação e pela

confiança demostrada,

À minha família por serem um suporte para mim e por terem possibilitado a minha formação,

À Teresa pelo apoio que me tem dado,

Aos meus colegas de laboratório, pela disponibilidade e amizade que demostraram durante o

período de investigação, em particular à Professora Carla Cruz pelo apoio dado em

experiências de RMN,

Ao Dr. Jacinto Campos, meu orientador no estágio em Farmácia Comunitária, pelo exemplo

ético que foi, e a toda a equipa da Farmácia da Alameda pela simpatia demonstrada,

À Dra. Cláudia Neto, orientadora do estágio, pelos conhecimentos transmitidos no âmbito da

Farmácia Hospitalar, assim como a toda a sua equipa,

Ao João, pela ajuda que me tem dado.

iv

v

Resumo

O conceito de Química Verde pode ser definido como “o desenho de produtos químicos e

processos que reduzem ou eliminam a utilização ou geração de produtos perigosos”. A

utilização de processos catalíticos, de solventes alternativos, tal como água, e de fontes de

energia alternativas tem sido a principal estratégia da Química Verde. O desenvolvimento de

novos e “mais verdes” processos químicos, para a preparação de princípios ativos, tornam-se

um grande desafio, devido à natureza química dos medicamentos a às suas complexas sínteses

sendo por vezes muito difícil aplicar os princípios da Química Verde à indústria farmacêutica.

Incluído no campo dos esteroides, a oxidação de álcoois a cetonas é uma reação relevante na

síntese de medicamentos. Assim, o objetivo deste trabalho, desenvolvido no Centro de

Investigação de Ciências da Saúde, na Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade da

Beira Interior, é o desenvolvimento de novos processos sustentáveis para uma eficiente

oxidação de álcoois esteroides a cetonas, com o objetivo de preparar moléculas bioativas,

com grande interesse para a indústria farmacêutica. Assim, tendo por base um procedimento

conhecido para oxidações alílicas, foi desenvolvida uma combinação entre o oxidante NaClO2

e o catalisador NHPI. Estas reações ocorreram em solventes aquosos sob temperaturas

moderadas, com vista à oxidação de grupos hidroxilos de esteroides. Na verdade, este

procedimento ”verde” e económico revelou-se um eficiente método para a oxidação de

álcoois esteroides androstanos saturados e alílicos nas correspondentes cetonas. Este processo

foi também aplicado na oxidação de outros compostos esteroides e não-esteroides. Além

disso, foram também desenvolvidos estudos mecânicos, tendo-se concluído que esta reação

ocorre através da formação de radicais livres na mistura reacional. Devido a estas

interessantes vantagens, consideramos que este novo processo pode ter potencial para ser

aplicado em síntese orgânica, incluindo na preparação de medicamentos.

Este relatório também descreve o estágio em Farmácia Comunitária, na Farmácia da

Alameda, entre fevereiro e maio de 2013 , onde pude conhecer todo o papel do

farmacêutico, desde o armazenamento ao aconselhamento farmacêutico.

O último capítulo descreve a experiência em Farmácia Hospitalar, entre maio e junho de

2013, nos serviços farmacêuticos no Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho, EPE. Neste

capítulo são descritos os diferentes procedimentos executados nos Serviços Farmacêuticos.

Palavras-chave Química Farmacêutica Verde, esteroides, oxidação de álcoois, Farmácia Comunitária,

Farmácia Hospitalar.

vi

vii

Abstract

Green chemistry can be defined as “the design of chemical products and processes

that reduce or eliminate the use or generation of hazardous substances”. The main strategies

in this context involve the use of catalytic processes, alternative solvents, such as water, and

even alternative energy sources. In the pharmaceutical industry, sometimes it is very difficult

to fully apply the Green Chemistry principles, due to the chemical nature of drugs and their

usually complex synthesis. Thus, the development of new and greener chemical processes for

the preparation of active principles is an enormous challenge. A relevant reaction in the

synthesis of drugs or their intermediates, including in the steroidal field, is the oxidation of

alcohol to ketones. Thus, the aim of this work, performed at Health Science Research Centre,

in Faculty of Health Science of the University of Beira Interior, is the development of a new

and sustainable process for the efficient oxidation of steroidal alcohols to ketones, aiming the

preparation of bioactive molecules with high interest for the pharmaceutical industry. Thus,

starting from a known procedure for allylic oxidations, a combination of the oxidant NaClO2

and the organocatalyst NHPI in aqueous solvents under moderate temperatures was

developed for the oxidation of steroidal hydroxyl groups. In fact, this mild and economical

procedure revealed to be an efficient method for the oxidation of saturated and allylic

androstane steroidal alcohols to the corresponding ketones. This process was also applied in

the oxidation of other steroids and even non-steroid compounds. In addition, mechanistic

studies were also performed and it was concluded that this reaction occurred through the

formation of free radicals in the reaction mixture. Due to its interesting advantages, we

consider that this new procedure can have the potential to be applied in organic synthesis,

including in the preparation of drugs.

This report also describe the traineeship in Community pharmacy, at Farmácia da

Alameda, between February and May of 2013. On this time I had the opportunity to

understand the role of Pharmacist on communitary pharmacy.

The last chapter report my experience in Hospital pharmacy, between May and June

of 2013, at pharmaceutical services at Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho, EPE .This

chapter includes the procedures executed on the different areas of hospital pharmacy.

Keywords Pharmaceutical green chemistry, steroids, alcohol oxidation, community pharmacy, hospitalar

pharmacy

viii

ix

Índice

Capítulo I- The oxidation of steroidal alcohols in the preparation of bioactive compounds and

their synthetic intermediates .............................................................................................. 1

1. Introduction .................................................................................................................. 1

1.1. Green pharmaceutical chemistry .............................................................................. 1

1.2. Oxidative processes................................................................................................... 4

1.2.1. General considerations .............................................................. 4

1.2.2. Alcohol oxidation methods .......................................................... 5

1.3. Steroids ..................................................................................................................... 6

1.3.1. General considerations .............................................................. 6

1.3.2. Biological and pharmacological activities ........................................ 7

1.3.3. Oxidation of steroidal alcohols ..................................................... 8

2. Experimental procedures ............................................................................................ 10

2.1. Reagents and solvents............................................................................................. 10

2.2. Chromatography procedures .................................................................................. 10

2.3. Equipment ............................................................................................................... 11

2.4. Preparation of substrates48 ..................................................................................... 11

2.4.1. Synthesis of 3β,17β-dihydroxyandrost-4-ene-17β-yl propionate ........... 11

2.4.2. Synthesis of androst-4-ene-3β,17β-diol ......................................... 12

2.5. Oxidation reactions ................................................................................................. 12

2.5.1. Oxidations of trans-androsterone ................................................ 12

2.5.1.1. Oxidation of trans-androsterone using 1.5eq of NaClO2 and 0.1eq of NHPI

13

2.5.1.2. Oxidation of trans-androsterone using 3eq of NaClO2 and 0.2eq of NHPI . 13

2.5.1.3. Oxidation of trans-androsterone using 0.2eq of NHPI ............................... 14

2.5.1.4. Oxidation of trans-androsterone using 3eq of NaClO2 ............................... 14

2.5.1.5. Oxidation of trans-androsterone using 3eq of NaClO2 and 0.2eq of NHPI, at

room temperature ...................................................................................................... 14

2.5.1.6. Oxidation of trans-androsterone using 3eq of NaClO2 and 0.2eq of TEMPO

15

2.5.1.7. Oxidation of trans-androsterone using 3eq of NaClO2 and 0.2eq of NHPI,

with BHT 15

x

2.6. Alcohol oxidation to ketones with NaClO2, in the presence of NHPI –application to

different substrates ............................................................................................................. 16

2.6.1. Oxidation of dihydrotestosterone (DHT) using NaClO2 and NHPI ........... 16

2.6.2. Oxidation of testosterone using NaClO2 and NHPI ............................ 16

2.6.3. Oxidation of 3β,17β-dihydroxyandrost-4-ene-17β-yl propionate using

NaClO2 and NHPI ..................................................................................... 17

2.6.4. Oxidation of androst-4-ene-3β,17β-diol using NaClO2 and NHPI ........... 18

2.6.5. Oxidation of 5 -cholestanol using NaClO2 and NHPI ......................... 18

2.6.6. Oxidation of litocholic acid using NaClO2 and NHPI .......................... 19

2.6.7. Oxidation of menthol using NaClO2 and NHPI .................................. 20

2.6.8. Oxidation of benzoin using NaClO2 and NHPI .................................. 20

3. Results and Discussion ................................................................................................ 21

4. Conclusions .................................................................................................................. 28

5. Bibliography ................................................................................................................. 29

Capítulo II- Relatório de Estágio em Farmácia Comunitária ................................................. 33

1. Introdução ................................................................................................................... 33

2. Organização da Farmácia ............................................................................................ 33

2.1. Intalações e equipamentos ..................................................................................... 33

2.2. Recursos Humanos .................................................................................................. 35

2.3. Informação e Documentação Cientifica. ................................................................. 36

2.4. Sistema Informático ................................................................................................ 36

3. Medicamentos e outros produtos de saúde ............................................................... 37

3.1. Medicamentos sujeitos a receita médica e Medicamentos Não sujeitos a Receita

Médica. ................................................................................................................................ 38

3.2. Medicamentos especiais: Psicotrópicos e Estupefacientes .................................... 38

4. Aprovisionamento e Armazenamento ........................................................................ 40

4.1. Seleção de um fornecedor ...................................................................................... 40

4.2. Aquisição de medicamentos e produtos de saúde ................................................. 40

4.3. Receção e Armazenamento de encomendas. ......................................................... 41

4.4. Devoluções .............................................................................................................. 42

4.5. Marcação de preços ................................................................................................ 42

4.6. Controlo de prazos de validade ............................................................................... 42

5. Interação Farmacêutico-Utente-Medicamento .......................................................... 43

6. Dispensa de Medicamentos sujeitos a receita médica ............................................... 44

xi

6.1. Prescrição médica (leitura, avaliação e interpretação) ........................................... 44

6.2. Análise Farmacêutica da Prescrição Médica, prévia à dispensa. ............................ 46

6.3. Dispensa .................................................................................................................. 47

6.3.1. Prescrição por DCI: ................................................................. 47

6.3.2. Prescrição por nome comercial ou por titular de Autorização de

Introdução no Mercado (AIM) ...................................................................... 48

6.3.3. Outras situações que podem acontecer durante a prescrição: ............. 49

6.3.3.1. Entrega ao domicílio ................................................................................... 49

6.4. Posologia, modo de administração; precauções e contraindicações dos

medicamentos a dispensar. ................................................................................................ 50

6.5. Acordos, protocolos e entidades- regimes de comparticipação ............................. 51

6.6. Preenchimento da receita- verso da receita ........................................................... 52

6.7. Verificação farmacêutica da receita médica após a dispensa ................................ 52

7. Aconselhamento e dispensa de medicamentos não sujeitos a receita médica

(MNSRM) ................................................................................................................................. 53

8. Automedicação ........................................................................................................... 54

9. Aconselhamento e dispensa de produtos de saúde. .................................................. 55

9.1. Produtos de dermofarmácia, cosmética e higiene ................................................. 55

9.2. Produtos dietéticos para alimentação especial ...................................................... 56

9.3. Produtos dietéticos infantis .................................................................................... 56

9.4. Fitoterapia e suplementos nutricionais (nutracêuticos) ......................................... 57

9.5. Medicamentos de uso veterinário .......................................................................... 57

9.6. Dispositivos Médicos ............................................................................................... 58

9.7. Produtos destinados ao autocontrolo da diabetes mellitus. .................................. 58

10. Preparação de medicamentos .................................................................................... 59

11. Outros cuidados de saúde prestados na Farmácia da Alameda ................................ 60

12. Contabilidade e Gestão ............................................................................................... 61

12.1. Faturação ............................................................................................................ 61

13. Conclusão .................................................................................................................... 62

14. Bibliografia .................................................................................................................. 63

Capítulo III- Relatório de estágio em Farmácia Hospitalar ................................................... 69

1. Introdução ................................................................................................................... 69

2. Organização dos Serviços Farmacêuticos ................................................................... 69

3. Gestão de medicamentos, Produtos Farmacêuticos e Dispositivos Médicos ............ 70

xii

3.1. Farmácia Clássica ..................................................................................................... 70

3.1.1. Procedimentos de aquisição ...................................................... 71

3.1.2. Receção, conferência e armazenamento de Medicamentos ................ 72

3.1.3. Controlo de Prazos de Validade .................................................. 73

4. Validação Farmacêutica de prescrições ...................................................................... 74

5. Circuitos de distribuição ............................................................................................. 75

5.1. Distribuição Clássica ou Tradicional ........................................................................ 75

5.2. Distribuição Individual Diária por Dose Unitária (DIDDU) ....................................... 76

5.3. Distribuição por Pyxis® ............................................................................................. 76

5.4. Outros tipos de distribuição .................................................................................... 77

6. Circuitos de medicamentos especiais ......................................................................... 77

6.1. Estupefacientes, Psicotrópicos e Benzodiazepinas ................................................. 77

6.1.1. Distribuição .......................................................................... 79

6.1.1.1. Distribuição tradicional pelo anexo X .......................................................... 79

6.1.1.2. Distribuição por Armazéns Avançados (AA) ................................................ 79

6.1.1.3. Distribuição por Pyxis® ................................................................................ 80

6.1.1.4. Distribuição para a unidade III .................................................................... 80

6.1.1.5. Distribuição para os armazéns F3 e F2 ........................................................ 80

6.1.2. Outros aspetos relacionados com Estupefacientes/Psicotrópicos e

Benzodiazepinas. .................................................................................... 80

6.2. Metadona ................................................................................................................ 81

6.3. Medicamentos Derivados do Plasma Humano ....................................................... 81

6.4. Medicamentos de Justificação ................................................................................ 82

7. Farmácia de Ambulatório ............................................................................................ 83

7.1. Dispensa em sistema RFID com auxílio de software ............................................... 84

8. Farmacotecnia ............................................................................................................. 86

8.1. Áreas de produção de medicamentos .................................................................... 86

8.1.1. Sala de manipulação de citotóxicos ............................................. 87

8.1.2. Sala de preparação de Nutrição Parentérica .................................. 87

8.2. Reconstituição de Citotóxicos ................................................................................. 88

8.2.1. Prescrição/ esquemas quimioterapia ........................................... 88

8.2.2. Manipulação Citotóxicos ........................................................... 89

8.3. Preparação de bolsas de Nutrição Parentérica (NP) ............................................... 90

xiii

8.3.1. Bolsas nutricionais de adulto ..................................................... 91

8.3.1.1. Aditivação de bolsas.................................................................................... 91

8.3.2. Bolsas de NP para a unidade de Neonatologia. ................................ 92

8.3.2.1. Preparação de bolsas de NP para neonatologia ......................................... 93

8.3.3. Controlo microbiológico ........................................................... 93

8.4. Preparações estéreis injetáveis ............................................................................... 93

8.5. Produção não-estéril – medicamentos manipulados ............................................. 94

8.6. Reembalamento ...................................................................................................... 95

9. Ensaios Clínicos ........................................................................................................... 96

9.1. Fases do Ensaio Clinico ............................................................................................ 97

9.1.1. Visita de início ...................................................................... 97

9.1.2. Circuito do Medicamento Experimental ........................................ 98

9.1.3. Visita de monitorização........................................................... 100

9.1.4. Visita de Encerramento / Close Out ............................................ 100

10. Farmacovigilância ...................................................................................................... 100

11. Comissões com intervenção do Farmacêutico ......................................................... 101

12. Informação e documentação .................................................................................... 101

13. Conclusão .................................................................................................................. 102

14. Bibliografia ................................................................................................................ 103

Anexo 1.............................................................................................................. 108

Anexo 2- ............................................................................................................ 109

Anexo 3 ............................................................................................................. 110

Anexo 4 ............................................................................................................. 110

Anexo 5 ............................................................................................................. 111

Anexo 6 ............................................................................................................. 111

Anexo 7 ............................................................................................................. 112

Anexo 8 ............................................................................................................. 112

Anexo 8 ............................................................................................................. 113

Anexo 9 ............................................................................................................. 114

Anexo 10 ........................................................................................................... 115

Anexo 11 ........................................................................................................... 116

Anexo 12 ........................................................................................................... 117

Anexo 13 ........................................................................................................... 118

xiv

Anexo 13 ........................................................................................................... 119

Anexo 14 ........................................................................................................... 119

Anexo 15 ........................................................................................................... 120

Anexo 16 ........................................................................................................... 120

Anexo 17 ........................................................................................................... 121

Anexo 18 ........................................................................................................... 121

Anexo 19 ........................................................................................................... 122

Anexo 20 ........................................................................................................... 122

Anexo21- ........................................................................................................... 123

Anexo 22 ........................................................................................................... 124

Anexo 23 ........................................................................................................... 125

Anexo 24 ........................................................................................................... 126

Anexo 25 ........................................................................................................... 127

Anexo 26 ........................................................................................................... 129

Anexo 27 ........................................................................................................... 130

Anexo 28 ........................................................................................................... 131

Anexo 29 ........................................................................................................... 131

Anexo 30 ........................................................................................................... 132

Anexo 31 ........................................................................................................... 132

Anexo 32 ........................................................................................................... 133

Anexo 33 ........................................................................................................... 134

Anexo34 ............................................................................................................ 134

xv

Lista de Figuras

Scheme 1 - Steroid basic template ................................................................... 6

Scheme 2- Examples of bioactive steroids ......................................................... 7

Scheme 3- 17α-methylandrostan-3β,17β-diol green oxidation .................................. 9

Scheme 4 Oxidation of trans-androsterone (1) to 5α-androstane-3,17-dione (2) .......... 21

Scheme 5 Oxidation of androstane steroidal alcohols .......................................... 25

Scheme 6. Oxidation of 5α-cholestanol 9 and lithocholic acid 11. ........................... 26

Scheme 7 Oxidation of the non-steroidal compounds (+)-menthol 13 and benzoin 15 .... 26

Table 1. Twelve Principles of Green Chemistry (adapted from:

http://www.epa.gov/sciencematters/june2011/principles.htm) .................................... 2

Table 2 Studies on the oxidation of trans-androsterone (1) to 5α-androstane-3,17-dione

(2) .............................................................................................................. 21

Table 3 Oxidation of several secondary alcohols by the NaClO2/NHPI system ............. 27

xvi

xvii

Lista de Tabelas

Capítulo I

Table 1. Twelve Principles of Green Chemistry (adapted from:

http://www.epa.gov/sciencematters/june2011/principles.htm) .................................... 2

Table 2 Studies on the oxidation of trans-androsterone (1) to 5α-androstane-3,17-dione

(2) .............................................................................................................. 21

Table 3 Oxidation of several secondary alcohols by the NaClO2/NHPI system ............. 27

Capítulos II e III

Tabela 1. validação de prescrição ( Portaria nº137-A/2012 de 11 de Maio) ................ 52

Tabela 1. Armazéns informáticos dos SF do CHVNG/E, EPE ................................... 73

Tabela 2- ordem de adição de nutrientes em bolsas (solução1) .............................. 93

xviii

xix

Lista de Acrónimos [1linha de intervalo]

Capitulo I

AE Atom Efficiency

CDCl3 Deuterated Chloroform

DDQ 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone

DE Diethyl ether

DHT Dihydrotestosterone

DMSO Dimethyl Sulfoxide

EA Ethyl Acetate

IBX 2-Iodoxybenzoic acid

IR Infra-red

IUPAC-IUB International Union of Pure and Applied Chemistry

MW Molecular Weight

NHPI N-Hydroxyphthalimide

NMR Nuclear Magnetic Ressonance

PCC Pyridinium Chlorochromate

PE Petroleum Ether

PINO Phthalimide N-oxyl

Rf Retention factors

TBHP Tert- Butyl Hydroperoxide

TEMPO (2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-yl)oxy

TLC Thin Layer Cromatography

Capitulo II

ADSE Direção-Geral de Proteção Social aos Trabalhadores em Funções Públicas

AIM Autorização de Introdução no Mercado

ANF Associação Nacional de Farmácias

ARS Associação Regional de Saúde

ATC Anatomical Therapeutic Chemical

CNPEM Código Nacional para a Prescrição Eletrónica de Medicamentos

DCI Denominação Comum Internacional

HDL Do Inglês “High-density lipoprotein”

INFARMED Preço de Venda ao Público

LDL Do Inglês “Low-density lipoprotein”

MG Medicamento Genérico

xx

MNSRM Medicamentos Não Sujeitos a Receita Médica

MSRM Medicamentos Sujeitos a Receita Médica

MSRME Medicamentos Sujeitos a Receita Médica Especial

RAM Reação Adversa associada a Medicamento

RCM Resumo das Características do Medicamento

RE Receita Especial

SNS Sistema Nacional de Saúde

Capitulo III

DC Diretor Clínico

DCI Denominação Comum Internacional

DIDDU Distribuição Individual Diária em Dose Unitária

DS Diretora dos Serviços Farmacêuticos

EC Ensaio Clínico

FGN Formulário Galénico Nacional

FHNM Formulário Hospitalar Nacional do Medicamento

GMP Good Manufacturing Practice

HDP Hospital de Dia Polivalente

ICH- GCP International Conference in Harmonization- Good Clinical Practice

IDT Instituto da Droga e Toxicodependência

INFARMED Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde I.P.

IXRS Interative Voice/Web Response System

ME Medicamento Experimental

NP Nutrição Parentérica

RAM Reações Adversas aos Medicamentos

RFID Radio-Frequency IDentification

SF Serviços Farmacêuticos

SNS Sistema Nacional de Saúde

TDT Técnicos de Diagnóstico e Terapêutica

UAVC Unidade de Acidente Vascular Cerebral

UCIC Unidade de Cuidados intermédios de Cardiologia

UCICT Unidade de Cuidados Intensivos Cardio-toráxicos

UCIM Unidade de Cuidados Intermédios de Medicina

UI Unidades Internacionais

xxi

xxii

1

Capítulo I- The oxidation of steroidal

alcohols in the preparation of bioactive

compounds and their synthetic intermediates

1. Introduction

1.1. Green pharmaceutical chemistry Green chemistry, also known as sustainable chemistry, is defined as “the design of

chemical products and processes that reduce or eliminate the use or generation of hazardous

substances.”1 and is a concept that was formulated around the 90s years of the past century.

The main objective of Green Chemistry is to achieve social, economic and

environmental benefits through the improvement of new products and processes. In this

context, Anastas and Eghbali wrote that “the most important aspect of Green Chemistry is

the concept of design”.2, 3 In a general way, this can be done by the discovery of new

synthetic pathways that use more selective chemistry or by the use of alternative reaction

conditions and solvents. Furthermore is important to promote a reduction in the materials

and energy intensity of chemical processes, eliminate the environmental risks of chemicals

and encourage the use of recyclable products.4 Thus, green chemistry can provide advantages

not only for environment but also to human health.2

Another relevant aspect is that Green Chemistry should be characterized by its

capability to be implemented in all stages of chemical life-cycle, by its intention to reduce

the hazard of chemical products and processes and by its efforts to be a solid system of

principles. In this context, the twelve Principles of Green Chemistry (Table.1) were defined

and can help chemists to design an ideal chemical synthesis and achieve sustainability goals.2

The first principle of Green Chemistry is waste prevention. In fact, if the generation of

unnecessary material is avoided, the impact in environment can be reduced. This impact can

be different depending on its quantity, its toxicity and its nature.2

In this context there is a metric named E-factor, or Environmental Impact Factor,

which allows the quantification of the amount of waste generated per kilogram of product

produced.2 However sometimes it is not possible to prevent waste production and, in this

situation, the solution it’s try re-use the waste in another process.2 Obviously, due to the

complexity of the molecules involved and the high costs of the starting-materials and of drug

synthesis, the real E-factor values are very different in the pharmaceutical industry in

comparison with the bulk chemistry industries.

2

1.Prevention It’s better to prevent waste than to treat or clean up waste

afterwards

2.Atom Economy Design synthetic methods to maximize the incorporation of all

materials used in the process into the final product.

3.Less Hazardous Chemical

Syntheses

Design synthetic methods to use and generate substances that

minimize toxicity to human health and the environment.

4.Designing Safer Chemicals Design chemical products to affect their desired function while

minimizing their toxicity.

5.Safer Solvents and Auxiliaries Minimize the use of auxiliary substances wherever possible make

them innocuous when used

6.Design for Energy Efficiency Minimize the energy requirements of chemical processes and conduct

synthetic methods at ambient temperature and pressure if possible

7.Use of Renewable Feedstocks Use renewable raw material or feedstock rather whenever

practicable.

8.Reduce Derivatives Minimize or avoid unnecessary derivatization if possible, which

requires additional reagents and generate waste.

9.Catalysis Catalytic reagents are superior to stoichiometric reagents.

10.Design for Degradation Design chemical products so they break down into innocuous products

that do not persist in the environment.

11.Real-time Analysis for

Pollution Prevention

Develop analytical methodologies needed to allow for real-time, in-

process monitoring and control prior to the formation of hazardous

substances.

12.Inherently Safer Chemistry for

Accident Prevention

Choose substances and the form of a substance used in a chemical

process to minimize the potential for chemical accidents, including

releases, explosions, and fires.

Table 1. Twelve Principles of Green Chemistry (adapted from: http://www.epa.gov/sciencematters/june2011/principles.htm)

Other metrics concept in Green Chemistry is Atom economy, also called Atom

Efficiency (AE), that can be defined as the ratio of the molecular weight of the desired

product over the molecular weights of all reactants used in the reaction.2 The principal aim

of AE is see if a final product contains the highest number of atoms from the reactants, i.e.

that all atoms initially belonging to the reactant are incorporated in the final product.

Thus, efficient reactions, like those based on cycloaddition, rearrangements, C-H

activation and metathesis and even enzymatic reactions can be a solution, because its

reduced production of waste and even toxic products, having high AE.2

Molecular design, another principle associated with Green Chemistry, refers to the

necessity to create new molecules that are not hazardous i.e. that have no negative impact

on the environment.2 In this context, authors have suggested that pharmaceutical chemistry,

due its background, can help in the design of less toxic chemicals.2

3

Beyond the pollution consequences, the risk of workers ‘exposure is a reality when

using common solvents. In fact, the major quantity of waste have origin in solvents, so this is

a very important target in Green Chemistry2 and, thus, the design of reactions with “greener”

solvents it’s another relevant strategy in this field.2 Examples of these green solvents are,

water5, supercritical fluids and ionic liquids. If possible, reactions should been preferably

performed in solventless systems.2

Energetic efficiency is another important topic on Green Chemistry. When possible,

reactions should be performed at room temperature, or by using alternative energy sources

such as microwaves, sonochemistry or photochemistry in alternative to conventional

heating.2, 6

The use of renewable feedstock and materials, for example the waste of bio-

industries, it’s another ecologic alternative for industries.2 Furthermore, if unnecessary

derivatization reactions were avoided, the reactions can be more “greener”. 7

Catalytic processes can, in several cases, prevent the use of high quantities of

reagents and even energy. A catalyst agent acts lowering the necessary energy to perform a

reaction and, with this strategy, the formation of waste can be reduced. This concept, which

is probably the most important in Green Chemistry, can also be applied in oxidation and

reduction reactions.2

In order to reduce problems of environmental pollution is important design

biodegradable chemicals and by-products.2 Thus, strategies like incorporation of chemical

groups that can be recognized by enzymes are very relevant. 2 In the context of

Pharmaceutical Green Chemistry this can be a debatable subject because drugs are

constructed to act within a special place and in a defined time range.6

It is also important to design green analytic methods to measure chemicals in the

context of Green Chemistry. The principal goal of this idea is avoid the generation of waste

during the chemical analyses and consequently to control all the steps in the production

processes. Obviously, these analytic procedures should be safe to humans and environment.2

In order to reduce or preventing accidents, it is also important to identify and access the

hazards, like toxicity, flammability, and others in the chemical processes.2

The design of the processes, since the concept until the production of an API must

also be applied into the pharmaceutical universe. For example, the E Factor for

Pharmaceutical Industry have a value between 25 and 100.8 Furthermore some authors defend

that there are a lack of awareness and instruction in Universities and Industry.4 Laird said that

little efforts have been made in process optimisation at the Universities. He argues that the

4

number of unit operations should be reduced during the work-up in order to reduce waste

production.9 Thus it is urgent to investigate environmentally acceptable processes namely

avoiding harmful solvents. To achieve this, it is necessary to apply the twelve green principles

in the pharmaceutical chemistry.

In the pharmaceutical industry, the major source of waste results from the use of

stoichiometric inorganic reagents in organic reactions.8 The solution for this problem is an

implementation of green catalytic alternatives, in order to reduce waste production.8 In

general, catalysts can be classified as heterogeneous, homogeneous, organocatalysts and

biocatalysts8. Biocatalysis reactions are performed in water, under mild conditions of

temperature, pressure and pH. Furthermore, as enzymes are involved, the catalyst is

biodegradable, which is an advantage in the pharmaceutical industry.10 Biocatalysis and

organocatalysis can avoid the contamination of organic compounds, namely drugs, with

metals.11 The possibility to recovery and reuse is the major advantage of heterogeneous

catalysts.12 Another approach is the change of solvents used in the reactions in the

pharmaceutical industry.8 In this way, the FDA (Food and Drug Administration) created a

classification to group solvents used in this industry, according to their toxicity. Solvents from

class 3 are the most acceptable due its less toxicity and risk for human health. 13

Classically, pharmaceutical chemistry the majority of drugs were prepared through

processes involving a lot of steps.10 With the emergence of green chemistry, several

procedures for drug synthesis are being developed/revisited aiming to apply their principles,

namely by reducing the number of steps necessary for their preparation. Relevant examples

include the new processes for the synthesis of sertraline and paclitaxel.10

In conclusion, despite being necessary to reduce the environmental impact, it’s also

important that pharmaceutical industry are enable to produce life saving medicines.14 Tucker

defines pharmaceutical green chemistry as the quest for beginning synthetic processes that

reduce the environmental burden within the context of enabling the delivery of our current

standard of living.14 So, it is necessary to produce lower cost medicines, in a short time,

allowing to rapidly have available drugs in the market, with high standards of quality applying

the principles of green chemistry.

1.2. Oxidative processes

1.2.1. General considerations

Oxidation is defined, in inorganic chemistry, as the loss of electrons and an increase

in the oxidation number. In organic chemistry the definition is not so clear because, in most

of cases, the reaction mechanism does not involve a direct electron transfer. Moreover, the

5

oxidation number applied to the organic reactions can be fractional and sometimes seems to

lack sense. So, because of this, organic chemists developed a definition of oxidation: the

conversion of a functional group in a molecule from one category to a higher one. The

functional groups were, thus, arranged, in a quantitative way, by ascending order in their

oxidation state. Oxidation can also be defined as the increasing in oxygen content or

decreasing in hydrogen content of an organic molecule.15

Oxidation reactions involved the use of a compound that is considered the oxidant.

The choice of the oxidant depends not only on the reaction involved but also on

environmental and economic factors and thus factors such as cost, ease of hand (e.g. a solid

is easier to manipulate than a liquid), the nature of the by-product formed, the possibility of

recycling, the selectivity of the reaction and the active oxygen content (Ratio between the

quantity of oxygen that can be transferred to a substrate and molecular weight of the

oxidant) are very relevant questions in this context. In bulk chemistry the most common

oxidant is molecular oxygen, but the reaction conditions are usually drastic and involves

radicalar processes. On other hand, fine and pharmaceutical chemistry also uses other

oxidants mainly due to the high cost of raw-materials, lower quantities of products, the need

for high conversions/ selectivities in complex and multi-functional molecules that usually

have low stabilities and high boiling points (usually reactions are performed in liquid phase)

and difficulty in the use of specialized enginery solutions – “traditional” processes. For this

reasons, sometimes large quantities of metal/acid waste is generated. For this reasons, it is

of major relevance the development of new procedures for oxidation reactions in the

pharmaceutical industry.16, 17

1.2.2. Alcohol oxidation methods

Alcohols compounds are characterized by the existence of an or more hydroxyl groups

(-OH) that is usually attached to a sp3 hybridized carbon atom.

CH3 OH

There are three types of alcohols: primary, secondary and tertiary - this classification

is based on the degree of substitution of the carbon to which the hydroxyl group is directly

attached.15

OHCH3 CH3

CH3

OHCH3

CH3

CH3

OH

Primary alcohol Secondary alcohol Tertiary alcohol

6

As previously referred, oxidative processes are carried out by oxidant agents. The

chemical oxidants, that can allow the preparation of ketones/aldehydes/carboxylic acids

from the oxidation of corresponding alcohols, can be mainly divided into general 4 groups:

transition-metal based oxidants, like chromium(VI) reagents (e.g. CrO3) as well as

manganese (e.g. MnO3), ruthenium (e.g. RuO4), osmium (e.g. OsO4), palladium,

bismuth and silver reagents;

oxygen-based oxidants such O2, O2/reductant, TBHP and peroxyacids, frequently

associated with adequate catalysts;

halogen based oxidants (Ex: Dess-Martin, IBX,…);

other oxidation conditions, such as Swern and Oppenauer reactions and other cases

involving the use of 2,3 dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), N2O and other

reagents;18-20

1.3. Steroids

1.3.1. General considerations

Steroids are largely distributed in the nature and consist of four fused ring (named A, B, C

and D).21 (Scheme 1) The steroid basic template is a cyclopentanoperhydrophenanthrene

system, containing 17 carbons. Carbon atoms are numbered according to the universal

convention according IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature.22

10

5

1

4

2

3

8

7

9

6

13

14

12

11

17

16

15A B

C D

Scheme 1 - Steroid basic template

Methyl groups are usually present at the C-10 and C-13 of the skeleton, and are

designated as 18-CH3 and 19CH3. In several cases, an alkyl side chain is bound to C-17, e.g. in

the structure of cholesterol. Mainly according to the substituents at C17, steroids can be

grouped in several series (androstane, pregnane, cholane, cholestane,...). Atoms that are

above the plane of steroid skeleton have β-configuration (like C18 and C19), and atoms below

the plan have -configuration.22

7

1.3.2. Biological and pharmacological activities

A lot of biological activities have been associated with steroids (examples on

scheme2)23. In fact, steroids have different functions such as physiologic regulators in

humans, animals plants, fungi, and can be hormones, pro-vitamins, and others.20 24 This group

includes sexual and adrenocorticals hormones, cardiotonic glycosides, vitamin D derivates,

bile acids and others.25

Steroids have a lot of pharmacological applications. A relevant example of this fact is

hydrocortisone, a corticosteroid used for replacement therapy in patients with adrenocortical

insufficiency.21 Glucocorticoids, a class of adrenocorticoids, have also been used in treatment

of rheumatoid diseases (e.g. prednisolone),26, 27 allergic manifestations and even severe

asthma.21 Sexual hormones, like testosterone, are also used in male hypogonadism21, 28 and

progesterone and analogues can be useful in the treatment of different gynaecological

pathologies, as contraceptive agents and in assisted reproductive technologies.29, 30 In

addition, many steroids are anticancer agents acting, for example, as enzyme inhibitors.

Examples include aromatase inhibitors such as 4-hydroxyandrostenedione, and sulfatase

inhibitors that can be used in treating breast cancer.24 The 5 -reductase inhibitors, such as

finasteride, are used in treatment of benign prostatic hyperplasia and CYP17 inhibitors (e.g.

abiraterone acetate) are useful in advanced prostate cancer therapy.24

CH3

CH3OH

HH

H

OH

O

OH

O

Hydrocortisone

CH3

CH3OH

OH

O

HH

H

OH

O

Prednisolone

CH3

CH3

HH

H

O

OH

Testosterone

CH3

CH3

HH

H

O

CH3

O

Progesterone

CH3

CH3

HH

H

O

O

OH

4- Hydroxyandrostenedione

NH

CH3

CH3

HH

H

OH

NH

O

CH3

CH3

CH3

Finasteride

Scheme 2- Examples of bioactive steroids

In the preparation of several of these molecules, oxidation reactions are frequently

involved17, and thus the development of new and efficient oxidative transformations if of high

interest for the pharmaceutical industry.

8

1.3.3. Oxidation of steroidal alcohols

The oxidation of steroidal alcohols is an important transformation in steroid

chemistry and is, perhaps, the most common oxidative process in the oxidation of steroids.18,

19

The preparation of steroids with oxygenated functions on the steroid nucleus is very

important and can be performed by different oxidative processes.19 One of the most common

reactions is the oxidation of alcohols to ketones, which has a large application in the

preparation of biological active compounds like the human organism endogenous steroids.

Other examples of the application of this reaction is in the synthesis of clinically useful

steroids like enzyme inhibitors, namely aromatase and sulfatase inhibitors.19, 31

Within this context, the conversion of naturally occurring 3β-hidroxi-Δ5-steroids (e.g.

cholesterol) into Δ4-3-ketones, is a very important transformation because this functionality is

present in several steroidal hormones and represents the last step in the industrial synthesis

of different compounds.

This transformation has been performed by using several oxidation systems, including,

as previously descrided, the use of transition-metal based oxidants, oxygen-based oxidants,

halogen based oxidants and even other oxidation conditions (e.g. Swern and Oppenauer).

Over the years, and intending to apply the Green Chemistry principles previously mentioned,

several sustainable processes for this transformation in steroid chemistry were also reported.

For example, Zaccheria et al proposed an oxidation method for the conversion of several

steroidal alcohols (as 3β-hydroxy-5α-androstan-17-one) to ketones, by using the

heterogeneous catalyst Cu/Al2O3, in presence of styrene as hydrogen acceptor.32 In this

procedure, molecular oxygen was replaced by an hydrogen acceptor, which makes this

reaction safer and the catalyst could be recovered and reused. Hydrotalcite-supported copper

nanoparticles/mesitylene33 or hydrotalcite-supported silver nanoparticles/p-xylene34 are

other combinations of catalyst/hydrogen acceptor that have shown to be efficient in the

oxidation of cholestan-3β-ol into cholestanone.

The use of ionic liquid-supported reagents is another strategy to recover and recycle

reagents. In this context, Chan et al described the conversion of 5α-cholestan-3β-ol into

cholestanone by using a non-volatile and odorless organosulfoxide anchored on imidazolium

ionic liquid scaffold.35 The oxidation of the same steroid has also been made through Swern

and Corey-Kim oxidation with ion-supported methyl sulfoxides and methyl sulphides,

respectively. In this transformations, reactants can also be recovered and reused.36

The oxidation of steroidal alcohols to the corresponding carbonyl functions was also

described by using microwaves. This alternative energy source was used in cholesterol and

9

diosgenin oxidation, yielding their corresponding Δ5-3-ketone derivatives, with pyridinium

chlorochromate (PCC) as oxidant.37

Other relevant application is in the oxidation of 17α-methylandrostan-3β,17β-diol

(Scheme 3) which can allow the synthesis of oxandrolone intermediates. This reaction was

described by using an eco-friendly protocol with 2-iodoxybenzoic acid (IBX) as oxidant

immobilized in the ionic liquid [bmim][Br] solvent, that can be recovered and reused.38

CH3

CH3CH3

OH

OH

CH3

CH3CH3

OH

O

Ionic Liquid

IBX (1.2 eq.)

Scheme 3- 17α-methylandrostan-3β,17β-diol green oxidation

The use of molecular oxygen combined with recoverable and reusable heterogeneous

catalysts is highly desirable from both economic and environmental viewpoint. This

combination has been used to oxidise alcohols (e.g. 5 -cholestan-3β-ol) to their

corresponding carbonyl compounds. As catalysts of this reaction can be used gold

nanoparticles immobilized in aluminium oxyhydroxide39 or supported in hydrotalcite40, and

palladium nanoparticles entrapped in aluminium hydroxide.41 In addition, the catalytic

oxidation of 5 -cholestan-3βol into their ketone derivate can be performed in a fluorinated

biphasic system composed of toluene and perfluorodecalin by using palladium (II) acetate in

the presence of a perfluoroalkylated-pyridine ligand and molecular oxygen as oxidant. With

this process it was possible to separate and reuse the fluorinated phase that contains the

active palladium species.42 In addition, it was also described this oxidation under aerobic

conditions but using in situ generated Pd nanoparticles from Pd(O2CCF3)2 and neocuproine.

Thus, 3α-hydroxy-5α-pregnan-20-one and nandrolone could be oxidized with this system and

using an aqueous solvent.43

Due to the expensive and toxic characteristics of many catalysts, traditionally used on

alcohol oxidation reactions, and because the pharmaceutical interest on no metal

contamination of products, reactions without metal catalysts have been required. 11In this

context, oxidation reactions using N-Hydroxiphthalimide (NHPI) as organocatalyst have been

described. These reactions were usually performed using NHPI combined with oxygen as

oxidant and with a radical initiator such as dibenzoyl peroxide, acetaldehyde, , ´-

azobisisobutyronitrile, anthraquinones and others. Additionaly NHPI have also been used as an

useful catalyst in the oxidation of steroids.44 In fact, the use of NHPI can allow a reduction of

10

major oxidative processes costs and is associated with mild reaction conditions and

environmental benefits.11, 45

This work consists in the study of the reaction system composed by the combination

of NaClO2 as oxidant and NHPI as catalyst in the oxidation of steroid alcohols. This study was

based in a previous system developed for the allylic oxidation of alkenes into enones, incluing

on steroid substrates, with NHPI/NaClO2. 46In fact, assuming that in the reaction mechanism is

involved the formation allylic alcohols that are oxidized to ketones, it was hypothesised that

a similar reaction system could be applied in the oxidation of steroidal alcohols, giving rise to

the respective ketones.46

Sodium chlorite (NaClO2) is a very cheap oxidant that is commonly used, for example, in

whitening processes in the textile industry. This oxidant is a relatively stable solid, which

makes it an oxidant easier to handle that would be, for example, O2. Due to its advantages, in

organic chemistry, over the years, several oxidations with NaClO2 have been described,

namely of aldehydes, primary alcohols, furanes and saturated hydrocarbons.47

2. Experimental procedures

2.1. Reagents and solvents NHPI, 2,2,6,6-tetrametilpiperidine N-oxyl radical (TEMPO), butylated hydroxytoluene

(BHT) and NaClO2 were purchased to Sigma-Aldrich. Steroids were also acquired to Sigma-

Aldrich, with the exception of 3,17β-dihydroxyandrost-4-ene-17β-yl propionate and androst-4-

ene-3,17β-diol that were prepared by us by a reduction reaction.

All the solvents used in the reactions and work up [petroleum ether (EP), ethyl acetate

(EA), diethyl ether (DE) and dichloromethane] were acquired to Fisher Chemicals and were

used as received.

2.2. Chromatography procedures The reaction course was followed by Thin Layer Chromatography (TLC) analysis. For this,

we used commercial Kieselgel 60 F254 silica gel plates from Merck. The elution was

performed with a mixture of different organic solvents that are indicated as a v/v proportion.

Some of the plates were observed under ultraviolet light (254nm) before the revelation by

immersion in a solution of ethanol/sulphuric acid (95:5, v:v) followed by a heating at 120ºC.

In the isolation and purification of products from several reactions we used column

chromatography which was performed using silica-gel (0.063-0.200mm or 0.040-0.063mm),

acquired to Merck. The eluent used are also indicated as a v/v proportion in the experimental

procedure.

11

2.3. Equipment The reactions were performed under heating and magnetic stirring using Heidolph plates.

The UV revelatory chamber used was CN-15.LC. The evaporation of solvents was achieved by

using a rotary vacuum drier from Büchi (R-215). For the analysis of the products were used a

Avance III 400 Bruker spectrometer for NMR spectra. NMR spectra were registered at 400MHz

for 1H-NMR and at 100 MHz for 13C-NMR, using CDCl3 (deuterated chloroform) or DMSO

(dimethyl sulfoxide) as solvents. Infrared (IR) spectra were obtained by a Smart IR Nicolet

iS10 spectrometer.

2.4. Preparation of substrates48

2.4.1. Synthesis of 3β,17β-dihydroxyandrost-4-ene-17β-yl

propionate

CH3

CH3

O

O

CH3

O

HH

CH3

CH3

OH

O

CH3

O

HH

testosterone propionate 3 ,17 -dihydroxyandrost-4-ene-1717 -yl propionate

In a round bottom flask testosterone propionate (206.7mg; 0.6mmoles) was dissolved in

methanol (10mL) and this was followed by NaBH4 addition (45.396mg; 0.2eq.). The reaction

took place at room temperature, during 2h30min., under magnetic stirring and was followed

by TLC (eluent: PE:EA 1:1). When the reaction was finished, acetone was slowly added to the

reaction mixture, followed by an extraction with ethyl ether (200mL). Then, the organic

phase was washed with saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (25mL) and water

(25mL). The resulting solution was dried with anhydrous sodium sulphate, filtered and

evaporated by a rotary vacuum drier and a solid product was obtained that was dried under a

vacuum atmosphere.

A TLC analysis effected after the work-up two different products (Rf 0.32 and 0.65) and,

for this reason, we performed a column chromatography (PE:AE, 1:1) to separate the

compounds.

After the purification, both products were analyzed by 1H- and 13C-NMR:

12

Product 1: 3β,17β-dihydroxyandrost-4-ene-17β-yl propionate 49 (132.6mg, 64% yield) 1H NMR (CDCl3) ppm: 0.738 (3H, s, CH3-18), 0.987 (3H, s, CH3-19), 1.064 (3H, t, J=7,6Hz,

CH2CH3), 2.224 (2H, q, J=7,6Hz, CH2CH3), 4.071 (1H, m, H-3α), 4.520 (1H, m, H-17α), 5.400

(1H, s, H-4); (a very small quantity of the 3α-OH isomer was also detected). 13C-NMR (CDCl3) ppm: 68.11, 82.69, 123.82, 147.49 and 174.79. (Anexo 1)

Product 2: androst-4-ene-3β,17β-diol49 (62.3mg, 30% yield) 1H NMR (CDCl3) ppm: 0.691 (3H, s, CH3-18), 0.993 (3H, s, CH3-19), 5.210 (1H, s, H-4),

3.554 (1H, m, H-3α) and 4.071 (1H, m, H-17α); (a very small quantity of the 3α-OH isomer

was also detected) 13C-NMR (CDCl3) ppm: 68.10, 82.37, 123.76 and 147.62. (Anexo 2)

2.4.2. Synthesis of androst-4-ene-3β,17β-diol

With the same procedure described on section 2.4.1., androst-4-ene-3β,17β-diol was

synthesized from testosterone (173.052mg, 0.6mmol).

CH3

CH3

OH

OH

HH

CH3

CH3

O

OH

HH

testosterone androst-4-ene-33 ,17 -diol

The eluent for TLC analysis was PE:EA 1:2, and the work-up of this reaction was also

similar to that was described on section 2.4.1. (with the exception of the chromatographic

column separation) and the product was obtained in a pure form, in a 84.31% yield (146.9mg).

NMR data obtained was similar to that was observed for the Product 2 in section 2.4.1.

2.5. Oxidation reactions

2.5.1. Oxidations of trans-androsterone

The system NaClO2 and NHPI was described by Silvestre, S. M. et al for allylic oxidation.46

In order to understand the possible application of this reaction conditions, in alcohols

oxidation, was used trans-androsterone as substrate, and the reactions conditions was

changed in a controlled fashion, with the aim of determine the optimal reactions conditions

and perform basic mechanistic studies.

13

2.5.1.1. Oxidation of trans-androsterone using 1.5eq of NaClO2

and 0.1eq of NHPI

In a round bottom flask trans-androsterone (1) (72.61mg; 0.25mmol) was dissolved in

acetonitrile/water (2:1) (3mL). This was followed by NHPI addition (4.1mg; 0.025mmol) and

the slow addition of NaClO2 (solid, 80%) (42.4mg; 0.375mmol). The reaction took place at

50 C during 23 hours under magnetic stirring and was followed by TLC (eluent: PE:EA 1:1).

After stopping the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl ether (100mL) and

the organic phase was washed with a 10% aqueous sodium sulphite solution (25mL), followed

by saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (25mL) and water (25mL). The resulting

solution was dried with anhydrous sodium sulphate, filtered and evaporated by a rotary

vacuum drier and a solid product was obtained that was dried under a vacuum atmosphere.

A TLC analysis performed after the work-up showed one product (Rf 0.88) and the

substrate (Rf 0.56)

The crude mixture (72.9mg) was analyzed by 1H-NMR:

Product: 5 -androstan-3,17-dione (2) (70% yield: established by the relative integration

of the signal of the 3α-H (3.530 ppm) in the 1H-NMR spectrum) 1H NMR (CDCl3) ppm: 0.766 (3H, s, CH3-18 of the substrate), 0.791 (3H, s, CH3-19 of the

substrate), 0.821 (3H, s, CH3-18 of the oxidized product), 0.973 (3H, s, CH3-19 of the oxidized

product), 3.530 (1H, m, H-3α). 50 (Anexo 3)

2.5.1.2. Oxidation of trans-androsterone using 3eq of NaClO2

and 0.2eq of NHPI

In order to try to increase the conversion of the substrate and the quantity of 5 -

androstan-3,17-dione (2), it was duplicated the oxidant and catalyst quantities.


acetonitrile/water (2:1) (3mL) This was followed by NHPI addition (8.2mg; 0.05mmol) and the

slow addition of NaClO2 (solid, 80%) (84.8mg; 0.75mmol). The reaction took place at 60

during 22 hours. The eluent for TLC analysis was PE:EA 1:1 and the work-up of this reaction

was also similar to which was described on section 2.5.1.1., and the product was obtained in

a pure form, in a 93% yield (67.5mg).

A TLC analysis performed after the work-up showed one product (Rf 0.89) and a very low

quantity of the substrate (Rf 0.56)

Product: 5 -androstan-3,17-dione (2) (67.5mg, 93% yield)

14

1H NMR (CDCl3) ppm: 0.819 (3H, s, CH3-18), 0.971 (3H, s, CH3-19),. (Anexo 4)

2.5.1.3. Oxidation of trans-androsterone using 0.2eq of NHPI


acetonitrile/water (2:1) (3mL) and this was followed by NHPI addition (8.2g; 0.05mmol). The

reaction took place at 50 C during 24hours.

A TLC analysis showed only substrate (Rf 0.55).


In a round bottom flask trans-androsterone (1) (72.61mg; 0.25mmo) was dissolved in

acetonitrile/water (2:1) (3mL) and this was followed by the slow addition of NaClO2 (solid,

80%) (84.8mg; 0.75mmol). The reaction took place at 50 during 24hours.



and 0.2eq of NHPI, at room temperature

To understand the temperature dependence, this reaction was performed at 25⁰C (room

temperature).

Following the same procedure described on section 2.5.1.2., trans-androsterone (1) was

oxidized, with the only difference on temperature: 25⁰C instead of 60⁰C.


similar to that was described on section 2.5.1.1., and the crude product (140.6mg) was as a

mixture of the oxidized product (Rf= 0.85) (70%) and substrate (Rf=0.56). The yield was

established by relative integration of the signal of the 3α-H (3.528ppm) in the 1H-NMR

spectrum.

Product : 5 -androstan-3,17-dione (2) (70% yield) 1H-NMR (CDCl3) ppm: 0.765 (3H, s, CH3-18 of the substrate), 0.790 (3H, s, CH3-19 of the



15


and 0.2eq of TEMPO


acetonitrile/water (2:1) (3mL). This was followed by TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-

oxyl) addition (7.813mg, 0.05mmol) and then the slow addition of NaClO2 (solid, 80%)

(84.8mg; 0.75mmol). The reaction took place at 60 C during 22hours.


Trans-androsterone (1) (106.2mg): 1H NMR (CDCl3) ppm: 0.766 (3H, s, CH3-18), 0.791 (3H, s, CH3-19), 3.529 (1H, m, H-3α).

(Anexo 6)


and 0.2eq of NHPI, with BHT

In a round bottom flask trans-androsterone (1) (72.61mg; 0.25mmoles) was dissolved in

acetonitrile/water (2:1) (3mL) This was followed by NHPI addition (8.2mg; 0.05mmol) and

then the slow addition of NaClO2 (solid, 80%) (84.8mg; 3eq). After this, BHT (11.01mg,

0.75mmol) was added. The reaction took place at 60 during 22 hours.

The eluent for TLC analysis was PE:EA 1:1 and the work-up of this reaction was also

similar to that was described on section 2.5.1.1.. The product was obtained, in a mixture

with substrate (crude weight: 113.7mg).

A TLC analysis effectuated after the work-up showed one product (Rf 0.84) and the

substrate (Rf 0.60).

The yield of the product was established by the relative integration of the signal of the

3α-H (3.531ppm) in the 1H-NMR spectrum.

Product: 5 -androstan-3,17-dione (2). (70% yield) 1H NMR (CDCl3) ppm: 0.767 (3H, s, CH3-18 of the substrate), 0.791 (3H, s, CH3-19 of the



16

2.6. Alcohol oxidation to ketones with NaClO2, in the

presence of NHPI –application to different substrates After the determination of optimal reaction conditions and mechanism studies, the

optimized procedure was applied to different substrates in order to determine the reactivity

and applicability of this system. In a general way, in a round bottom flask the substrate was

dissolved in the indicated solvent. This was followed by NHPI addition (8.2mg; 0.05mmol) and

the slow addition of NaClO2 (solid, 80%) (84.8mg; 0.75mmol). The reaction took place at the

indicated temperature, under magnetic stirring. Again, the reactions were followed by TLC

control.

2.6.1. Oxidation of dihydrotestosterone (DHT) using NaClO2

and NHPI

With the same procedure described on section 2.6,, 5 -androstan-3,17-dione (2) was

synthesized from DHT (72.613mg; 0.25mmol) at 60ºC during 23h. The eluent for TLC analysis

was PE:EA 1:1, and the work-up of this reaction was also similar to that was described on

section 2.5.1.1., and the product was obtained in a pure form, in a 82% yield (59.35mg).

NMR data obtained was similar to that was observed for the product obtained on section

2.5.1.2. 13C RMN and 1H RMN spectra (CDCl3) confirmed that we obtained 5 -androstan-3,17-

dione(2). (Rf=0.8)

Product : 5 -androstan-3,17-dione (2)

IR analysis: 1731.81, 1731.51, 2936.88 cm-1 1H-NMR (CDCl3): 0.821 (s, 3H, 18-H3), 0.973 (s, 3H, 19-H3). 13C NMR (CDCl3): 11.66, 14.01, 20.91, 21.99, 28.82, 30.74, 31.69, 35.16, 36.02, 38.27,

38.64, 45.30, 46.81, 47.94, 48.90, 51.44, 54.10, 211.80 (Anexo 8)

2.6.2. Oxidation of testosterone using NaClO2 and NHPI

I- With the same procedure described on section 2.6, androst-4-ene-3,17-dione (5) was

synthesized from testosterone (4). (72.1mg; 0.25mmol).

This reaction took place at 50ºC and the solvent mixture used was acetonitrile/water

(2:1) (3mL). The total time of reaction was 44h.


similar to that was described on section 2.5.1.1. It was obtained a mixture of substrate and

product. (56.9mg).

17

A TLC analysis performed after the work-up showed one product (Rf 0.57) and the

substrate (Rf 0.44)

Product : androst-4-ene-3,17-dione (5) (80% yield- established by relative integration of

the signal of the 3α-H (3.584ppm) in the 1H-NMR spectrum.)

1H-NMR (CDCl3): 0.853 (s, 3H, 18-H3), 1.147 (s, 3H, 19-H3) 3.584 (m, 1H, H-3) and 5.690

(s, 1H, H-4) (Anexo 9)

II- Due to the last result, the reaction was performed again, but with a decrease in the

oxidant and catalyst concentrations: In a round bottom flask testosterone (72.1mg;

0.25mmoles) was dissolved in acetonitrile/water (2:1) (3mL). This was followed by NHPI

addition (4.1mg; 0.025mmol) and the slow addition of NaClO2 (solid, 80%) (42.4mg;

0.375mmol). The reaction took place at 50ºC, during 48h hours under magnetic stirring. At

48h, it was again added acetonitrile/water (2:1) (3mL) and NHPI (4.1mg; 0.025mmol) and

NaClO2 (solid, 80%)(42.4mg; 0.375mmol).

The eluent for TLC analysis was PE:EA 1:1 .Due to the apparent reaction stop, and

because of a mixture of substrate/product observed on TLC, the reaction was dropped.

III- With the same procedure described on section 2.6.2 (II) androst-4-ene-3,17-dione (5)

was synthesized from testosterone (4). (72.1mg; 0.25mmol).

Work up was performed as described on 2.5.5.1. After a drying period, the product of

reaction III was submitted to flash chromatography (eluent: PE:EA 3:2, followed by PE:EA 1:1)

and it was obtained pure androst-4-ene-3,17-dione (5) (21.8mg, 30,34% yield).

Product: androst-4-ene-3,17-dione (5)

1H-NMR: 0.853 (s, 3H, 18-H3), 1.147 (s, 3H, 19-H3), 5.685 (s, 1H, 4-H).

13C NMR (CDCl3): 75.69, 76.21, 76.33, 12.69, 26.37, 19.31, 20.75, 29.75, 30.27, 31.55,

32.89, 34.15, 34.69, 34.73, 37.63, 46.49, 49.84, 52.82,123.14, 169.25, 198.26. (Anexo 10)

2.6.3. Oxidation of 3β,17β-dihydroxyandrost-4-ene-17β-yl

propionate using NaClO2 and NHPI

With the same procedure described on section 2.6, testosterone propionate was

synthesized from 3β,17β-dihydroxyandrost-4-ene-17β-yl propionate (6)(85.625mg; 0.25mmol).

The solvent used was acetonitrile/water (4:1) (5mL). The reaction was monitored by TLC

analysis (eluent PE:EA, 1:1) and the work-up was performed as described on section 2.5.5.1.

18

The TLC analysis effectuated after the work-up showed one product (Rf 0.57).

Product: testosterone propionate49 (77.1mg, 89% yield) 1H NMR (CDCl3) ppm: 0.769 (3H, s, CH3-18), 1.123 (3H, s, CH3-19), 1.070 (3H, t, J=7,6Hz,

CH2CH3), 2.294 (2H, q,J=7.6Hz, CH2CH3), 4.542 (1H, m, H-17α), 5.663 (1H, s, H-4) (Anexo 11)

2.6.4. Oxidation of androst-4-ene-3β,17β-diol using NaClO2

and NHPI

With the same procedure described on section 2.6. androst-4-ene-3β,17β-diol (8)

(72.6mg, 0.25mmol) was oxidized. The solvent mixture used was acetonitrile/water (3:1)

(4mL)


similar to that was described on section 2.5.1.1.

A TLC analysis effected after the work-up revealed two different products (Rf 0.45 and

0.56) and, for this reason, we performed a column chromatography (PE:AE, 1:1) to separate

the compounds.

The yield was established by relative integration of the signal of the 3α-H (3.584ppm) in

the 1H-NMR spectrum of similar reaction produced, before column chromatography

separation.

Product 1: androst-4-ene-3,17-dione (5).51 (24.5mg, 70% yield) 1H NMR (CDCl3) ppm: 0.859 (3H, s, CH3-18), 1.147 (3H, s, CH3-19), 5.670 (1H, s, H-4); (a

few quantity of H-3 was also detected) 13C NMR (CDCl3): 124.16, 170.30, 199.31, 220.37 (Anexo 12)

Product 2: testosterone(4) 52 (71.11mg, 30% yield) 1H NMR (CDCl3) ppm: 0.726 (3H, s, CH3-18), 1.128 (3H, s, CH3-19), 3.583 (1H, t, H-17),

5.685 (1H, s, H-4); (a few quantity of H-3 was also detected) 13C NMR (CDCl3): 81.88, 124.22, 171.63, 199.79 (Anexo 13)

2.6.5. Oxidation of 5 -cholestanol using NaClO2 and NHPI

In a round bottom flask 5 -cholestanol (9) (97.17mg, 0.25mmol), was dissolved in 1,4-

dioxane/water (3:1) (4mL). This was followed by NHPI addition (8.2mg; 0.05mmol) and the

slow addition of NaClO2 (solid, 80%) (84.8mg; 0.75mmol). The reaction took place at 60 C

during 46 hours under magnetic stirring and was followed by TLC (eluent: PE:EA 4:1). After

stopping the reaction the mixture was extracted with dichloromethane (100mL). Then, the

organic phase was washed with a 10% aqueous sulphite sodium solution (25mL), followed by a

19

saturated aqueous sodium bicarbonate solution (25mL) and water (25mL). The reaction was

then dried, filtered and evaporated as described in the section 2.5.1.1.

The same reaction was made but with readition of NHPI (8.2mg; 0.05mmol) and NaClO2

(solid, 80%) (84.8mg; 0.75mmol), after 26h of reaction.

A TLC analysis showed the presence of two different products: substrate and product (Rf

0.46 and 0.9, respectively).

The crude mixture (88.8mg) was analysed and 1H RMN spectra (CDCl3) confirmed that we

obtained 5 -cholestan-3-one (10)

Product: 5 -cholestan-3-one (10) ( 67% yield) 1H NMR (CDCl3) ppm: 0.577 (3H, s, CH3-18 of 10), 0.607 (3H, s, CH3-19 of 10) 53, 0.732

(3H, s, CH3-18 of (9)), 0.936 (3H, s, CH3-19 of (9)) 54, 0.792 (6H,d, CH3-26 and CH3-27), 0.831

(3H, m, CH-20), 3.518 (1H, m, H-3). (Anexo 14)

This reaction was also performed with a different solvent, acetone:water (4:1), but,

apparently, by TLC analysis, the reaction was the same performance that was observed with

1,4-dioxane/water as solvent.

2.6.6. Oxidation of litocholic acid using NaClO2 and NHPI

With the same procedure described on section 2.6.5., litocholic acid (11) was oxidized.

(94.43mg, 0.25mmol). The solvent mixture used was dioxane/water (3:1) (4mL) but this

reaction took place at 50ºC.

The reaction was followed by TLC (eluent: dichloromethane:diethyl ether (2:3) After

stopping the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate (150mL). The organic

phase was washed with 5% HCl aqueous solution (25mL), followed by brine (25mL). The

resulting solution was dried with anhydrous sodium sulphate, filtered and evaporated by a

rotary vacuum drier and it was obtained a solid product that was dried under vacuum

atmosphere (104.07mg)

1H NMR spectra (DMSO-d6) confirmed that no considerable product was formed. The

signals are very similar to those described on literature for litocholic acid.55

20

2.6.7. Oxidation of menthol using NaClO2 and NHPI

With the same procedure described on section 2.6. menthol (13) was oxidized. (39.07mg,

0.25mmol). This reaction took place at 50ºC.

Reaction was followed by TLC (eluent: chloroform:methanol 50:1). Reaction mixture was

extracted, filtered, evaporated and dried as described on 2.5.1.1..

1H NMR spectra (CDCl3) showed that near 15% was oxidized and formed menthone (14).

Product: menthone (14) (22.3mg, 15% yield). 1H NMR (CDCl3) ppm: 0.741 (3H, d), 0.852 (6H, t) 1.899 (1H, m), 2.04 (1H, m). (Anexo 15)

2.6.8. Oxidation of benzoin using NaClO2 and NHPI

Bezoin (15) was oxidized under the same conditions described on section 2.6.. The

reaction was followed by TLC (eluent: EA:PE, 1:1) and visualized under UV light (254 nm)

before then destructive revelation with sulphuric acid/ethanol and heating. After stopping

the reaction, th reaction mixture was extracted, filtered, evaporated and dried as described

on 2.5.1.1.

A TLC analysis performed after the work-up showed only one product (Rf 0.814).

Product: 1,2-diphenyldione (16) (46.3mg, 88% yield). 1H NMR (CDCl3) ppm: 0.7440 (2H, t), 0.758 (1H, t), 7.90 (2H, d) . (Anexo 16)

21

3.Results and DiscussionAs previously referred, the system NaClO2 and NHPI was described by Silvestre, S. M.

et al for the allylic oxidation of steroids. In order to understand the possible application of

these reaction conditions in alcohol oxidation, we used trans-androsterone (1) as substrate

(Scheme 4, table 2) and the study began by applying the same reaction conditions that were

described for this allylic oxidation.

O

O

HOH

O

H1 2

Scheme 4 Oxidation of trans-androsterone (1) to 5α-androstane-3,17-dione (2)

Entry

Substrate (mmol)

NaClO2a

(mmol) Promoter

(mmol) Solvent

(v/v) Temp.

(ºC) Time

(h) Product Isolated yieldb (%)

1 1 (0.25) 0.375 NHPI

(0.025) CH3CH/H2O

(2:1) 50 29 2 (n.d.)c

2 1 (0.25) 0.75 NHPI (0.05) CH3CH/H2O

(2:1) 60 22 2 93

3 1 (0.25) -- NHPI (0.05) CH3CH/H2O

(2:1) 60 24 -- --

4 1 (0.25) 0.75 -- CH3CH/H2O

(2:1) 60 24 -- --

5 1 (0.25) 0.75 NHPI (0.05) CH3CH/H2O (2:1)

25 112 2 (n.d.)c

6 1 (0.25) 0.75 TEMPO (0.05)

CH3CH/H2O (2:1) 60 24 -- --

7d

1 (0.25) 0.75 NHPI (0.05) CH3CH/H2O

(2:1) 60 24 2 (70)c

Table 2 Studies on the oxidation of trans-androsterone (1) to 5α-androstane-3,17-dione (2)

aSolid, 80% (Aldrich). bTraces of starting material and a by-product are visible in TLC plates but not detectable in 1H-NMR spectrum

(300 MHz). c~70% product formation, established by the relative integration of the signal of the 3α-H (3.53 ppm) in the 1H-

NMR spectrum. dReaction performed in the presence of BHT (20 mol%).

Under these reaction conditions, by TLC analysis we observed some reactivity, in that a

spot with a Rf higher than that of the substrate was detected. After stopping the reaction and

purification, the reaction product was submitted to 1H– and 13C-NMR analysis and the 1H NMR

spectrum showed that around 70% trans-androsterone 1 has reacted (Table 2; entry 1). This

conclusion was mainly based on the relative integration of the signal centred at 3.53 ppm,

that is in agreement with the 3 -H signal described for trans-androsterone 1.50 In addition,

the other main signals in the spectra were also similar to those that are characteristic of the

oxidation product of trans-androsterone (1).46 According to our expectations, this result

22

evidenced that the system have some reactivity in alcohol oxidation, which encouraged us to

further study improved reaction conditions to increase the conversion and yields. Thus, when

doubling the quantities of the oxidant/catalyst and increasing the temperature to 60ºC, we

observed total substrate consumption by TLC analysis. This reaction product was submitted to

IR, 1H– and 13C-NMR characterization, which confirmed us that the reaction was complete. In

fact IR data evidenced that the signal attributed to OH stretching (3000-3500 cm-1) is not

present and in the 1H NMR spectra the signal of the 3 -H almost disappeared. The other

results also confirmed that the ketone was formed and thus we obtained 5α-androstane-3,17-

dione (2) in 93% yield (Table 2, entry 2). In conclusion, an increase in oxidant and catalyst

quantities and in the temperature demonstrated to be advantageous for this reaction.

Then, the effect of the presence of the oxidant (Table 2, entry 3) and of the catalyst

(Table 2, entry 4) was also studied and it was demonstrated that both must be present in the

reaction system for the occurrence of the reaction. In fact, the reaction did not occurred

after 24 h at 60ºC and under vigorous magnetic stirring, in the absence of either the oxidant

or the catalyst.

The temperature dependence of this reaction was studied by performing a reaction at

25⁰C (room temperature) instead 60⁰C and it was observed a slower reaction, that was

stopped after 112h (Table 2, entry 5). 1H-NMR analysis showed us that approximately 70% of

the substrate was transformed into the product as could be confirmed by the presence of the

characteristic signal of the 3 -H centred at 3.53 ppm. (Anexo 5) Thus, the temperature

increase have a clear effect on the efficiency of this reaction system. This temperature

dependence can be associated with the formation of the chlorine dioxide radical (ClO2) by

heating of NaClO2 at 55-65⁰C that was previously demonstrated.56

Considering that TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl) is a known radical

scavenger,57 in order to determine if it was implicated a radicalar mechanism in this reaction,

NHPI was replaced by TEMPO (0,2 eq) within the same reaction conditions. In this reaction it

was observed that 24h after the starting time no detectable conversion of the substrate

occurred (Table 2, entry 6), according to TLC analysis and, later, through the 1H-NMR

spectrum of the compound isolated by the work-up. In this context, another experience was

also effected, in that in the beginning of the reaction BHT (0,2eq) was added. This compound

is also a famous radicalar inhibitor and has also been used to understand the basic mechanism

of oxidation reactions.46 After 24h, it was observed that the reaction was not complete (Table

2, entry 7) and was stopped. The 1H NMR spectra of the crude product showed that there was

near 30% of unreacted substrate. This conclusion was again supported by the relative

integration of the intensity of the 3 -OH signal (centred at 3.53ppm). (Anexo 7) These two

different experiences evidenced that a radical mechanism can be involved in this oxidation

reaction. In this context, it is worth mentioning that Geng et al previously demonstrated

23

theformation of the chlorine dioxide radical (ClO2) by heating of NaClO2 at 55-65⁰C56 and that

later20 it was also showed the concomitant PINO radical formation when combining NaClO2 and

NHPI. These observations we obtained are in agreement with the proposed mechanism for the

allylic oxidation of steroids previously reported and, probably, through the heating of NaClO2

in the reaction medium, ClO2 is formed and this radical can transform NHPI into PINO, which

was also described as an active agent in other known oxidations of alcohols.58

After the determination of optimized reaction conditions and after a basic study of the

basic reaction mechanism, this procedure was applied to different substrates in order to

determine the reactivity and applicability of this system (Schemes 4, 5 and 6 and Table 3).

These studies also allowed us to explore the effect of the variation of the solvent composition

on the reactivity of the system.

When applied to dihydrotestosterone (3) (Table 3, entry 1), it was observed a reactivity

similar to that was observed to trans-androsterone (1) (Table 3, entry 2) and thus the 3β- and

17β-OH groups revealed similar reactivities. After the isolation of the product, its IR spectrum

did not present the broad OH absorption, around 3330-3400 cm-1. IN addition, 13C- and 1H-RMN

spectra (in CDCl3) confirmed that we obtained 5 -androstan-3,17-dione (2) in 82% yield after

23 h of reaction.

Under these conditions, testosterone (4) also reacted affording andostenedione (5),

however it was not possible to completely convert the substrate into the product and the

formation of by-products was observed. Possibly, concomitant allylic oxidation could occur

with this substrate. After 44h under the best reaction conditions, according to the 1H-RMN

spectrum near 85% androstenedione (5) was present in the crude product (Table 3, entry 2).

In order to see if the selectivity of the reaction can be improved, we perfomed the oxidation

using half of the quantities of oxidant/catalyst and it was observed a better selectivity but a

lower substrate consumption. After chromatographic column it was possible to isolate pure

androstenedione (5) in a 30% yield (Table 3, entry 3).

The application of this system for the oxidation of allylic alcohols was also explored. For

this, we used firstly the substrate 3,17β-dihydroxyandrost-4-ene-17β-yl propionate (6). This

compound was prepared by us through a successful NaBH4 reduction of testosterone

propionate (7). This reaction revealed to be stereoselective, and the 3β-OH isomer was the

main diastereomer formed and only a very small quantity of the 3α-OH derivative was

detected in the 1H-RMN spectrum. Interestingly, after this reduction, in addition to 3,17β-

dihydroxyandrost-4-ene-17β-yl propionate (6) as the main reaction product, androst-4-ene-

3,17β-diol (8) was also formed and these two products were separated by chromatographic

column. The oxidation of 3,17β-dihydroxyandrost-4-ene-17β-yl propionate (6) also succeeded,

but, on contrary to our expectations, only after 23h of reaction, we observed total substrate

consumption (Table 3, entry 2).

24

The next challenge was to study the oxidation selectivity in a molecule with the

simultaneous presence of a 3-OH and 17-OH, androst-4-ene-3,17β-diol 8. When applied to this

substrate, that was also prepared by us through a NaBH4 reduction of testosterone (4), it was

observed an initial conversion to testosterone (4) (TLC analysis), but a more apolar and

predominant product also appeared, which was shown to be androstenedione (5).

Unfortunately, the selective allylic alcohol oxidation was not possible to achieve and after

chromatographic isolation, we could obtain BBB% of pure androstenedione (5) (Table 3, entry

5). As usually allylic alcohols are more reactive than saturated alcohols 58due to the

resonance observed in the enone products these results with the two studied steroidal allylic

alcohols are surprising and until now we do not have a clear explanation to this fact.

The reactivity of non-androstane steroids such as 5α-cholestanol (9) and lithocholic acid

(11) was also studied (Table 3, entries 6 and 7). In these reactions, other solvents were

explored due to observed solubility problems of the substrates. In the reaction of 5α-

cholestanol 9, a partial reaction occurred, with the corresponding ketone obtained in a 68%

proportion according to the relative integration of the signal of the 3α-H in the 1H-RMN

spectrum (Table 3, entry 6). The change of the solvent to acetone/water did not improve the

conversion of this alcohol to the ketone derivative. Probably, the changes of the reaction

solvent, the low solubility of the substrate and even the presence of more tertiary carbons

could explain this lower reactivity of the oxidation of its 3β-hydroxyl group in comparison to

androstane steroids. In the case of lithocholic acid (11), a very low reactivity was observed

(Table 3, entry 7) – probably the change of the solvent as well as the stereochemistry of the

hydroxyl group (wich is 3α in this case) can explain this result.

In order to study the applicability of this reaction to non-steroidal secondary alcohols, we

used menthol (13) and benzoin (15) as substrates (Table 3, entry 9). The analysis of the 1H-

NMR spectrum of the crude product obtained after the reaction showed that menthone (14)

was formed in about 15%. This poor yield can possibly be explained by the menthone (14)

volatility as well as the presence of other oxidable points in the structure of mentol 13. On

other hand, the oxidation of benzoin (15), a benzylic secondary alcohol (Table 3, entry 10)

successfully occurred and the corresponding ketone was obtained in a yield around 87%. This

reaction can be favoured by the resonance of the benzylic ketone formed with the benzene

ring.

25

O

OH

H

O

OH

O

O

OH

O

O

OH

OH

O

O

O

O

OH

O

O

O

O

H

3 2

4 5

6 7

8

4

5

Scheme 5 Oxidation of androstane steroidal alcohols

26

OHH

OH

OHH

O

OH

OH

O

OH

9 10

11 12

Scheme 6. Oxidation of 5α-cholestanol 9 and lithocholic acid 11.

O

OH

O

O

OH O

13 14

15 16

Scheme 7 Oxidation of the non-steroidal compounds (+)-menthol 13 and benzoin 15

27

Entry Substrate

(mmol) NaClO2

a (mmol)

NHPI (mmol)

Solvent (v/v)

Temp. (ºC)

Time (h)

Product Isolated yieldb(%)

1 3 (0.25) 0.75 0.05 CH3CH/H2O (3:1) 60 23 2 82

2 4 (0.25) 0.75 0.05 CH3CH/H2O (2:1) 50 44 5 (80)c

3 4 (0.25) 0.375 0.025 CH3CH/H2O (2:1) 50 22 5 30

4 6 (0.25) 0.75 0.05 CH3CH/H2O (4:1) 50 23 7 89

5 8 (0.25) 0.75 0.05 CH3CH/H2O (3:1) 50 24

4 (30)d

5 (70)d

6 9 (0.25) 0.75d 0.05f 1,4-

dioxane/H2O (3:1)

60 34 10 (67)e

7 9 (0.25) 0.75d 0.05f CH3COCH3/H2O (4:1) 60 37 10 ---g

8 11 (0.25) 0.75 0.05 1,4-

dioxane/H2O (2:1)

60 86 12 --- h

9 13 (0,25) 0.75 0.05 CH3CH/H2O (2:1) 50 24 13 15

10

14 (0.25) 0.75 0.05 CH3CH/H2O (2:1) 60 24 15 88

Table 3 Oxidation of several secondary alcohols by the NaClO2/NHPI system

aSolid, 80% (Aldrich). bTraces of starting material and a by-product are visible in TLC plates but not detectable in 1H-NMR spectrum

(300 MHz). cEstablished by the relative integration of the signal of the 3α-H (3.588 ppm) in the 1H-NMR spectrum. dEstablished by the relative integration of the signal of the 3α-H (3.584 ppm) in the 1H-NMR spectrum. eEstablished by the relative integration of the signal of the 3α-H (3.188 ppm) in the 1H-NMR spectrum. fReaddition of the same quantity at 22h00 gNot determined, due to TLC similarities with the result described in entry 6 hNo considerable product was formed

28

4. Conclusions A new reaction process for the oxidation of alcohols to ketones, consisting on the

combination of sodium chlorite as oxidant and NHPI as catalyst in an aqueous solvent was

developed and optimized.

This new system has the advantages of using a solid and economical oxidant that only

originates NaCl as co-product, and an organocatalyst, which avoids the metal contamination

of the reaction products. In addition, the reaction system works under mild reaction

conditions and using an aqueous solvent, which can constitute a green approach to perform

this transformation.

This system has interesting applications within the steroidal field, and it was observed

that several steroidal alcohols, including allylic alcohols, were transformed to the

corresponding ketones in high yields and purities. In addition, the non-steroidal benzylic

alcohol benzoin was also successfully converted to the corresponding diketone derivative.

Other alcohols, such as lithocholic acid and menthol, however, did not significantly reacted

under these reaction conditions. From these studies it become clear that the best results

were observed for androstane steroids and that this system is equally efficient to 3-OH and

17-OH alcohols. Interestingly, the results also points to a higher reactivity of 3β-OH groups in

comparison with for 3 -OH alcohols.

The potential reaction mechanism was also studied by using known radical inhibitors,

and it was observed that this reaction probably involves the formation of free radicals as

intermediates.

In conclusion, an environmentally friendly approach for alcohol oxidations was

developed, having several relevant advantages, including an interesting potential in the

preparation of bioactive steroids.

29

5. Bibliography

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The Bibliography according ACS style-guide.

33

Capítulo II- Relatório de Estágio em Farmácia

Comunitária

1. Introdução Uma das áreas de atuação do farmacêutico é a Farmácia Comunitária. As farmácias são

locais por excelência de defesa da Saúde Pública, dada a sua privilegiada localização. Na

Farmácia comunitária são prestados serviços de alta diferenciação técnico-científica que

podem ser divididos em dois grupos: (a) serviços essenciais- como são a dispensa de

medicamentos ou de outros produtos de saúde, a promoção do uso racional do medicamento

e todos os aspetos de segurança e eficácia inerentes aos mesmos1-3, a prevenção da

doença/melhoria saúde, testes bioquímicos; (b) serviços diferenciados- seguimento

farmacoterapêutico do doente.4

No capítulo I do presente relatório pretende-se descrever o estágio curricular realizado

entre os dias 4 de Fevereiro e 3 de Maio de 2013, na Farmácia da Alameda, no âmbito do

Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas.

A Farmácia da Alameda situa-se na Alameda Pêro da Covilhã, na cidade da Covilhã,

Portugal.

2. Organização da Farmácia

2.1. Intalações e equipamentos Na Farmácia da Alameda realizam-se atividades de saúde e de interesse público dirigidas

para o doente e dirigidas para o medicamento, nas quais se inclui a dispensa de

medicamentos.2 Esta obedece a uma série de disposições inscritas na lei que preveem as

características físicas de uma Farmácia.1, 5 Assim, no cumprimento da lei, a Farmácia da

Alameda possui instalações e equipamentos apropriados para o pleno desempenho das

funções do farmacêutico.1

A Farmácia da Alameda garante a acessibilidade a todos os utentes, independentemente

do seu estado fisiopatológico. Possui condições de acesso a deficientes motores, como rampas

de acesso em desníveis e balcões de atendimento adaptados, tal como previsto na lei.2,6

A Farmácia da Alameda cumpre pontos previstos na lei como a existência no exterior de

um letreiro com a inscrição “FARMÁCIA DA ALAMEDA” e o símbolo “cruz verde”, iluminados

durante a noite.2 Está presente, no exterior, o nome da farmácia e o nome completo do

Diretor Técnico da mesma, o horário de funcionamento e a escala das farmácias de turno no

34

município.2 A Farmácia da Alameda possui um horário alargado, funcionando de segunda a

sábado, das 9h00 às 22h00. Para além deste horário, encontra-se aberta em caso de turno de

serviço permanente.

No interior da Farmácia da Alameda está presente uma placa com o nome do Diretor

Técnico, o Dr. Jacinto Figueiredo Campos. Além disso os Farmacêuticos e os colaboradores

possuem um cartão contendo o nome e o título profissional para sua identificação, tal como

previsto.1, 2 A Farmácia possui também afixados os serviços farmacêuticos de que dispõe com

os respetivos preços, bem como a informação visível sobre a proibição de fumar e a existência

de livro de reclamações (e de um procedimento especifico para atender as reclamações

passíveis de existir).2

As áreas das diferentes divisões da Farmácia são outro dos parâmetros legislados.5 A

Farmácia da Alameda possui uma área total superior à área mínima útil obrigatória de 95m2. A

área de atendimento ao público possui balcões de atendimento com separação entre eles o

que permite que seja mantida a privacidade no atendimento de cada utente. Além disso os

balcões da Farmácia permitem um atendimento onde se mantém a comunicação entre o

Farmacêutico e o utente, sem elementos dificultadores.1 Na área de atendimento ao público

encontram-se diversos lineares dedicados a dermocosmética, ortopedia, podologia,

puericultura, vida saudável, vida sexual, medicamentos de uso veterinário, entre outros. A

Farmácia disponibiliza cadeiras para os utentes esperarem pelo seu atendimento. Esta área

de espera é diferente do espaço da cedência farmacêutica. Para o serviço noturno a

Farmácia da Alameda possui um postigo de atendimento.1

Anexa ao local de cedência existe uma sala de consulta farmacêutica com dimensão que

obedece à prevista na lei, que possibilita um atendimento mais personalizado e a prestação

de outros serviços farmacêuticos.2, 5 A sala é ventilada, livre de perturbações que possam

interromper a comunicação.

Faz parte também da Farmácia da Alameda um outro gabinete dedicado aos exames

complementares, onde é possível realizar testes bioquímicos como glicémia, hemoglobina,

colesterol total, entre outros.

O laboratório da Farmácia da Alameda cumpre os requisitos legais, possuindo área mínima

e todo o equipamento necessário à preparação de medicamentos manipulados.5, 7

A zona de armazenamento é uma área exclusiva dos colaboradores da Farmácia da

Alameda e nela tem lugar a receção de medicamentos e produtos de saúde, assim como

realização de gestão de stocks, compras e outras tarefas características do aprovisionamento.

Esta área cumpre igualmente a área mínima legalmente exigida.5

35

A Farmácia da Alameda tem uma sala destinada a formações onde decorrem as formações

internas dos colaboradores assim como formações destinadas aos seus utentes e ao público

em geral.

Possui também instalações sanitárias adaptadas a indivíduos portadores de deficiência.5

Os equipamentos da Farmácia da Alameda permitem o normal e correto desenvolvimento

das funções do Farmacêutico na Farmácia. Cabe ao Diretor Técnico garantir a presença e

preservação de todo este equipamento assim como a calibração de equipamentos quando

necessário.1

A Farmácia da Alameda cumpre os requisitos de segurança. Possui câmaras de vigilância

(e o aviso de que o público está a ser filmado), ligado a entidades de segurança pública.

Possui uma central de incêndios, sinalização de saídas de emergência, caminhos de evacuação

devidamente identificados, extintores e primeiros socorros. Cada colaborador é responsável

por conhecer e colocar em prática, em caso de necessidade, diversos procedimentos de

evacuação.

2.2. Recursos Humanos A Farmácia da Alameda possui nos seus quadros um total de cinco colaboradores do qual

faz parte o Diretor Técnico, Dr. Jacinto Figueiredo Campos, Farmacêutico; Dr. Miguel Reis,

Farmacêutico-substituto; Eugénio Gonçalves, Auxiliar Técnico de Farmácia: José Alberto Pais,

Auxiliar Técnico de Farmácia; José Manuel Santos, Auxiliar Técnico de Farmácia. A Farmácia

dispõe de um Diretor Técnico e de outro Farmacêutico, no mínimo, tal como consta na

legislação.2 A função de Diretor Técnico, ou de Farmacêutico substituto não é compatível com

outras funções como Diretor Técnico de outra farmácia, entre outras situações previstas na

lei.2

O Diretor Técnico desempenha uma variedade de funções. É o Diretor Técnico que assume

a responsabilidade pelos atos farmacêuticos praticados na Farmácia, entre muitas outras

funções descritas em anexo (anexo 17).2

Todos os colaboradores da Farmácia são obrigados a sigilo acerca da informação que

conheceram decorrente da sua atividade, salvo quando estes fatos sejam preciso para

“salvaguardar interesse de sensível superioridade”.2

A Farmácia da Alameda não é propriedade de um Farmacêutico. De acordo com a lei, o

proprietário da Farmácia não tem de ser obrigatoriamente Farmacêutico, podendo ser uma

pessoa singular ou sociedades comerciais.2 Existem limites e incompatibilidades à propriedade

36

da farmácia a detenção de mais de 4 Farmácias. Considera-se como incompatibilidade o fato

de ser médico, ser uma empresa grossista, ser empresa da Indústria Farmacêutica entre

outras.2 Contudo, na Farmácia da Alameda, tanto o Diretor Técnico como o Proprietário

trabalham em conjunto pelo uso racional do medicamento.

2.3. Informação e Documentação Cientifica. A Farmácia da Alameda possui uma biblioteca básica de Farmácia. Encontra-se no

gabinete do Diretor Técnico e está acessível a todos os colaboradores da Farmácia. Esta

biblioteca é um elemento de extrema importância uma vez que é dotada de publicações

atualizadas que se podem demonstrar muito úteis no dia-a-dia do Farmacêutico Comunitário.

Permite esclarecer dúvidas relativas aos medicamentos e ao seu bom uso. Existem

publicações de carácter obrigatório, que estão presentes na Farmácia da Alameda, do qual

fazem parte o Prontuário Terapêutico e a Farmacopeia Portuguesa.8 Também de carácter

obrigatório são o livro de reclamações e o livro de registo de manipulados/ ficha de

preparação. Existem outros documentos de natureza opcional como são o Guia Nacional de

Medicamentos, o Índice Nacional Terapêutico, o Simpósio Terapêutico, o Código Deontológico

da Ordem dos Farmacêuticos, o dicionário de Termos médicos entre outras publicações.

2.4. Sistema Informático O sistema informático é uma ferramenta de apoio ao trabalho do farmacêutico. Na

Farmácia da Alameda o software utilizado é o SIFARMA2000. Este é um software direcionado

a farmácias que permite acompanhar toda a parte do atendimento, sendo uma valiosa ajuda

no aconselhamento e faturação, assim como no processo de gestão de stocks e compras.

O SIFARMA2000 contempla um primeiro menu de atendimento, onde se torna possível

realizar atendimento, consultar vendas anteriores, calcular o total de caixa, entre outros.

Outro dos menus é o de encomendas onde é possível encomendar produtos, escolhendo

fornecedor, o medicamento e a quantidade. É igualmente possível fazer a receção dos

produtos, e a sua devolução. A faturação é auxiliada por este instrumento, sendo possível

consultar os lotes das receitas, o operador que efetuou a venda, a emissão de verbetes e

outras aplicações. A gestão de utentes fica facilitada com a ajuda deste instrumento pois é

possível criar fichas de utentes e ter acesso a todos os dados fisiopatológicos do utente. Por

último permite a gestão de produtos, sendo possível a pesquisa de stocks de todos os produtos

da Farmácia.

Durante o meu estágio não existiu necessidade de executar todas estas tarefas de forma

manual, contudo é necessária a existência destas alternativas quando o sistema falha para

prosseguir com o normal funcionamento da Farmácia.1

37

O SIFARMA2000 é periodicamente atualizado quer a nível de produtos/preços como da

informação cientifica que disponibiliza. O Diretor Técnico atualiza o programa e as alterações

produzidas são validadas

Outra temática de extrema importância no contexto do sistema informático é a proteção

de dados. É importante respeitar as informações confidenciais do utente e garantir a

utilização adequada da informação por parte dos colaboradores.

3. Medicamentos e outros produtos de saúde Na Farmácia da Alameda encontram-se disponíveis diferentes tipos de medicamentosa.

Existem ainda na Farmácia da Alameda produtos de saúde como são os dispositivos médicos,

os produtos fitoterapêuticos, os produtos de alimentação especial e dietéticos, os produtos de

dermocosmética, os medicamentos de uso veterinário, entre outros.

Em Farmácia comunitária utilizam-se sistemas de classificação de medicamentos como são

a classificação Anatomical Therapeutic Chemical (ATC), a classificação farmacoterapêutica e

a classificação por forma farmacêutica. Os medicamentos podem ser classificados também

como alopáticos e homeopáticos, sendo que ambos se encontram disponíveis na Farmácia da

Alameda. Existem medicamentos sujeitos a circuitos especiais como são os

estupefacientes/psicotrópicos e benzodiazepinas.

Os medicamentos genéricosb têm sido alvo de diferenciação pelos utentes, tendo sido

referenciados como oponentes aos medicamentos originais. Na cartonagem do medicamento

consta a indicação que se trata de um medicamento genérico através da sigla MG. Segundo o

Decreto-Lei nº 176/2006, de 30 de agosto, os medicamentos genéricos são submetidos às

mesmas disposições legais que os outros medicamentos. Se for demonstrada a bioequivalência

do medicamento genérico este está dispensado da apresentação de ensaios pré-clínicos e

clínicos. 10 Uma vez que os medicamentos genéricos possuem substâncias ativas que estão no

mercado há longos anos, podem ser considerados eficazes. Além disso possuem um perfil de

segurança já conhecido. O preço dos genéricos é bastante mais reduzido (entre 20 a 35% mais

baratos) sendo esta uma vantagem. 10

Pude constatar a existência de algumas dúvidas, relativamente aos medicamentos

genéricos, por parte dos utentes. Com regularidade, os utentes diziam que não queriam

a “Medicamento: toda a substância ou associação de substâncias apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas de doenças em seres humanos ou dos seus sintomas ou que possa ser utilizada ou administrada no ser humano com vista a estabelecer um diagnóstico médico ou, exercendo uma ação farmacológica, imunológica ou metabólica, a restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas;” 9. Estatuto do Medicamento, Decreto-Lei

nº 176/2006, de 20 de Agosto, 2006. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-

E_DL_176_2006_VF.pdf (accessed 25.04.13). b “medicamento com a mesma substância ativa, forma farmacêutica e dosagem e com a mesma indicação terapêutica que o medicamento original, de marca, que serviu de referência”.

38

genéricos, mas sim o que “o médico mandou”. Uma situação curiosa acerca desta temática

foi uma abordagem de um senhor que me perguntava onde eram feitos os genéricos de cada

laboratório: “ se vierem lá da Índia não quero”.

Esclareci vários utentes que me interrogaram acerca dos genéricos, com perguntas como:

“se dizem que são iguais, porque é que há uma diferença de preço tão grande?”. Concluí,

durante o meu estágio que a maioria dos utentes não teve acesso a informação fidedigna

sobre o assunto, sendo algumas “crenças” prevalentes e deturpadoras da realidade.

3.1. Medicamentos sujeitos a receita médica e

Medicamentos Não sujeitos a Receita Médica. Os medicamentos podem ser classificados em Medicamentos Sujeitos a Receita Médica

(MSRM) e Medicamento Não Sujeitos a Receita Médica (MNSRM). Os MSRM não podem ser

cedidos sem receita médica uma vez que o uso deste tipo de medicamento pode traduzir-se

num risco para a saúde do doente, se não existir vigilância médica, mesmo quando o

medicamento é usado para o fim a que se destina. Além disso o seu uso também pode

constituir um risco para a saúde, pelo seu uso repetido, quando usado para um fim diferente.

Os medicamentos também podem ser classificados de MSRM quando possuam substâncias

cujas reações adversas sejam relevantes, assim como no caso de serem medicamentos

formulados para administração via parentérica.9

Assim os MNSRM são definidos como sendo aqueles que não obedeçam aos requisitos

expostos acima para os MSRM.11

3.2. Medicamentos especiais: Psicotrópicos e

Estupefacientes Na prática farmacêutica deparei-me com receitas em que estavam prescritos

medicamentos sujeitos a receita médica especial (MSRME). Estes medicamentos,

estupefacientes e psicotrópicos, são sujeitos a controlo mais restrito dada a sua associação a

atos ilícitos.12

Desde a publicação do Decreto-Lei n.º 15/93, de 22 de janeiro, alterado pela Lei n.º

45/96, de 3 de setembro, é exigido o cumprimentos das normas definidas para controlo

destas substâncias. A necessidade desta vigilância e monitorização é imposta aos

medicamentos que contêm uma substância estupefaciente ou psicotrópica constantes nas

tabelas I e II anexas ao Decreto-Lei n.º 15/93, de 22 de janeiro, que são constantemente

39

sujeitos a aditamento, assim como as substâncias referidas no n.º 1 do artigo 86.º do Decreto-

Regulamentar n.º 61/94, de 12 de outubro.13, 14

A prescrição destes medicamentos é feita através de uma receita eletrónica com

identificação de receita especial (RE). Há que ter em conta algumas considerações durante a

dispensa deste tipo de receita. Esta não pode conter a prescrição de outros medicamentos,15

sendo as restantes regras de prescrição mantidas (por exemplo no que toca ao número de

embalagens por receita).16 A dispensa destes fármacos deve ser feita por farmacêuticos, e

exige a prestação de informações adicionais por parte do utente durante a dispensa. É

necessário fazer o preenchimento de um formulário que aparece no sistema informático

aquando o cedência destes medicamentos. Deste fazem parte campos referentes ao nome de

utente, número e data do documento identificativo (que pode ser passaporte no caso de

cidadãos estrangeiros, ou outro documento com fotografia, na ausência dos documentos

referidos, desde que requerida assinatura do adquirente).16, 17 São também registadas

informações relativas à idade do adquirente, morada do utente, nome do médico, entre

outros. Esta dispensa apenas é efetuada quando o adquirente é maior de 18 anos e se

encontra em plenas funções psíquicas. No verso da receita devem constar as seguintes

informações sobre o adquirente: nome; número e data do documento de identificação;

assinatura do vigilante/responsável, no caso de se tratar de uma receita destinada a um

menor; data da dispensa e assinatura legível do Farmacêutico.14, 16

Depois de fotocopiar a receita, esta é colocada no local destinado à conferência de

receituário. Depois da conferência esta é arquivada, juntamente com as restantes, durante

um período de 3 anos na Farmácia da Alameda. 15

O Diretor Técnico tem ainda que enviar trimestralmente, ao INFARMED, o registo de

entradas dos psicotrópicos e estupefacientes e mensalmente o registo de saídas, para

controlo de receituário. Segundo a Portaria nº137-A/2012 de 11 de Maio a Farmácia deve

enviar até ao dia 8 do segundo mês seguinte aquele a que respeite, a lista relativa às receitas

materializadas da prescrição eletrónica onde sejam prescritos estupefacientes ou

psicotrópico. Nesta listagem deve ser incluídos os dados relativos ao adquirente. Contudo,

quando se trata de uma receita manual, a fotocópia da receita com dispensa deste tipo de

substâncias deve ser enviada ao INFARMED, até ao dia 8 do mês seguinte àquele a que diz

respeito.15 Além disso, no final do ano tem de enviar também um balanço da entrada e saída

destes medicamentos.

As benzodiazepinas também são sujeitas a controlo sendo necessário o envio do balanço

anual das entradas e saídas na Farmácia, ao INFARMED.

40

4. Aprovisionamento e Armazenamento Estas são etapas essenciais do circuito do medicamento. O farmacêutico desempenha um

papel crucial na gestão de stocks, para que os utentes vejam as suas necessidades satisfeitas

e em simultâneo a farmácia mantenha a sua estabilidade económica.

4.1. Seleção de um fornecedor A Farmácia da Alameda tem um fornecedor habitual a quem compra medicamentos e

outros produtos de saúde. Para compras mais específicas, como material ortopédico, a

Farmácia da Alameda tem outro fornecedor especializado na área. Estas últimas, são

chamadas vendas diretas uma vez que são feitas diretamente ao fornecedor, sem passar pelo

distribuidor. Não são realizadas diariamente mas apenas quando tal se justifica. O mesmo

acontece com outros produtos como linhas de dermocosmética. Por vezes existe necessidade

de fazer compras diretas aos laboratórios produtores de determinados medicamentos. Isto

acontece em duas situações: quando o volume de vendas justifica a compra de um número de

unidades elevado, beneficiando de produtos como bónus, ou quando existe dificuldade em

obter diretamente os medicamentos pelo grossista habitual.

4.2. Aquisição de medicamentos e produtos de saúde A aquisição de medicamentos e produtos de saúde deve ser realizada tendo em conta

critérios de gestão adequados para que não sejam desperdiçados recursos económicos. Dada a

sazonalidade de alguns produtos (protetores solares, antigripais, antihistamínicos) torna-se

essencial a gestão de stocks diária e a aquisição de um número correto dos medicamentos e

produtos de saúde. Além deste fator, as características dos utentes da Farmácia da Alameda

condicionam muito a eleição de produtos de saúde, na altura da aquisição.

Pelo que observei e face ao panorama atual, a gestão de compras é o ponto fulcral para o

equilíbrio financeiro da farmácia. Os stocks estão reduzidos a números que permitam

satisfazer no imediato as necessidades dos utentes. O facto de existirem várias entregas ao

longo do dia pelo distribuidor permite a adequação dos stocks em tempo real, consoante as

necessidades.

A aquisição de medicamentos e produtos de saúde é da responsabilidade do Diretor

Técnico da Farmácia da Alameda. As encomendas diárias são feitas duas vezes ao dia,

normalmente, com a ajuda do programa SIFARMA2000 que propõe a encomenda de produtos

tendo em conta o stock máximo e mínimo anteriormente definido pelo Diretor Técnico. Surge

assim o conceito de Ponto de Encomenda, que se pode definir como um valor estabelecido

com base nos níveis máximos e mínimos, a partir do qual se propõe uma nova encomenda.

Contudo o ato da encomenda não se limita a aprovação da proposta. È importante a consulta

cuidadosa do histórico de vendas de cada produto bem como a sua media mensal de vendas. É

41

importante ter em conta a sazonalidade do produto e o orçamento da Farmácia para

compras. Após a conclusão da encomenda esta é enviada via modem ao fornecedor.

Contudo, para além da encomenda diária e devido aos reduzidos stocks, a aquisição de

medicamentos, era feita pelos colaboradores, por telefone ao longo do dia, mediante as

necessidades. Senti essa necessidade de realizar encomendas, durante o atendimento, pois

nalguns casos eram precisas mais unidades do medicamento do que as que estavam

disponíveis na farmácia. Assim, satisfaziam-se todas as necessidades dos utentes, salvo rutura

de stock por parte do armazenista.

4.3. Receção e Armazenamento de encomendas. Assim que a encomenda chega via transportadora do fornecedor, ou por correio, esta dá

entrada na área de aprovisionamento da Farmácia da Alameda. Aí é rececionada, com base

nas encomendas realizadas. Os produtos acondicionados em contentores de plástico são

transferidos para as gavetas de receção. O colaborador responsável por esta tarefa confere se

os produtos recebidos correspondem aos encomendados. Além disso verifica, por exemplo a

integridade das embalagens, entre outros fatores.

A armazenagem da maior parte dos medicamentos é feita com a ajuda de um robot na

Farmácia da Alameda. Este equipamento permite a armazenagem de medicamentos durante

a receção. Através da leitura do código de barras o robot deteta o produto e armazena-o de

forma aleatória, isto é, não organiza nas prateiras por ordem alfabética ou de grupo

terapêutico. Sempre que se introduz um produto é necessário inserir o prazo de validade,

para que o robot faça a dispensa do produto com o prazo de validade mais curto em primeiro

lugar. Este equipamento torna o espaço de armazenamento mais reduzido e permite

minimizar erros de armazenagem e de dispensa.

As faturas que acompanham os produtos são conferidas e assinadas pelo colaborador que

efetuou a receção. As faturas são posteriormente arquivadas e enviadas para a contabilidade,

ficando o duplicado na farmácia.

O armazenamento dos medicamentos não sujeitos a receita medica é feito de forma

tradicional, por ordem crescente de validade, da frente para trás, para que o primeiro

medicamento seja o de validade mais curta. O mesmo acontece com os produtos de

dermocosmética, de puericultura, de saúde sexual e de ortopedia, entre outros

Observei que alguns medicamentos, como vacinas, necessitam de um armazenamento

especial. Estes medicamentos são armazenados em frigoríficos, sob condições de temperatura

controladas através de sensores de temperatura. Existe também na Farmácia da Alameda um

42

sistema de ventilação em toda a Farmácia de temperatura ajustável e sondas de registo de

temperatura e humidade (termohigrómetros) nos locais de armazenamento.2 Acompanhei o

controlo de temperaturas e humidade feito semanalmente pelo farmacêutico. Observei

também que a calibração dos sensores é realizada periodicamente.

Observei também que existem produtos cuja receção é sujeita a determinadas exigências,

como é o caso de medicamentos psicotrópicos/estupefacientes e benzodiazepinas. É

necessária a existência de um registo de requisição destes medicamentos que deve vir junto

com a fartura enviada pelo fornecedor. Esta requisição vem em duplicado, sendo que, depois

de assinada e carimbada pelo diretor técnico deve permanecer uma guia na farmácia durante

3 anos e a outra guia (duplicado) deve ser enviada ao fornecedor.

4.4. Devoluções Por vezes surge necessidade de emitir notas de devolução, isto é de devolver o produto

recebido. Efetuei notas de devolução de produtos recebidos com embalagens danificadas,

prazos de validade expirados, alterações na conservação de produtos entre outros motivos. O

motivo deve ser devidamente justificado. O fornecedor pode trocar o produto ou emitir uma

nota de crédito referente ao produto.

4.5. Marcação de preços Depois de registados os produtos e confirmada a encomenda, são verificados e corrigidos

se houver tal necessidade, os preços de custo. Estes devem ser sempre introduzido de acordo

com a fatura da respetiva encomenda para equivalência de valores totais da fatura. A

marcação do Preço de Venda ao Público (PVP) é feita de maneira diferente consoante o tipo

de medicamento. Quando se trata de um medicamento sujeito a receita médica, o PVP vem

assinalado na fatura de acordo com as respetivas margens legais.18 No caso de ser um

medicamento não sujeito a receita médica não comparticipado (medicamento de venda livre)

ou de outro produto de saúde, o cálculo do preço tem em conta o preço de comprad o dito

produto ou medicamento, o valor do IVA aplicado (6%para medicamento, 23% para outros

produtos) e a margem da farmácia, definida pelo Diretor Técnico e pelo proprietário. Estes

últimos produtos são etiquetados de acordo com o preço definido e devidamente arrumados.

4.6. Controlo de prazos de validade Todos os meses, na Farmácia da Alameda é retirada uma listagem dos medicamentos e

produtos de saúde cujos prazos de validade se aproximam do fim. São retirados todos os

produtos com validade inferior a 3 meses. Estes são armazenados numa zona diferente,

própria para este tipo de produtos, fora dos lineares de acesso ao utente. Quando os produtos

apenas têm dois meses de validade são devolvidos ao fornecedor para troca por outros

produtos ou crédito, de acordo com as normas de cada fornecedor.

43

5. Interação Farmacêutico-Utente-Medicamento O atendimento é o momento mais importante da prática farmacêutica no palco da

Farmácia Comunitária. Na Farmácia da Alameda é muito valorizado o atendimento com

qualidade, em que se pretende conceder toda a informação adequada ao bom uso do

medicamento para a promoção da saúde e qualidade de vida do utente. Segundo o código

deontológico é dever do Farmacêutico assegurar que “na dispensa do medicamento, o doente

recebe informação correta sobre a sua utilização”19

Uma das metas da Farmácia da Alameda é aproximar a Farmácia do utente, tornando o

utente o foco da farmácia e de todos os profissionais.

A comunicação em saúde, e em particular na Farmácia, reveste-se de elevada

importância. Na comunicação intervêm elementos linguísticos, e não linguísticos como são o

tom de voz, os gestos e movimentos corporais. No processo de comunicação intervêm o

emissor e o recetor. Contudo existem barreiras para a comunicação que podem ser originadas

quer no emissor, como no recetor ou no seu entorno. Aplicando estes conceitos à pratica

farmacêutica pode dizer-se que é essencial que o Farmacêutico utilize uma linguagem

adequada ao utente, concreta, sem excesso ou falta de informação. Contudo podem existir

erros de comunicação quando o utente ou o Farmacêutico não possuem capacidade de escuta

e possuem filtros à informação cedida. A Farmácia deve, também por este motivo, possuir um

reduzido ruido ambiental, e devem ser evitadas as interrupções à comunicação.20

Ao ser utilizado um discurso adequado aumenta-se a probabilidade de o utente cumprir as

medidas farmacológicas e não farmacológicas.21

Foi-me ensinado que, durante o atendimento não devemos esquecer a regra dos 4 C’s:

Contactar; Conhecer; Convencer; Concluir. Quando o utente chega devemos Contactar, isto é

cumprimentar e colocarmo-nos à disposição do utente. De seguida vamos Conhecer o utente,

percebendo o que deseja e tentando conhecer o seu historial fisiopatológico, a sua condição e

necessidades. O terceiro “C” diz respeito ao aconselhamento, ou seja o momento em que

tentamos “Convencer” que determinado medicamento é mais adequado do que outro naquela

situação concreta daquele utente com aquele determinado perfil e antecedentes, no caso de

medicamento não sujeito a receita médica. Por último existe a Conclusão. Esta etapa não se

trata de efetuar o pagamento apenas. Este é o momento em que se explica a posologia, as

precauções que o utente deve tomar durante a toma daquele fármaco, assim como a forma

de conservação do medicamento. Depois deste processo o Farmacêutico deve disponibilizar-se

para responder a eventuais dúvidas sobre a terapêutica.

Além da transmissão de informação acerca dos medicamentos é importante estar atento

ao que os utentes comunicam. Existiram situações em que os utentes reportaram uma reação

44

adversa associada a medicamento(s) (RAM) isto é a “resposta nociva e não intencional a um

ou mais medicamentos”22 que não constava do Resumo das Características do Medicamento

(RCM), ou que apareceu numa frequência superior à descrita. Face a esta situação o

Farmacêutico deve notificar ao Sistema Nacional de Farmacovigilânciac a ocorrência.

Contudo, a notificação de reações adversas pode ser feita também pelos utentes através do

Portal RAM que se encontra disponível através da internet. Esta plataforma permite recolher

informação acerca das suspeitas de RAM que podem ser feitas tanto por utentes como por

profissionais de Saúde.23

Outro dos papéis do Farmacêutico, inserido na tríade farmacêutico-medicamento-utente,

é a consciencialização ambiental. A ValorMed® concretiza o conceito de sistema integrado de

recolha de embalagens e medicamentos fora de uso. É importante alertar os utentes da

especificidade do medicamento em termos ambientais. Estes resíduos devem ter uma triagem

adequada e seguir um circuito especial de destruição.24 Assim deve aconselhar-se a entrega

dos medicamentos na Farmácia após o término do seu uso ou por se encontrarem fora de

validade. Este procedimento ajuda a diminuir possíveis equívocos entre embalagens

anteriormente utilizadas e a terapêutica atual.

6. Dispensa de Medicamentos sujeitos a receita

médica

6.1. Prescrição médica (leitura, avaliação e interpretação) Muitas das vezes os utentes da Farmácia da Alameda trazem consigo uma prescrição

médica. Diferentes modelos de receitas entraram em vigor dia 1 de abril de 2013, durante o

meu estágio.25 São elas: a receita médica materializada e guia de tratamento; a receita

médica renovável materializada e guia de tratamento e; a receita médica pré-impressa. O

novo modelo de receita médica aplica-se à prescrição de medicamentos e inclui outros

medicamentos e produtos de saúde.

A maioria das prescrições com que me deparei eram feitas eletronicamente. As

prescrições manuais apenas se realizam em exceções como as seguintes:

Falência do sistema informático;

Inadaptação do prescritor, previamente confirmada pela Ordem dos Médicos;

Prescrição ao domicílio;

Outras situações até um máximo de 40 receitas.15

c A Farmacovigilância tem como objetivo a deteção, avaliação e prevenção de RAM, com vista ao aumento da qualidade e segurança na utilização de medicamentos. 22. INFARMED. Farmacovigilância. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/PERGUNTAS_FREQUENTES/MEDICAMENTOS_USO_HUMANO/MUH_FARMACOVIGILANCIA (accessed 04.07.2013).

45

Contudo, a prescrição manual deve contemplar a vinheta respetiva à identificação do

prescritor. No caso de a prescrição ser feita em instituições do Serviço Nacional de Saúde

(SNS) ou instituições com acordos com as administrações regionais, é necessária a presença

de uma vinheta identificativa do local de prescrição. No caso de se tratar de uma prescrição

destinada a um pensionista, com regime de comparticipação diferente, a vinheta é de cor

verde.15

Observei também que algumas receitas podem ser renováveis contendo até 3 vias, desde

que nela estejam presentes medicamentos contemplados pela da tabela nº2 da Portaria

nº1471/2004, de 21 de dezembro. Estas receitas são válidas por 6 meses.

Em cada receita podem ser prescritos até quatro medicamentos distintos, não podendo

ser excedido o valor de 2 embalagens por medicamento nem um total de 4 embalagens.

Excetuam-se as situações de prescrição para dispensa em quantidade individualizada. Podem

ser dispensadas 4 embalagens do mesmo medicamento quando este se apresentar sob a forma

de embalagem unitária.15A prescrição é feita por Denominação Comum Internacional (DCI),

forma farmacêutica, dosagem, apresentação e posologia.15 A prescrição também pode ser

feita por nome comercial de medicamento ou por titular de AIM em três situações:

1. no caso de não existirem medicamentos similares do medicamento de marca;

2. quando medicamento não disponha de genérico similar comparticipado

3. mediante justificação técnica do médico.

Do ponto 3, fazem parte as seguintes justificações constantes nas alíneas do ponto 3 do

artigo 6 da portaria nº137-A/2012 de 11 de maio:

a) “Prescrição de medicamentos com margem ou índice terapêutico estreito,

conforme informação prestada pelo INFARMED;

b) Fundada suspeita, previamente reportada ao INFARMED, I.P., de intolerância ou

reação adversa a um medicamento com a mesma substancia ativa, mas

identificado por outra denominação comercial;

c) Prescrição de medicamento destinado a assegurar a continuidade de um

tratamento com duração estimada superior a 28 dias.”15

A guia de tratamento é um documento emitido juntamente com a receita eletrónica

destinado ao utente. Além de conter informação respeitante à receita, local de prescrição,

prescritor e utente contém também informação relativa ao medicamento prescrito e sobre os

encargos dos utentes. As novas guias de tratamento apresentam também o código de acesso

que permite autorizar a farmácia a ter acesso à receita para dispensa dos medicamentos e o

código do direito de opção, que é utilizado pelo utente quando este exerce o direito de opção

por medicamento (em utilização apenas após a desmaterialização da receita).16, 26

46

6.2. Análise Farmacêutica da Prescrição Médica, prévia à

dispensa.

Prescrição eletrónica Aprendi, durante o estágio, que é importante analisar a prescrição médica antes de

proceder ao ato da dispensa. Importa verificar antes de efetuar a dispensa: número da

receita, identificação do local de prescrição, identificação do prescritor (vinheta do médico

no caso de receita pré-impressa); nome do utente; entidade financeira responsável,

identificação do medicamento, justificação técnica (se aplicável); identificação do regime

especial de comparticipação; data da prescrição; assinatura do médico prescritor; assinatura

do utente.26

Se o medicamento for identificado por DCI, é importante analisar os medicamentos

prescritos e verificar se contempla:

1. DCI ou nome da substancia ativa;

2. Dosagem;

3. Forma farmacêutica;

4. Dimensão da embalagem;

5. Posologia;

6. Número de embalagens;

7. Código Nacional para a Prescrição Eletrónica de Medicamentos (CNPEM): este

agrupa (1), (2), (3), tipo embalagem, (6).

Se o medicamento for identificado através de prescrição por marca, deve conter o nome

comercial do medicamento e do titular da Autorização de Introdução no Mercado (AIM), e o

número de registo do medicamento representado em dígitos e código de barras.16

Aprendi também que se deve perceber se existe comparticipação especial de

medicamentos. Esta está assinalada pela letra “O” e deve conter o despacho que estabelece

esse regime especial.16

A prescrição pode ser válida por 30 dias ou por 6 meses dependendo se se trata de uma

receita não renovável ou renovável respetivamente.

Vivenciei situações em que a prescrição não era clara. Face a esta situação estabeleceu-

se contacto com o médico para obter o dito esclarecimento. Numa dessas situações a

prescrição feita era de um produto de dermocosmética, em que a sua denominação era

dúbia, existindo dois produtos com aquela designação. Após esclarecimento pelo médico, foi

dispensado o produto correto.

Prescrição manual

47

Embora tenham sido situações pontuais, também me deparei com prescrições manuais.

Nestas é importante verificar a presença da identificação do prescritor e local de prescrição,

incluído vinheta(s) e cor da mesma. Deve ser verificar a existência da exceção legal aplicável.

Além disso também devem ser verificados os dados do utente e de identificação de

medicamentos e de comparticipações especiais (iguais aos descritos para a receita

eletrónica). A receita manual é válida por 30 dias seguidos, a partir da data de prescrição.

Existem algumas particularidades relativas à prescrição manual e à sua validação. Em

primeiro lugar estas não podem estar rasuradas nem possuir caligrafias diferentes ou serem

utilizadas canetas diferentes. Em segundo lugar a receita manual não pode ser renovável.

A falta de alguns elementos implica a recusa da dispensa do medicamento, tal como

experienciei. Contudo, a ausência de dados como nome ou número de utente, data, entidade

responsável pelo pagamento e assinatura do utente na frente da receita, não invalida a

dispensa dos medicamentos constantes na mesma. Isto é aplicável tanto a receitas eletrónicas

como manuais.16

6.3. Dispensa O utente deve ser informado pelo Farmacêutico acerca do medicamento com o menor

preço, que cumpre a prescrição. A Farmácia tem de ter em stock 3 medicamentos de cada

grupo homogéneo, no mínimo, que façam parte dos 5 medicamentos como preço mais baixo.

Se não tiver, dispõe de um prazo de 12h para repor o stock e efetuar a dispensa.16, 27

6.3.1. Prescrição por DCI:

Após a verificação da receita e se o medicamento for prescrito por DCI podem ocorre duas

situações que exigem um procedimento diferente. O medicamento pode possuir grupo

homogéneod ou não. Os grupos homogéneos são atualizadas trimestralmente, bem como o

cálculo do preço de referênciae.29

Durante a dispensa surgiram algumas receitas com prescrição por DCI. O primeiro passo é

perguntar ao utente se tem preferência no medicamento, isto é, se o utente deseja exercer o

seu direito de opção. Observei durante o meu estágio que esta questão levanta muitas

dúvidas aos utentes uma vez que existe uma larga oferta de medicamentos do mesmo grupo

homogéneo, de uma forma geral. Além disso, constatei que alguns utentes não entendem

ainda o conceito de medicamento genérico. Se o utente exercer o seu direito de opção, e

d um conjunto de medicamentos com a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias ativas, forma farmacêutica, dosagem e via de administração, no qual se inclua pelo menos um medicamento genérico existente no mercado” 28. Sistema de preços de referência aplicável à comparticipação do Estado no preço de medicamentos prescritos e dispensados aos utentes do Serviço Nacional de Saúde, Decreto-Lei n.o 270/2002, 2002. http://www.dre.pt/pdf1s/2002/12/278A00/75207522.pdf (accessed 03.05.13). e “o valor sobre o qual incide a comparticipação do Estado no preço dos medicamentos incluídos em cada um dos grupos homogéneos, de acordo com o escalão ou regime de comparticipação que lhes é aplicável” 28. Ibid.

48

existir grupo homogéneo, pode optar por qualquer medicamento que possua a mesma DCI,

forma farmacêutica, dosagem e tamanho de embalagem similares ao que consta na receita,

isto é, que tenha o mesmo CNPEM. Desta forma o doente deve assinar em como assume a

diferença de preço, no verso da receita.16 No caso de o utente não exercer o seu direito de

opção, e existir grupo homogéneo, deve ser dispensado o medicamento mais barato dos 3

medicamentos do grupo homogéneo, que existem obrigatoriamente na Farmácia (que

pertencem aos 5 medicamentos com os preços mais baixos, dentro daquele grupo

homogéneo)16.

Se não existir grupo homogéneo, como é o caso do ácido fólico, e o doente não exercer o

seu direito de opção, então deve ser cedido o medicamento mais barato que cumpre a

prescrição.29 No caso de o utente exercer o seu direito de opção, pode escolher um

medicamento com o mesmo CNPEM (assinando em conforme exerceu o seu direito).16

6.3.2. Prescrição por nome comercial ou por titular de

Autorização de Introdução no Mercado (AIM)

Perante este tipo de prescrição tive de identificar uma das duas seguintes situações:

1. Trata-se de um medicamento de marca, sem similar ou cujo genérico similar

comparticipado não existe;

2. Existe prescrição com justificação técnica do médico.

No caso 1, apenas um único medicamento prescrito pode ser prescrito dessa forma, não

podendo a receita possuir prescrição de mais medicamentos. Face a esta situação dispensava

o medicamento indicado. No caso de existirem mais medicamentos similares aprendi que a

dispensa deve ser efetuada como se a prescrição fosse feita por DCI.

No caso 2, a prescrição apenas pode contemplar um medicamento prescrito por nome

comercial ou por titular de AIM. Se forem incluídas as exceções das alíneas a) e b), apenas

pode ser dispensado o medicamento prescrito. Se for apresentada a alínea c) (continuidade

de tratamento), o utente pode escolher um medicamento com preço inferior ao do

medicamento prescrito. Durante o meu estágio, da mesma receita não podia constar mais do

que um medicamento com alínea c), sendo dispensado o medicamento se a prescrição fosse

por DCI.15, 16

Variadas vezes, a prescrição médica não era feita por DCI mas sim com indicação de

titular de AIM, onde estava indicado um nome de um medicamento genérico de um

determinado laboratório. Contudo não estava especificada nenhuma exceção. Causava muita

admiração aos utentes dizer que o médico tinha indicado um genérico de uma determinada

marca. Nestas situações, os utentes ficavam indecisos, havendo quem optasse pelo

“medicamento que o médico mandou” e quem optasse pelo medicamento “de marca”. A

49

maioria das pessoas perguntava-me qual a diferença de preço. Se se tratasse de uma

diferença substancial, muitas vezes optavam por um genérico, se a diferença fosse “só 5

euros” ou menor, normalmente optavam pelo medicamento “de marca”.

Em resumo, aquando da dispensa, é dever do Farmacêutico perguntar qual dos

medicamentos o utente deseja, desde que estes estejam incluídos no mesmo grupo

homogéneo. Esta etapa requer atenção do Farmacêutico para que não ceda um medicamento,

que embora possa ter o mesmo principio ativo e dosagem, não faça parte do grupo

homogéneo.

Contudo existem exceções. O utente não tem direito de optar pelo medicamento que

cumpre a prescrição quando apenas existe um medicamento comercializado com aquela

substância ativa (comparticipado ou não, dependendo do tipo de medicamento prescrito).

Outra exceção surge quando nas receitas são apresentadas as justificações técnicas

supracitadas.

6.3.3. Outras situações que podem acontecer durante a

prescrição:

Durante o atendimento ocorreram situações em que a receita não apresentava a dimensão

da embalagem prescrita. Perante esta omissão dispensei a embalagem de menor dimensão.

Além disso, caso o utente não pretenda adquirir todos os medicamentos constantes na

receita, deve-se riscar o dito produto da receita, na presença do utente.16

Depois de o utente ter optado pelo medicamento (se aplicável), procede-se à

dispensa do(s) medicamento(s).

Na Farmácia da Alameda existe um robot de armazenamento e dispensa de

medicamentos. Este é um elemento que potencia a relação entre o farmacêutico e o utente,

uma vez que não é necessário sair da presença do utente. Além disso, o compasso de espera

entre o pedido de dispensa ao robot e a chegada efetiva permite prestar esclarecimentos

acerca da posologia, ou em relação a precauções relativas ao medicamento em questão.

6.3.3.1. Entrega ao domicílio

A entrega ao domicílio é um dos serviços que presta a Farmácia da Alameda. O pedido é

feito através de telefone ou e-mail e a dispensa e entrega é realizada pelo pessoal da

Farmácia no domicílio do utente.2 Tive oportunidade de registar pedidos feitos

telefonicamente, durante o meu estágio. Depois de receber os pedidos, colocava o

medicamento ou produto em questão na área destinada às entregas para que outro

colaborador efetuasse a distribuição. Este serviço permite que alguns utentes que possuam,

50

por exemplo, problemas de mobilidade, tenham acesso aos medicamentos e produtos de

saúde.

6.4. Posologia, modo de administração; precauções e

contraindicações dos medicamentos a dispensar. Durante o ato da dispensa é essencial assegurar que o doente entende o efeito do

medicamento que lhe foi prescrito, ou no caso de medicação crónica, que o doente

reconhece a sua medicação. Entendi, durante o estágio que é importante explicar de forma

adequada e com um discurso percetível pelo utente o esquema terapêutico a seguir, isto é, a

quantidade e a hora de cada toma, bem como o modo de administração, de acordo com a

indicação médica. Para evitar esquecimentos, inscrevia a posologia em etiquetas

personalizadas, preenchidas através do software. Estas são impressas por uma impressora de

etiquetas o que permite uma leitura correta da forma de tomar o medicamento, evitando

esquecimentos e enganos por letra não legível.

Existem medicamentos que necessitam de precauções adicionais durante a sua utilização,

quer por necessidade de acondicionamento especial, quer por necessidade de cuidados

especiais. É por isso imprescindível transmitir estes cuidados para que o sucesso terapêutico

seja atingido.

Deparei-me nalgumas situações com doentes polimedicados. Neste grupo de utentes as

interações podem acontecer, o que me exigiu uma atenção especial para detetar e resolver

este tipo de problemas.

Nalguns casos existem contraindicações que devem ser consideradas, aquando da

dispensa. Não detetei contraindicações do fármaco para o doente. Contudo, se tal

acontecesse deveria contactar o médico antes de efetuar a dispensa do medicamento ao

utente.

Em diversas patologias as medidas farmacológicas devem ser acompanhadas de medidas

não-farmacológicas de elevada relevância. Foram-me colocadas questões acerca da

alimentação mais correta em doentes com níveis de colesterol elevado. Conversei com o

doente acerca de alimentos a evitar, e forneci suporte escrito (revistas) sobre alimentação

saudável. Além disso sugeri o início de uma atividade física através da caminhada. Aconselhei

um controlo dos níveis de colesterol regular.

51

6.5. Acordos, protocolos e entidades- regimes de

comparticipação A fase seguinte do processo de atendimento e dispensa é a aplicação da comparticipação,

quando tal existe. Atualmente a comparticipação pode acontecer por regime geral ou por

regime especial.16 No regime geral, a maioria dos medicamentos sujeitos a receita médica

são comparticipados, sendo que o utente apenas paga uma parte do custo total do

medicamento à Farmácia. Os diferentes escalões de comparticipação correspondem a

diferentes percentagens de comparticipação. Os grupos e subgrupos farmacoterapêuticos que

fazem parte de cada escalão são definidos pelo Ministério da Saúde.16, 30

Os regimes especiais de comparticipação podem dividir-se em dois grupos:

Beneficiários;

Patologias ou grupos especiais de utentes.

Do primeiro grupo fazem parte os pensionistas em regime especial que são contemplados

por uma comparticipação adicional. Os medicamentos que possuam um preço de venda menor

ou igual ao 5º preço mais baixo do grupo homogéneo respetivo são comparticipados em 95%,

para o conjunto dos escalões, no caso de utentes pensionistas.16 Existe também um regime de

comparticipação para medicamentos utilizados em patologias especiais, de dispensa exclusiva

em farmácia de oficina. É o caso de patologias como Paramiloidose, Lupus, Hemofilia,

Hemoglobinopatias, doença de Alzheimer, Psicose maníaco-depressiva, Doença Inflamatória

intestinal, Artrite Reumatóide e Espondilite Anquilosante, Dor oncologia moderada a forte,

Dor crónica não oncológica moderada a forte, procriação medica assistida e Psoríase.31

Durante o estágio as entidades de faturação foram alteradas. A Assistência na doença da

Policia de Segurança Publica, a Assistência na doença de Militares das Forças Armadas e a

Direção-Geral de Proteção Social aos Trabalhadores em Funções Públicas (ADSE) passaram a

ser faturadas ao Sistema Nacional de Saúde (SNS), por exemplo.Deparei-me com prescrições

de determinados medicamentos em que o utente apresentava um cartão alusivo a protocolo

com a Indústria Farmacêutica. Neste caso a Indústria Farmacêutica comparticipa a

medicação, reduzindo assim a despesa para o utente.

A Farmácia da Alameda, dada a sua localização na Covilhã, está muito familiarizada com

os utentes que pertencem aos Pensionistas da Indústria dos Lanifícios. Este organismo

comparticipa na totalidade todos os medicamentos sujeitos a receita médica. Nesta situação

é necessário fotocopiar a prescrição e juntar o recibo relativo à dispensa dos mesmos. Estes

documentos são depois entregues pelos utentes para reembolso do valor pago.32

52

6.6. Preenchimento da receita- verso da receita Após todo o processo de atendimento/dispensa, descrito anteriormente executava os

comandos necessários à impressão do verso da receita. Este é da responsabilidade da

farmácia. Nele deve constar a identificação da farmácia, a informação relativa ao

medicamento em caracteres e código de barras, o preço total de cada medicamento, o valor

total da receita, encargo do utente e comparticipação do estado em valor por medicamento e

relativo ao total assim como data da dispensa. Toda esta informação é organizada e impressa,

através do software existente. Adicionalmente existe uma zona onde são impressas as

declarações do utente cujas expressões variam consoante a situação. As expressões são

apresentadas em anexo. (anexo 18) É obrigatória a assinatura do utente, no local destinado

ao efeito. Quando o doente não sabe assinar, a assinatura é feita a rogo. 16 Por último

assinava o verso da receita e colocava o carimbo da farmácia.

6.7. Verificação farmacêutica da receita médica após a

dispensa Após a dispensa da medicação que consta na receita médica, esta permanece na Farmácia

e é sujeita a verificação.

Tabela 1. validação de prescrição ( Portaria nº137-A/2012 de 11 de Maio)

Receita eletrónica Receia manual

a) número da receita Identificação da exceção a)

b) Local de prescrição; Vinheta identificativa do local de prescrição (se

aplicável)

b)

c) Identificação do médico

prescritor;

Vinheta do médico; Identificação da

especialidade médica (se aplicável e contato

telefónico.

c)

d) Nome e número de utente ou de beneficiário de

subsistema; d)

e) Entidade financeira responsável; e)

f) Referência ao regime especial de comparticipação (se

aplicável); f)

g) DCI; g)

h) Dosagem, forma farmacêutica, dimensão da embalagem,

número de embalagens; h)

i) Designação comercial (se aplicável); i)

j) Justificação técnica (se aplicável); j)

k) Identificação do despacho que estabelece o regime

especial de comparticipação (se aplicável); k)

l) Data da prescrição; l)

m) Assinatura do prescritor. m)

53

Quando se trata de uma receita eletrónica é importante conferir se os pontos e), f), g),

h), i), da prescrição correspondem aos inscritos no verso da receita, ou seja, se os

medicamentos dispensados são os prescritos, e se a entidade a que foi faturado está correta.

Além disso verifica-se a correção da aplicação do ponto j) e k). A validade da receita é

também revista, assim como a presença do parâmetro m).

Na presença de uma receita manual, a verificação deve contemplar a confirmação da

existência do correto preenchimento dos campos a), b), c), d), e) e f), para além das

validações descritas acima, comuns às receitas eletrónicas.

Realizei esta verificação durante o meu estágio. Durante a verificação detetei alguns

erros de prescrição como a falta da identificação da exceção no caso das receitas manuais e a

falta de assinatura médica. Além disso por vezes detetei erros associados à Farmácia, como a

dispensa de um medicamento que não estava incluído no grupo homogéneo de uma

determinada substância, quer pela faturação a uma entidade errada. A verificação é feita por

pelo menos duas pessoas, na Farmácia da Alameda, de forma a garantir a correção do

trabalho efetuado pelos colaboradores. Tenta-se a correção dos erros detetados junto dos

respetivos intervenientes, para que não haja devolução de receitas por parte do Centro de

Conferência. A faturação é remetida a diferentes entidades que após verificação das receitas

fazem o reembolso à Farmácia.

7. Aconselhamento e dispensa de medicamentos

não sujeitos a receita médica (MNSRM) Deparei-me, diariamente, com pedidos de dispensa de MNSRM por parte de utentes da

Farmácia da Alameda. Por isso, é importante a intervenção do Farmacêutico de forma a

conhecer e ponderar uma serie de questões:

- Sintomas contínuos?

- Sintomas agravaram-se?

- Utilização de um medicamento, sem beneficio visível?

- Utente sofre de outras patologias? Quais?

- Utente toma outra medicação? Qual?

- Existem alergias? Se sim, a quê?

Estas e muitas outras questões são colocadas na Farmácia da Alameda de forma a que o

aconselhamento seja seguro e eficaz. Estas situações devem ser analisadas com

responsabilidade e reencaminhadas para o médico quando assim é recomendado. Se a

situação pudesse ser resolvida através de um MNSRM, prestava o dito aconselhamento e

informava os utentes das precauções a tomar, posologia, entre outros aspetos. Além disso

por vezes sugeria outras medidas não farmacológicas.

54

8. Automedicação No contexto do atendimento em farmácia comunitária fui confrontada em algumas

situações com episódios de aquisição de medicação que se podem traduzir episódios de

automedicação. Em automedicação são utilizados MNSRM para fazer face a situações sem

gravidade de algumas condições.33 Em 2003 foi criado um grupo de consenso sobre

automedicação, que define listas de situações clinicas em que se pode recorrer à

automedicação.34 Estas situações estão listadas de acordo com os diferentes sistemas. A título

de exemplo, uma situação de estomatite aftosa é passível de automedicação, assim como a

tosse e rouquidão.35

A automedicação pode trazer alguns benefícios quer para o próprio individuo que vê assim

o seu problema resolvido, assim como para o próprio Serviço Nacional de Saúde, que assim

direciona a sua atenção para situações onde seja uma intervenção rápida e efetiva. Contudo

esta situação implica que todo o circuito do medicamento se corresponsabilize, incluindo

autoridades de Saúde, Profissionais de Saúde e a própria Indústria.33

Se não houver um papel ativo por parte dos Profissionais de Saúde, na educação para a

automedicação, esta pode acarretar riscos para o utilizador.

Além disto, é necessário ter em atenção situações de automedicação em populações

especiais como são as grávidas, as mulheres a amamentar, os insuficientes renais e hepáticos,

as crianças, os idosos, entre outros grupos de doentes com condições próprias que exijam

controlo.

Na Farmácia da Alameda tentei acompanhar e aconselhar o utente sobre as diferentes

opções existentes nas situações passiveis de automedicação. Desta forma pretendia-se a

educação dos utentes para prevenir e evitar situações de automedicação nocivas para o

utente como as que são apresentadas a seguir. Numa situação fui abordada por uma senhora

que apresentava sintomatologia de gripe, com febre como principal preocupação. Perguntei

se já se encontrava a tomar alguma medicação e a senhora alegava estar à 6 dias a tomar

paracetamol, de forma contínua. Perante esta situação reencaminhei a senhora para o

médico. Outra senhora solicitou-me Ben-u-Ron 1g e Ilvico ®. Tentei entender qual o fim a que

se destinava a medição. A senhora disse que era para a constipação. Eu questionei-a acerca

do destinatário da medicação e da posologia, ao que a senhora me respondeu que era para o

marido e que costumava tomar 1 comprimido de cada ao pequeno almoço, almoço, jantar e

por vezes ao deitar. Eu adverti para o principio ativo comum e para os riscos que trazia essa

toma. Aconselhei a redução da dosagem de paracetamol.

55

9. Aconselhamento e dispensa de produtos de

saúde. No quotidiano do trabalho do farmacêutico surgem episódios que envolvem produtos de

saúde, tanto a pedido do utente como por consequência do aconselhamento farmacêutico,

situações estas que vivenciei durante o meu estágio.

9.1. Produtos de dermofarmácia, cosmética e higiene Os produtos de dermofarmácia, cosméticaf e higiene são ainda requisitados pelos utentes

da Farmácia da Alameda.

A Farmácia da Alameda põe à disposição dos seus utentes uma variada gama de produtos

de dermocosmética destinada a diferentes fins, sejam eles meramente cosméticos ou

destinados a áreas da dermatologia.

As afeções mais comuns, para as quais os utentes procuram ajuda, são as da pele acneica.

Procuram sobretudo solução para reduzir a visibilidade das borbulhas, pontos negros e

manchas. Face a isto, é importante aconselhar uma limpeza e hidratação da pele, adequada

não só ao estado da patologia como também a possível medicação concomitante.

Também são frequentes as abordagens por utentes cuja pele é intolerante e necessitam

de cuidados especiais com formulações hipoalergénicas adequadas.

As linhas dermocosméticas pediátricas são outro grupo de produtos cosméticos disponível

na Farmácia da Alameda. As peles deste grupo, dadas as suas características particulares

devem ser tratadas de maneira apropriada.

Assim, na Farmácia da Alameda é extremamente importante o aconselhamento ao utente

na área da dermocosmética de forma a obter os melhores resultados decorrentes do uso de

produtos de dermocosmética. Fui questionada várias vezes por utentes que procuravam “um

sérum para as rugas”. É importante nestas situações tentar entender qual o creme mais

apropriado para a pele em questão, tendo em conta também a idade do utente. Torna-se

necessário explicar que os “cremes” não têm ação milagrosa e que existem gestos durante a

aplicação do creme que podem ajudar a redução da perda de firmeza.

f Produto Cosmético : “qualquer substância ou mistura destinada a ser posta em contacto com as diversas partes superficiais do corpo humano, designadamente epiderme, sistemas piloso e capilar, unhas, lábios e órgãos genitais externos, ou com os dentes e as mucosas bucais, com a finalidade de, exclusiva ou principalmente, os limpar, perfumar, modificar o seu aspeto, proteger, manter em bom estado ou de corrigir os odores corporais.” 36. INFARMED, Produtos Cosméticos e de Higiene Corporal. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/COSMETICOS (accessed 24.05.13).

56

A entidade responsável pela regulação destes produtos é o INFARMED. O Decreto-Lei nº

189/2008 de 24 de Setembro, alterado pelos decretos-lei nº115/2009, de 18 de Maio,

nº113/2010 de 21 de Outubro, nº63/2012, de 15 de março e nº245/2012, de 09 de novembro,

regulam os produtos cosméticos.

9.2. Produtos dietéticos para alimentação especial A Farmácia da Alameda devido à sua localização não recebe com frequência prescrições

de produtos dietéticos destinados a doentes afetados de erros congénitos do metabolismo

pelo que o seu stock é reduzido devido à baixa ou nula rotatividade de alguns produtos.

Contudo tenho conhecimento de que a prescrição destes produtos deve ser feita de forma

isolada, isto é, a receita não pode conter outros medicamentos ou produtos.26 Na receita

deve constar a indicação de que se trata de uma receita de produtos dietéticos através da

sigla MD.

Foram estabelecidos os produtos dietéticos indicados para doentes que sofrem de erros

congénitos do metabolismo, no despacho nº14319/2005, de 29 junho. Foi então publicada

uma lista de produtos sujeitos a comparticipação, que se encontra em constante atualização

no site da Direção geral da Saúde, por meio do Despacho nº 25822/2005 de 15 de dezembro,

alterado pelo despacho nº4326/2008 de 23 de janeiro. São exemplos de erros do metabolismo

as aminoacidopatias, acidúrias orgânicas, doenças do ciclo da ureia, entre outros.37

Este tipo de produtos é legislado pelo gabinete de planeamento e políticas, do Ministério

da Agricultura, do desenvolvimento Rural e das Pescas.38

9.3. Produtos dietéticos infantis A Farmácia Comunitária pode também dispensar algum tipo de produtos destinados a

situações onde é necessária uma alimentação especial. Existem assim, disponíveis nas

Farmácias diferentes formulas, que diferem consoante a idade, patologias ou intolerâncias do

bebé. Os leites diferem em marcas comerciais. Os produtos dietéticos infantis mais

solicitados na Farmácia da Alameda são os preparados para lactentes, leites de transição e

outros alimentos para bebés. Durante o estágio foram-me solicitadas algumas fórmulas que

tinham sido aconselhadas pelo médico. Nalgumas situações estavam disponíveis, sendo que

por vezes existiu necessidade de encomendar algumas formulações especificas que foram

solicitadas.

Estes produtos utilizados como substitutos do leite materno são regulados pelo Ministério

da Agricultura, do desenvolvimento Rural e das Pesca.39 Estão legislados pelo Decreto-Lei

nº217/2008 de 11 de Novembro. É papel do Farmacêutico aconselhar e promover o

aleitamento materno pelos benefícios demonstrados. Contudo, nalgumas circunstâncias, as

fórmulas para lactentes tornam-se os únicos produtos que satisfazem as necessidades desta

57

faixa etária, durante um determinado momento. Tornou-se, então, importante a legislação

destas fórmulas, com base em requisitos essenciais destes, sob ponto de vista nutricional.

Após os 4 ou 6 meses de idade são introduzidas as farinhas, que também alteram as suas

constituições de forma a poderem atender as necessidades de diferentes crianças e que estão

igualmente disponíveis na Farmácia. Verifiquei que estes produtos não apresentam uma

procura considerável.

9.4. Fitoterapia e suplementos nutricionais

(nutracêuticos) A área da fitoterapia e dos suplementos nutricionais está cada vez mais presente na vida

dos Farmacêuticos Comunitários, pelo que a formação nesta área é determinante. Podem

ocorrer um grande tipo de interações decorrentes da utilização concomitante deste tipo de

produtos com medicamentos, como por exemplo entre o hipericão e outros medicamentos. O

aconselhamento farmacêutico torna-se um ponto fulcral nesta esfera, de forma a garantir a

segurança e eficácia da utilização de medicamentos, maximizando assim o seu potencial

terapêutico e minimizando as reações adversas.

Na Farmácia da Alameda existem alguns lineares destinados a estes produtos, onde se

incluem diferentes preparados à base de plantas, com diversas apresentações.

Tive oportunidade de verificar que os suplementos nutricionais são produtos de

elevada procura, sendo que, dentro destes, os destinados ao aumento do rendimento físico e

psíquico são os mais frequentes. É por isso importante adequar os diferentes suplementos às

necessidades e características fisiopatológicas de cada utente, de forma a reduzir os ricos que

podem estar associados a uma má utilização dos mesmos.

Estes produtos são regulados pelo Ministério da Agricultura, do desenvolvimento Rural e

das Pescas.40

9.5. Medicamentos de uso veterinário Os produtos e medicamentos de uso veterináriog foram-me solicitados nalgumas situações.

Dispensei medicamentos coadjuvantes de ações de tratamento ou profilaxia nos animais (tal

como antiparasitários) assim como condicionantes de comportamento fisiológico e

reprodutivo dos animais (anti-concepcionais por exemplo).

g “toda a substância, ou associação de substâncias, apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas de doenças em animais ou dos seus sintomas, ou que possa ser utilizada ou administrada no animal com vista a estabelecer um diagnóstico médico-veterinário ou, exercendo uma acção farmacológica, imunológica ou metabólica, a restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas” 41. Decreto-Lei n.º 148/2008, de 29 de Julho, 2008. http://dre.pt/pdf1sdip/2008/07/14500/0504805095.PDF; 42. Medicamentos veterinários, Decreto-Lei nº 37/2013, de 13 de Março 2013. http://dre.pt/pdf1sdip/2013/03/05100/0160801619.pdf (accessed 25.05.13).

58

No linear existente na Farmácia da Alameda, para além dos medicamentos de uso

veterinário encontram-se Produtos destinados à higiene, embelezamento e proteção dos

animais e das suas instalações (shampoos por exemplo). Todos estes se encontram separados

dos restantes medicamentos e produtos de saúde, e estão corretamente identificados.

Os medicamentos veterinários são regulados pelo Ministério da Agricultura, do

desenvolvimento Rural e das Pescas e legislados pelo Decreto-lei nº148/2008 de 29 de julho.43

9.6. Dispositivos Médicos Para além dos medicamentos, por vezes é aconselhada a utilização de determinados

dispositivos médicos. Do grupo de dispositivos médicos fazem parte uma diversidade de

produtos, destinados a fins comuns aos dos medicamentos, como são prevenção, diagnóstico

ou tratamento. A principal diferença entre estes tipo de produtos e medicamentos é o

mecanismo de ação, uma vez que os primeiros não possuem ações farmacologias, metabólicas

ou imunológicas.44

Existe uma classificação de dispositivos médicos, regulada, que tem como objetivo a

sistematização dos diferentes dispositivos de acordo com os potenciais riscos inerentes ao

dispositivo em questão. Segundo o Decreto-lei nº145/2009 de 17 de Junho, os dispositivos

médicos dividem-se em quatro categorias:

Dispositivos médicos de classe I - baixo risco

Dispositivos médicos de classe IIa - médio risco

Dispositivos médicos de classe IIb - médio risco

Dispositivos médicos de classe III - alto risco

Esta classificação tem em conta os riscos de conceção técnica e fabrico dos dispositivos

médicos, assim como da vulnerabilidade do corpo humano aos mesmos.

O nível de risco é estipulado de acordo com a duração do contacto com o corpo humano

(se é temporária, curta ou longa), com a invasibilidade do corpo humano, com a anatomia

afetada pela utilização e com os potenciais riscos decorrentes da conceção técnica e do

fabrico.45 As seringas são um exemplo de um dispositivo médico vendido na farmácia.

9.7. Produtos destinados ao autocontrolo da diabetes

mellitus. A vigilância da Diabetes mellitus é de extrema importância no contexto da farmácia

comunitária. Dispensei tiras-teste para determinação da glicémia assim como as agulhas, e

lancetas destinadas ao controlo dos doentes com diabetes, durante o estágio. Observei que as

59

prescrições deste tipo de produtos não podem conter outros medicamentos/produtos, sendo

as restantes regras de prescrição comuns aos medicamentos.26

A portaria nº364/2010, de 23 de Junho estabelece o regime de preços e comparticipações

aplicadas aos produtos necessários ao autocontrolo da Diabetes pelos doentes, de modo a

estarem disponíveis aos doentes a custo reduzido. No artigo 3 da referida portaria estão

definidos os PVP das tiras teste, agulhas, seringas e lancetas. Recentemente, o despacho

nº4294-A/2013 ditou uma diminuição em 15% dos preços previstos no artigo 3 da portaria

nº364/2010, de 23 de junho. As farmácias tiveram até 30 de Junho para escoar o stock com o

preço anterior. 46

Dado o elevado número de utentes da Farmácia da Alameda medicados para a Diabetes,

surgiu a necessidade de promover uma sessão de esclarecimentos sobre esta patologia, na

Farmácia. Para essa sessão foram convidadas, como palestrantes, as enfermeiras responsáveis

pela consulta da Diabetes no Centro de Saúde da Covilhã. Esta palestra estava destinada a

utentes diabéticos e às suas famílias, assim como a profissionais de saúde. Decorreu com a

participação de utentes e alguns estudantes de Ciências Farmacêuticas.

10. Preparação de medicamentos Apesar do baixo número de prescrições que chega à Farmácia da Alameda, a preparação

de medicamentos é uma das área de atuação do Farmacêutico, pelo que tive oportunidade de

preparar alguns medicamentos manipulados. Estes são qualquer formula magistralh ou

preparado oficinali preparado e dispensado sob a responsabilidade de um Farmacêutico.47

A Farmácia da Alameda está apetrechada com todo o equipamento de laboratório

necessário à sua preparação, tal como é exigido na Deliberação nº1500/2004, 7 de

Dezembro.7 Essa lista encontra-se no anexo 19.

Interpretei algumas prescrições de chegavam a farmácia. A prescrição e preparação de

medicamentos manipulados estão reguladas pelo Decreto-Lei nº95/2004, de 22 de Abril.

A vaselina salicilada foi o medicamento manipulado mais prescrito durante o meu estágio.

Tive inclusive a oportunidade de preparar este medicamento. Durante a preparação é

necessário o preenchimento de uma ficha de preparação onde deve ser registado: o número

de lote, as substâncias utilizadas e respetivo lote, o modo de preparação, os dados do utente

e do prescritor, o controlo de qualidade, os prazos de utilização e as condições de

h «Fórmula magistral», qualquer medicamento preparado numa farmácia de oficina ou serviço farmacêutico hospitalar, segundo uma receita médica e destinado a um doente determinado; i «Preparado oficinal», qualquer medicamento preparado segundo as indicações compendiais de uma farmacopeia ou de um formulário oficial, numa farmácia de oficina ou em serviços farmacêuticos hospitalares, destinado a ser dispensado diretamente aos doentes assistidos por essa farmácia ou serviço;

60

conservação. Junto com este documento vem uma página destinada ao cálculo do respetivo

preço de venda ao público. Calculei o preço do medicamento tendo em conta o valor dos

honorários da preparação, no valor das matérias primas e o valor dos materiais de

embalagem. Os medicamentos manipulados podem ser também comparticipados em 30% do

seu preço. Esta condição aplica-se aos preparados oficinais incluídos na Farmacopeia

Portuguesa ou no Formulário Galénico Nacional e também às formulas magistrais que constam

da lista de medicamentos manipulados, de acordo com o Decreto-Lei nº48-A/2010. O

despacho nº18694/2010, 18 de Novembro define a lista de medicamentos comparticipados.

Esta comparticipação apenas é valida se na receita for prescrito isoladamente o medicamento

manipulado. Alem disso o medicamento manipulado comparticipado deve ser prescrito

através de indicação da(s) substância(s) ativa(s) , concentração das mesma, excipiente(s) e

forma farmacêutica. Quando na prescrição existe referência a marcas de medicamentos,

produtos de saúde ou outros produtos, a receita não é comparticipada.48

Toda a preparação foi feita de acordo com as Boas Práticas na preparação de

Medicamentos Manipulados, estabelecidas pela Portaria nº594/2004, de 2 de junho. Nesta,

estão contempladas algumas normas sobre a preparação e supervisão do processo, assim como

sobre as instalações e equipamentos.

A dispensa do manipulado elaborado foi feita numa embalagem apropriada e devidamente

rotulada. No rótulo incluí informações como:

Identificação da farmácia;

Identificação do Diretor Técnico;

Nome do doente;

Formulação do medicamento;

Número do lote atribuído ao medicamento preparado;

Prazo de validade;

Condições de conservação do medicamento;

Instruções especiais (por exemplo, uso externo);

Via de administração;

Posologia.

11. Outros cuidados de saúde prestados na

Farmácia da Alameda Cada vez mais a farmácia se tem tornado um espaço de saúde que dispõe de diversos

serviços que promovem o bem-estar e a saúde dos utentes. Uma dessas ferramentas é a

determinação de parâmetros bioquímicos e fisiológicos. A Farmácia da Alameda possui tanto

infraestruturas como recursos humanos que permitem a prestação destes testes.

61

Durante o estágio determinei o peso, altura e gordura e medi a tensão arterial a alguns

utentes. Além disso utilizei um equipamento disponível que permite a medição do colesterol

total, LDL; HDL, triglicéridos, ácido úrico, creatinina, ureia, glicémia, hemoglobina,

transaminases hepáticas e outros parâmetros que estão disponíveis mediante a aquisição de

tiras próprias. Previamente à determinação destes parâmetro, surgia a necessidade de

colocar algumas questões, que dependem do tipo de teste: se está em jejum, se praticou

algum tipo de exercício físico ou tomou café, se veio até à Farmácia a andar, etc. Esta

avaliação é fundamental para a correta interpretação de valores.

Estas são ferramentas muitas vezes utilizadas pelos utentes para complementar o controlo

de uma terapêutica instituída. Exemplos disso são o controlo do perfil lipídico por doentes

que tomam estatinas e a medição da tensão arterial em pessoas com terapêutica

antihipertensora. 49, 50

Observei também os procedimentos executados pelo Farmacêutico durante a

administração de vacinas. Depois da publicação da Portaria nº1429/22007 tornou-se possível a

administração de vacinas não incluídas no plano nacional de vacinação. Confirmei que a

Farmácia da Alameda possuía uma sala devidamente apetrechada onde se incluíam os

equipamentos e materiais constantes na Deliberação nº139/CD/2010 do INFARMED. Além

disso, possuía os meios necessários para o tratamento de uma possível reação anafilática que

surgisse em consequência da administração de vacinas.51

A Farmácia da Alameda aposta na formação não só dos seus colaboradores mas também

na dos utentes. Durante o meu estágio tive oportunidade de assistir a três formações, que

muito contribuíram para a minha aprendizagem. Foram proporcionadas outras ações

destinadas aos utentes como foi o caso do rastreio da osteoporose realizado na Farmácia, que

permitiu alertar para prevenção de determinados comportamentos de risco. Foi uma

iniciativa muito participada. Também tive oportunidade de participar na sessão de

esclarecimento sobre a Diabetes onde aprendi bastante após ter conhecido as dúvidas dos

utentes.

12. Contabilidade e Gestão O Farmacêutico tem um papel de extrema importância na gestão da farmácia pelo que

deve estar familiarizado com diversos conceitos de documentos contabilísticos. (anexo 20)

12.1. Faturação A faturação é também uma das funções do Farmacêutico na Farmácia da Alameda. No

final do mês, é enviada a faturação para cada uma das entidades responsáveis pelo reembolso

relativo às comparticipações.

62

O programa informático atribui um número de receita e um lote a cada receita

processada. Assim, as receitas são organizadas por lotes, tornando mais fácil a sua

conferência. Após completar o lote, é emitido um verbete de identificação de lote, onde

consta o número de lote, a quantidade de receitas do lote, o número de embalagens de cada

receita, assim como o PVP, o encargo do utente e o valor a pagar pela entidade. No ultimo

dia do mês, apos o fecho dos lotes é emitido um resumo dos verbetes de lote. Todos estes

documentos são enviados às entidades competentes.

Relativamente ao receituário do SNS, são impressos 2 resumos verbete sendo 1 para envio

à ARS (Associação Regional de Saúde) e outro para a contabilidade da farmácia. O original e

duplicado das faturas são enviados a ARS, o triplicado é enviado para a ANF (Associação

Nacional de Farmácias), ficando o quadruplicado na farmácia.52

Se as receitas tiverem sido faturadas a outras entidades tanto o resumo do lote como a

fatura são enviados em triplicado à ANF que reembolsará o dinheiro. O quadruplicado fica na

farmácia.

O documento de entrega, é enviado para a ANF, ficando a farmácia com uma via do

mesmo documento, para a contabilidade.

13. Conclusão A Farmácia comunitária é a face mais visível ao público em geral, da profissão

Farmacêutica. É um ponto essencial de manutenção da saúde pública, o que torna o papel do

Farmacêutico um enorme desafio que exige muito da nova geração de profissionais.

O estágio superou as espectativas devido à conduta ética praticada. Na Farmácia da

Alameda valoriza-se o utente e os seu estado fisiopatológico, nunca tendo como objetivo a

transação comercial e o valor que pode advir dela. Zela-se sempre pela resposta às reais

necessidades do utente e não pela geração de necessidades com vista ao consumo. Esta forma

humilde de trabalhar ensinou-me muito. Foram-me transmitidos valores por parte de toda a

equipa, ao contrário do que sucede com muitas outras Farmácias, onde o único valor que se

pretende alcançar é o monetário.

63

14. Bibliografia

1. Manual de Boas Práticas Farmacêuticas para a Farmácia Comunitária. 2ª edição ed.; Ordem dos Farmacêuticos: 2009. 2. Regime jurídico das farmácias de oficina, Decreto-Lei nº307/2007 de 31 de Agosto, 2007. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_II/TITULO_II_CAPITULO_IV/22-A_DL_307_2007.pdf (accessed 03.03.13). 3. INFARMED, Serviços aos utentes. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LICENCIAMENTO_DE_ENTIDADES/FARMACIAS/SERVICOS_AOS_UTENTES (accessed 21.03.2013). 4. Associação Nacional de Farmacias, Farmácia e a Comunidade. http://www.anf.pt/index.php?option=com_content&task=blogcategory&id=17&Itemid=98 (accessed 28.02.2013). 5. Áreas mínimas das farmácias de oficina e requisitos de funcionamento dos postos farmacêuticos móveis., Deliberação nº 2473/2007, de 28 de Novembro, 2007. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_II/TITULO_II_CAPITULO_IV/023-D_Delib_2473_2007_1%AAALT.pdf (accessed 03.03.13). 6. Acessibilidade dos edifícios, Decreto-Lei nº163/2006 de 8 de Agosto, 2006. http://dre.pt/pdf1s/2006/08/15200/56705689.pdf (accessed 03.03.13). 7. Lista de equipamento mínimo de existência obrigatória para as operações de preparação, acondicionamento e controlo de medicamentos manipulados, Deliberação n.º 1500/2004, 7 de Dezembro, 2004. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_II/deliberacao_1500-2004.pdf (accessed 22.09.2013). 8. Regulamentação do Decreto-Lei nº 307/2007. INFARMED, 2007; Vol. Deliberação 414/CD/2007. 9. Estatuto do Medicamento, Decreto-Lei nº 176/2006, de 20 de Agosto, 2006. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-E_DL_176_2006_VF.pdf (accessed 25.04.13). 10. INFARMED, Medicamentos Genéricos. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/PERGUNTAS_FREQUENTES/MEDICAMENTOS_USO_HUMANO/MUH_MEDICAMENTOS_GENERICOS (accessed 04.07.2013). 11. INFARMED, Classificação quanto a dispensa ao Publico. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/MEDICAMENTOS_USO_HU

64

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68

69

Capítulo III- Relatório de estágio em

Farmácia Hospitalar

1. Introdução Os Serviços Farmacêuticos hospitalares revelam-se uma importante ferramenta na

prestação de cuidados de saúde em meio hospitalar, sendo um dos locais onde o Farmacêutico

exerce a sua atividade.1

O Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia/Espinho, EPE (CHVNG/E, EPE) possui diferentes

especialidades médicas e serve preferencialmente o concelho de Vila Nova de Gaia. Contudo

serve também, para determinadas especialidades, os concelhos entre Douro e Vouga e

concelhos do norte do País a norte do rio Vouga. O CHVNG/E, EPE possui cerca de 560 camas

e é visitado diariamente por mais de dois mil utentes. Está dividido em 3 unidades, separadas

geograficamente.

A Unidade I localiza-se no monte da Virgem, em Vila Nova de Gaia. É composta por

diferentes pavilhões com a maioria das especialidades médicas. É nesta unidade que se

situam os Serviços Farmacêuticos Centrais.

A Unidade II localiza-se no centro de Vila Nova de Gaia. Dela fazem parte especialidades

como Ortopedia e o Departamento Materno-Infantil. Nesta unidade localiza-se a Farmácia

Satélite, apoiada pela Farmácia Central da Unidade I.

Em Espinho localiza-se a Unidade III, onde se encontra a unidade de Cirurgia de

Ambulatório e a unidade de Convalescença. A unidade III não possui Farmácia.

O presente relatório tem como objetivo a descrição dos conhecimentos adquiridos

durante o estágio nos Serviços Farmacêuticos Centrais (unidade I) de 6 de maio a 21 de junho

de 2013, sob orientação da Dra. Cláudia Neto.

2. Organização dos Serviços Farmacêuticos Os Serviços Farmacêuticos (SF) são uma unidade de apoio clínico do CHVNG/E, EPE

(segundo o regulamento interno em vigor). Os SF, regulamentados pelo Decreto-Lei nº44

204/1962, possuem autonomia técnica e científica.

Dos SF do CHVNG/E, EPE, fazem parte 16 Farmacêuticos, 16 Técnicos de Diagnóstico e

Terapêutica (TDT), 3 Assistentes Técnicos (AT) e 17 Assistentes Operacionais (AO).

70

Os Farmacêuticos hospitalares são responsáveis pela terapêutica medicamentosa e

asseguram a qualidade, eficácia e segurança dos medicamentos. Os Farmacêuticos do

CHVNG/E, EPE estão divididos pelas diversas valências dos SF, desempenhando funções

diferentes consoante a área na qual desenvolve as suas atividades, num determinado dia.

Os SF dos CHVNG/E, EPE possuem 5 áreas funcionais principais: Direção, Gestão,

Distribuição, Produção e manipulação, e Ensaios Clínicos. Além destas áreas, os

Farmacêuticos também exercem funções em algumas Comissões Técnicas.2 (tema a

desenvolver no Capítulo 11).

A direção dos SF do CHVNG/E, EPE é assegurada por um Farmacêutico, tal como previsto

na lei.3

3. Gestão de medicamentos, Produtos

Farmacêuticos e Dispositivos Médicos A seleção, aquisição, armazenagem, distribuição e administração do medicamento ao

doente fazem parte da gestão de medicamentos.1

Os procedimentos de gestão de medicamentos, realizados nos SF, são fundamentais para

garantir o bom uso dos medicamentos, permitindo diminuir os custos, maximizando a

disponibilidade dos medicamentos no local onde são necessários.1, 4 Torna-se então

necessária a aquisição de produtos baseada numa seleção otimizada.

3.1. Farmácia Clássica A Farmácia Clássica localiza-se numa extensa área dos SF e compreende o Armazém

Central, a zona de receção de medicamentos e produtos farmacêuticos e as zonas de trabalho

do Farmacêutico responsável pela Farmácia Clássica e do TDT.

Nesta área o Farmacêutico é responsável pela aquisição de medicamentos, produtos

farmacêuticos estando por isso incumbido da gestão de stocks: avaliação da necessidade de

medicamentos e produtos farmacêuticos, elaboração de pedidos de compra e confirmação da

receção de medicamentos.

Os indicadores de gestão e a observação in loco das prateleiras, assim como o programa

GSFarma (programa informático interno que permite o registo de faltas) permitem estudar a

necessidade de iniciar o processo de aquisição de um determinado produto. São analisados os

consumos prévios de um determinado produto e a quantidade existente, sendo

posteriormente elaborada uma proposta de pedido de compra. Neste contexto são

71

determinantes alguns fatores como necessidade, ou não, da compra de um número mínimo de

unidades e a existência de espaço físico para o armazenamento do produto nos SF.

A seleção de medicamentos é facilitada pelo Formulário Hospitalar Nacional do

Medicamento (FHNM) que é “um texto orientador que traduz a escolha seletiva perante uma

larga oferta de medicamentos” 5. Trata-se de um documento de utilização obrigatória dos

hospitais integrantes do Sistema Nacional de Saúde (SNS). No CHVNG/E, EPE são também

adquiridos medicamentos que fazem parte das adendas ao Formulário. Estas adendas

traduzem a necessidade de prescrição de medicamentos que não constam do FHNM mas que

se consideram essenciais para algumas situações.

Para a introdução de novos medicamentos é necessária a elaboração de um pedido de

introdução, que é sujeito a um parecer da CFT e autorização do Conselho de Administração.

Estes medicamentos podem ser introduzidos nas adendas ou podem ser sujeitos a justificação

caso a caso.

Do FHNM constam medicamentos que não possuem Autorização de Introdução no Mercado

(AIM) em Portugal. Sendo estes medicamentos igualmente necessários, torna-se fundamental

o pedido ao INFARMED de uma Autorização de Utilização Especial (AUE)10, tal como previsto

na lei.6 A AUE, apenas pode ser concedida para a utilização de medicamentos que possuam

AIM em país estrangeiro, ou para medicamentos que embora não possuam AIM, tenham uma

eficácia e segurança fortemente presumida.2 O INFARMED pode autorizar a utilização dos

medicamentos que se encontram nas situações supracitadas quando estes sejam considerados

imprescindíveis à prevenção, diagnóstico ou tratamento de uma patologia ou, quando estes

sejam necessários para dar resposta à propagação de agentes que possam causar efeitos

nocivos.6 A AUE pode ser requerida por entidades que possuam autorização de aquisição

direta e por fabricantes devidamente autorizados. Pode igualmente ser requerida pelos

titulares de AIM, quando seja necessária a colocação de lotes no mercado para colmatar

ruturas de stock (esta situação apenas se aplica a medicamentos sem alternativa

terapêutica).

Durante o período em que estagiei presenciei um pedido de AUE, para a dobutamina,

medicamento que não possuía fornecedor em Portugal.

3.1.1. Procedimentos de aquisição

O Farmacêutico gera um pedido de compra que é posteriormente validado pela diretora

dos SF, que é responsável pelas aquisições dos medicamentos, produtos farmacêuticos e

dispositivos médicos1. O passo seguinte é o envio desta informação ao serviço de

10 Autorização, por parte do INFARMED, da utilização em Portugal de medicamentos não possuidores de nenhuma autorização previstas.

72

Aprovisionamento do hospital, que realiza todos os passos necessários à criação de uma nota

de encomenda.

Os procedimentos pré-contratuais sejam eles de ajuste direto ou concurso público por

exemplo, são da responsabilidade do serviço de Aprovisionamento, devendo o Farmacêutico

ter conhecimento destes. No caso de se tratar de um concurso público a aquisição é feita

através da consulta do Catálogo de Aprovisionamento Público de Saúde11 7 que contém

informação sobre os diferentes fornecedores. A escolha do fornecedor é realizada de acordo

com os critérios estabelecidos que dizem respeito principalmente ao seu custo. Estes

concursos públicos são celebrados pelos Serviços Partilhados do Ministério da Saúde para

determinadas categorias de medicamentos, serviços e produtos de consumo clínico.8 No caso

de não existir nenhum contrato público pode ser realizada uma aquisição por ajuste direto. O

anexo 21 apresenta, sob forma de fluxograma, os diversos procedimentos executados nesse

local.

Por vezes torna-se necessária a aquisição de produtos a Farmácias Comunitárias devido ao

consumo anormalmente elevado de um determinado produto, ou por rutura de stock. Quando

se trata de medicamentos de uso exclusivo hospitalar surge a necessidade de pedido de

empréstimo a outro hospital.

3.1.2. Receção, conferência e armazenamento de

Medicamentos

Depois da chegada dos medicamentos ou produtos farmacêuticos aos SF estes são

rececionados numa área destinada ao efeito, por um AO. Um TDT verifica os produtos

recebido e confere-os quantitativa e qualitativamente, verificando a quantidade, prazo de

validade, lote, condições de transporte entre outros. A entrada informática dos produtos é

realizada por um AT.

Os procedimentos de receção, conferência e armazenamento de medicamentos Derivados

do Plasma Humano e os Estupefaciente/Psicotrópicos e Benzodiazepinas serão especificados

no capítulo referente aos Medicamentos Especiais (Capítulo 6- Circuitos de Medicamentos

Especiais).

O armazenamento é feito em diferentes armazéns de acordo com o tipo de medicamento.

A tabela 1 contempla os armazéns existentes nos SF

11 “instrumento facilitador da aquisição de bens e serviços, através de Contratos Públicos de Aprovisionamento, utilizando a Internet como meio de comunicação.”

73

Tabela 2. Armazéns informáticos dos SF do CHVNG/E, EPE

Armazém

F2 Farmácia unidade 2;

F3 Armazém Central;

F4 Farmácia de Ambulatório

F5 Citotóxicos;

F7 Armazém de soros

F8 Estupefacientes/Psicotrópicos e Benzodiazepinas;

F9 RFID®: Radio-Frequency IDentification).

Q1 Armazém de medicamentos em Quarentena

Dentro do Armazém Central os medicamentos são armazenados, regra geral, por ordem

alfabética de Denominação Comum Internacional (DCI), respeitando o princípio First Expire

First Out nas diferentes prateleiras, devidamente rotulados.1 Os medicamentos de uso

oftálmico e os produtos de nutrição entérica e parentérica são armazenados noutro local,

também por ordem alfabética, segundo o principio First Expire First Out. Os medicamentos

inflamáveis são armazenados em locais apropriados9 e os medicamentos fotossensíveis são

armazenados sob proteção da luz. A medicação que necessita de refrigeração é armazenada

em câmaras frigoríficas de forma a manter a cadeia de frio.

Toda a área armazenamento é monitorizada pelo sistema VIGIE®, através de termo-

higrómetros distribuídos pelos SF. Quando se ultrapassa a temperatura máxima de 25⁰C (para

medicamentos não termolábeis) ou a humidade é superior a 60% são emitidos alertas.10 Este

sistema permite também o registo das temperaturas e humidade.1 Além disso, os desvios de

pressão registados nas salas de manipulação de medicamentos são também registados e

geram igualmente um alerta. Em caso de deteção de alguma eventual alteração deve ser

verificada a origem da ocorrência, sendo efetuados os procedimentos necessários à correção

da mesma.

3.1.3. Controlo de Prazos de Validade

O controlo dos prazos de validade é uma tarefa que se revela crucial na gestão de

medicamentos, permitindo evitar os desperdícios financeiro e ambiental. Este controlo é

realizado periodicamente por um Farmacêutico, de forma a determinar a existência de

medicamentos ou outros produtos, que estejam próximos do prazo de validade. Quando estes

se encontram próximos do prazo de validade tenta-se o seu consumo junto dos serviços, ou a

devolução ao laboratório, de preferência com crédito do valor do mesmo. Quando tal não é

possível, é necessário abater o produto.4

74

Nos SF do CHVNG/E, EPE existe um Armazém especifico (Q1) para onde são transferidos os

produtos que expiraram a validade ou que possuem qualquer outra situação anormal.

Os AA são alvo de verificação de prazos de validade durante a reposição de stocks e os

carros de emergência devolvem medicação a 3 meses de expirar.

Durante o estágio acompanhei o procedimentos de gestão, desde a seleção, passando pela

receção e armazenamento. Elaborei pedidos de compra sob a supervisão de um Farmacêutico.

Contatei com o FHNM e assisti a um processo de aquisição de medicamentos de AUE.

Participei na concessão e devolução de empréstimos assim como me foi proporcionada a

oportunidade de observar o trabalho realizado no Serviço de Aprovisionamento. Tive também

oportunidade de visitar um dos AA verificando a existência de diferentes compartimentos,

corretamente identificados por DCI e com o Código Nacional Hospitalar do

Medicamento(CNHM).

4. Validação Farmacêutica de prescrições É instituída uma terapêutica medicamentosa aos doentes internados no CHVNG/E, EPE,

através da prescrição médica realizada informaticamente. O sistema informático existente,

CPC, permite que sejam introduzidas prescrições pré-definidas (correspondentes aos

protocolos terapêuticos aprovados), podendo os SF monitorizar, desta forma, a política

medicamentosa implementada no hospital. Apesar de o Médico puder prescrever através de

prescrições pré-definidas, é reservada a liberdade para prescrever fora do protocolo.

Nesta prescrição constam dados relativos à terapêutica medicamentosa, onde se indica a

dose e posologia de cada fármaco. É possível adicionar observações e incluir terapêuticas não

medicamentosas. Desta consta também o serviço em que se encontra o doente, bem como a

informações relativas ao doente, ao médico prescritor e à data e hora da prescrição. Este

programa permite a consulta do histórico de prescrições possibilitando uma visão global da

terapêutica. É possível também o registo de alergias.

As prescrições médicas são sujeitas a validação pelos Farmacêuticos. A validação

Farmacêutica, um dos passos do circuito de distribuição de medicamentos, permite verificar o

cumprimento das regras de prescrição previstas no CHVNG/E, EPE. Adicionalmente, permitem

que sejam efetuados ajustes da medicação a distribuir aos serviços, de acordo com as

dosagens disponíveis nos SF. 1, 10, 11 Nesta etapa de validação é feita uma revisão da prescrição

médica, de forma a minimizar erros de medicação como por exemplo doses inapropriadas,

medicação incorreta, duplicação de medicação, frequências desajustadas, possíveis

interações ou medicamentos em rutura de stock.10 A prescrição deve ser vista na sua

totalidade e de forma integrada, ficando à responsabilidade do Farmacêutico o

esclarecimento de todas as dúvidas sobre a prescrição junto do Médico prescritor.11

75

Toda a medicação é dispensada pelos SF à exceção dos medicamentos que os doentes

fazem em regime de ambulatório, e que o hospital não possui, sendo essa medicação trazida

do domicílio. No caso do serviço requisitante possuir Distribuição Individual em Dose Diária

Unitária (DIDDU), toda a medicação vai distribuída para cada doente, de acordo com a

posologia prescrita.

Foi-me explicada como é feita, em termos gerais, a prescrição bem como a validação

Farmacêutica no SF, durante o estágio, através de uma apresentação.

5. Circuitos de distribuição Em contexto hospitalar, a distribuição de medicamentos é o elemento mais visível da

atividade dos SF Hospitalares.10 O principal objetivo da distribuição é disponibilizar o

medicamento pretendido de forma a garantir o cumprimento da prescrição médica.10 Além

disso permite racionalizar a distribuição de medicamentos e garantir a sua correta

administração, diminuindo os erros relacionados com esta. A distribuição é coordenada por

Farmacêuticos e tem lugar numa área adaptada aos sistemas de distribuição utilizados e às

necessidades particulares desta tarefa, tal como previsto.10 A distribuição da medicação para

o internamento pode ser feita, de formas diferentes, dependendo do serviço, da

especificidade do medicamento ou do tipo de pedido (Anexo 22).

5.1. Distribuição Clássica ou Tradicional Os serviços clínicos podem requerer a distribuição de medicamentos, com vista à

satisfação de necessidades pontuais ou para reposição de stocks, sendo esta uma situação que

tende a perder expressão nos SF, devido às vantagens da distribuição personalizada.

A distribuição pode também ser feita por Armazém Avançado (AA). Os AA são extensões

dos armazéns da Farmácia, que existem na maior parte dos serviços. O objetivo destes é

possibilitar o acesso mais rápido à medicação necessária em cada serviço. A constituição,

quantitativa e qualitativa, dos AA varia, para que seja possível a adequação da mediação às

necessidades específicas dos doentes de cada serviço.

De modo a cumprir uma prescrição médica de cada doente, os enfermeiros dão saída do

medicamento, através da leitura ótica do seu código de barras. Os níveis máximos e mínimos

do stock de cada AA são definidos pelos serviços clínicos e pelos SF. Diariamente são repostos

os stocks a níveis mínimos nos AA, excetuando-se o caso do serviço de urgência, para o qual a

reposição é feita a máximos, diariamente. Em serviços como Nefrologia e Medicinas, a

reposição a máximos é realizada apenas em dias definidos.

No CHVNG/E, EPE é utilizado um equipamento do tipo Kardex que facilita a preparação

da medicação para distribuição aos AA.

76

5.2. Distribuição Individual Diária por Dose Unitária

(DIDDU) A DIDDU possibilita o aumento da segurança do circuito do medicamento, uma vez que é

precedida pela validação farmacêutica da prescrição. Permite assim a redução da

probabilidade de ocorrência de interações, a redução do desperdício e a correta atribuição de

custos.1 Este sistema de distribuição permite preparar em dose unitária, a terapêutica

direcionada a um doente, para um período de 24h. Sempre que possível este processo de

preparação e distribuição deve ser apoiado por equipamentos semiautomáticos, permitindo

uma redução de erros e dos tempo destinado à tarefa.1.

No caso de DIDDU no CHVNG/E, EPE a medicação é preparada segundo os mapas de

distribuição gerados pelos TDT (Anexo 23). A hora da geração do último mapa de distribuição

varia consoante o serviço. No caso dos serviços do Pavilhão Satélite12 e de Pneumologia,

Otorrinolaringologia e Oftalmologia, o último mapa de distribuição é retirado pelos TDT pelas

14h30, sendo que este contempla medicamentos a tomar por cada doente, das 16h01 do

próprio dia até às 16h00 do dia seguinte. Se existirem alterações às prescrições entre as

14h30 e as 17h30, estão são contempladas no mapa das alteradas, sendo o último retirado as

17h30. Estas alterações apenas acontecem para os serviços do Pavilhão Satélite, sendo que

em Pneumologia e Otorrinolaringologia não existe ajuste da medicação.

Para os serviços do Pavilhão Central13 é retirado o último mapa de medicação pelas 19h30.

A distribuição é feita para as tomas realizadas entre as 21h01 de um dia até às 21h00 do dia

seguinte. As alterações feitas às prescrições e as necessidades de medicação que surjam fora

dos horários definidos são atendidas por um Farmacêutico, que está disponível 24h por dia.

As malas de medicação de cada serviço possuem um compartimento para cada

doente/cama e aí são colocados os medicamentos necessários para período respetivo,

dependendo do serviço. São preparadas para 24h exceto às sextas-feiras e nas vésperas de

feriado. Após a administração, as malas voltam aos SF, sendo elaborada uma contagem da

medicação não administrada e esta é revertida para o stock dos SF.

5.3. Distribuição por Pyxis® Relativamente à distribuição por Pyxis® (sistema semi-automatizado de dispensa de

medicação) pode dizer-se que se trata de uma distribuição especial uma vez que aumenta a

segurança comparativamente com a distribuição por AA, permitindo diminuir erros de

medicação e custos. Este é constituído por uma zona de armazenamento (armário) e por um

12 O Pavilhão Satélite incluí os seguintes serviços: Medicina, Neurologia, Nefrologia, UCIM, UAVC, Unidade de Doenças Infecciosas, Gastrologia. 13 O Pavilhão Central inclui os serviços de Cardiologia, UCIC, Cirurgia Cardiotoráxica, Cirurgia Homens, Cirurgia Mulheres, Cirurgia Vascular, Neurocirurgia, Cirurgia Plástica, Urologia e CIC

77

computador com um software especial. A zona de armazenamento do Pyxis® possui

diferentes compartimentos que variam no grau de segurança consoante o tipo de

medicamento. A medicação de uso geral é armazenada em cubis de baixa segurança. Nesta

situação, quando é selecionado o medicamento, toda a gaveta é aberta, tendo-se acesso a

toda a medicação. No capítulo apropriado será feita referência aos restantes compartimentos

do sistema Pyxis® (Capítulo 6).

O circuito de dispensa através do Pyxis® inicia-se com a prescrição eletrónica feita pelo

sistema informático do hospital sendo seguida pela validação Farmacêutica. Nos serviços

clínicos, o enfermeiro acede ao Pyxis® por meio de autenticação com username e password.

Após a visualização da prescrição validada, retira a medicação do doente e regista o consumo

ao doente.

Os níveis stocks máximos e mínimos são definidos pelos Serviços Clínicos em conjunto com

os SF. A reposição a níveis mínimos do Pyxis® é realizada todos os dias úteis por TDT, sendo

os níveis máximos repostos a dias previamente definidos, consoante o serviço.

5.4. Outros tipos de distribuição Existem algumas exceções a estes procedimentos como são os medicamentos dispensados

para a unidade de Cirurgia de Ambulatório (na unidade 3). Medicamentos como celecoxib,

ibuprofeno e paracetamol, por exemplo, são dispensados quinzenalmente. Esta medicação é

dispensada para o doente em regime de Ambulatório para 3 ou 5 dias de acordo com o

estabelecido pelo Diretor do Serviço e aprovado pela CFT, tendo em conta a legislação em

vigor.12, 13 Para este fim foi criada uma embalagem própria, devidamente identificada, tal

como imposto pela lei.12, 13

Durante o estágio tive oportunidade de preparar a medicação para repor os níveis

máximos de stocks dos AA de alguns serviços. Acompanhei também a distribuição por DIDDU

feita pelos TDT, preparando uma mala, sob supervisão. Durante o estágio tive oportunidade

de acompanhar a reposição da medicação de uso geral no Pyxis® feita por dois TDT em dois

serviços diferentes: internamento de psiquiatria e UCICT.

6. Circuitos de medicamentos especiais

6.1. Estupefacientes, Psicotrópicos e Benzodiazepinas Devido aos seus efeitos, os estupefacientes/psicotrópico e benzodiazepinas são sujeitos a

um controlo rigoroso nos SF, previsto na legislação.14, 15 Ao Farmacêutico, como responsável

do medicamento, é-lhe incumbida a tarefa de controlar a sua utilização.

78

É realizado um pedido dos medicamentos necessários pelo Farmacêutico responsável pela

área, que é posteriormente validado pela diretora dos SF. Este segue para o

aprovisionamento, onde os procedimentos internos são cumpridos e onde é gerada uma nota

de encomenda. Depois desta etapa, o aprovisionamento envia aos SF a nota de encomenda

para que a responsável pela a aquisição (diretora dos SF) preencha o anexo VII.16 Este deve

ser preenchido com as informações relativas ao medicamento e aos SF. Este anexo é enviado

ao aprovisionamento, que envia por correio ao fornecedor, a nota de encomenda e o anexo

VII.

Após receção dos medicamentos é requerida a existência de dupla conferência da

encomenda.17 Na guia de remessa/fatura deve ser verificado o destinatário, o medicamento

em causa (em termos quantitativos e qualitativos), o lote e a validade, assim como se deve

verificar a presença do anexo VII. Este deve ser preenchido pelo laboratório no que diz

respeito à quantidade fornecida, devendo estar carimbado, assinado e datado pelo

responsável do laboratório fornecedor. Após a verificação de todas estas informações, os dois

Farmacêuticos assinam e datam, colocando o número do armazém para o qual deve ser feita

a entrada do medicamento.

O armazenamento é feito no armazém F8, na sala de acesso restrito, tal como previsto na

lei.1, 10 Nesta sala existem dois cofres dotados de código, destinados ao armazenamento de

Estupefacientes e Psicotrópicos, cujo acesso é condicionado: apenas os Farmacêuticos podem

aceder. As benzodiazepinas encontram-se num armário fechado, na mesma sala de acesso

condicionado por código. São armazenados por categoria (estupefacientes/psicotrópicos nos

cofres; benzodiazepinas no armário), por ordem alfabética (exceto nas situações em que são

separados os medicamentos com a mesmo nome de maneira a evitar erros nas dosagens),

seguindo a ordem do First Expire, First Out (de acordo com o prazo de validade).

O processamento informático da receção é feito por AT, variando esse procedimento de

acordo com o grupo a que pertence o medicamento. No caso de se tratar de uma

benzodiazepina, a fatura é entregue a uma AT que regista a entrada informaticamente. Se for

um estupefaciente/psicotrópico, este é também rececionado informaticamente e além disso,

carece de numeração sequencial respeitante ao mês, isto é, como se trata de um movimento

alocado a Estupefacientes/psicotrópicos, tem de ser obrigatoriamente numerado para que se

estabeleça um registo de movimentos. Ao longo do mês são guardados os documentos

numerados relativos aos movimentos e arquivados sequencialmente. Assim, todos os

movimentos, como entradas e saídas, empréstimos e outros são controlados através da sua

numeração sequencial.

79

6.1.1. Distribuição

Estes medicamentos especiais possuem circuitos de distribuição distintos dos outros

medicamentos.

6.1.1.1. Distribuição tradicional pelo anexo X

O anexo X é um documento utilizado para requerer Estupefacientes/Psicotrópicos e

Benzodiazepinas, assim como para devolver e realizar outros movimentos destas substâncias.

Este anexo X decorre da Portaria nº981/98 de 8 de junho que visa implementar a execução de

medidas de controlo de Estupefacientes e Psicotrópicos.16 Os SF recebem e analisam estes

anexos recebidos de diferentes serviços, conferindo se estão corretamente preenchidos. O

Farmacêutico regista a quantidade total de medicamentos de cada anexo, assina e data. Este

documento segue para os AT que efetuam a saída informática daqueles medicamentos para os

serviços. O Farmacêutico que registou a quantidade do medicamento a dispensar no anexo X,

procede à dispensa do mesmo com base na listagem informática gerada pela AT. São

colocados em sacos devidamente identificados as substâncias pedidas e antes de serem

entregues aos serviços, são conferidas pelo Farmacêutico que faz o turno da tarde. Este

Farmacêutico confere a dispensa, comparando a prescrição feita pelo anexo X e a dispensa

feita pelo outro Farmacêutico que tinha seguido a listagem informática do pedido. Depois da

conferência, os AO levam a medicação, assinando a requisição no local destinado à receção.

O duplicado do anexo X segue para o serviço requisitante, junto com a medicação em saco

fechado (o que aumenta a segurança do transporte). O original é arquivado nos SF.17 Como se

trata de um movimento de Estupefacientes ou Benzodiazepinas, o anexo X tem se ser

obrigatoriamente numerado sequencialmente.

6.1.1.2. Distribuição por Armazéns Avançados (AA)

Existem serviços que não utilizam o anexo X para requisição uma vez que possuem um AA.

Nestes serviços as requisições são feitas informaticamente através do software de prescrição.

O Farmacêutico deve consultar estas listagens de pedidos com frequência uma vez que podem

ter sido gerados novos pedidos pelos serviços. Cabe ao Farmacêutico a distribuição dos

medicamentos, consoante o listado por serviço. Os medicamentos são colocados em sacos

devidamente identificados e entregues para conferência a outro Farmacêutico, que efetua a

saída informática dos medicamentos. Neste caso são os AO da Farmácia que entregam os

medicamentos. O enfermeiro que recebe a medicação tem de registar a sua receção através

do sistema informático para que o circuito termine.17

A distribuição por AA de Estupefacientes, Psicotrópicos e Benzodiazepinas está

implementada nos seguintes serviços: Medicina 3, Medicina 4, UCIM, UAVC, UCIC e

Cardiologia.

80

6.1.1.3. Distribuição por Pyxis®

A distribuição de Estupefacientes/Psicotrópicos e Benzodiazepinas para os serviços de

Psiquiatria e UCICT é realizada através do Pyxis®.17 O Farmacêutico é responsável por

consultar diariamente os níveis de stock, e por repor aqueles que se encontrem a baixo do

nível mínimo. Às segundas, quartas e sextas verificam-se os níveis a 80% do stock ideal. Um

Farmacêutico dispensa a quantidade necessária para reposição de stock e entrega a outro

Farmacêutico (o do turno da tarde) que confere e efetua a reposição nos Pyxis®. Aquando da

administração do medicamento, o enfermeiro seleciona-o através do software. No caso das

benzodiazepinas, abre-se a gaveta na sua totalidade, ficando o acesso limitado apenas à

quantidade total do medicamento selecionado. Esta é considerada uma gaveta de segurança

intermédia. Os Estupefacientes e Psicotrópicos estão armazenados em gavetas de segurança

máxima sendo apenas aberto o compartimento equivalente ao número de unidades de

medicamento prescrito. Por exemplo, para uma prescrição de morfina 20mg são abertos dois

compartimentos, cada um com uma ampola de 10mg.

6.1.1.4. Distribuição para a unidade III

As requisições de Estupefacientes/Psicotrópicos e Benzodiazepinas, pela unidade de

cuidados avançados e pelo bloco operatório de Espinho são feitas através do anexo X.17 A

distribuição é feita de maneira idêntica à distribuição tradicional, havendo a diferença de que

o Farmacêutico que realiza a conferência deve fotocopiar o anexo e arquivá-lo durante o

período em que espera pelo original que seguiu com a medicação. O transporte interno é

feito e o anexo X devidamente assinado no campo “recebido” regressa aos SF.

6.1.1.5. Distribuição para os armazéns F3 e F2

O armazém F3 possui medicação que é distribuída por DIDDU. Surge por isso necessidade

de distribuir Benzodiazepinas do armazém F8 para o F3. A dispensa é feita por um

Farmacêutico e conferida por outro Farmacêutico. As transferências para F3 não contemplam

Estupefacientes/Psicotrópicos.

Para o armazém F2, que corresponde à Farmácia da Unidade II, são transferidos os

medicamentos solicitados, quer se trate de Psicotrópico/Estupefaciente ou Benzodiazepina.

Quando se trata de Estupefacientes/Psicotrópicos há necessidade de proceder à numeração

sequencial, uma vez que se todos os movimentos deste tipo de substâncias devem ser

registados.17

6.1.2. Outros aspetos relacionados com

Estupefacientes/Psicotrópicos e Benzodiazepinas.

Por vezes ocorrem situações face às quais é inevitável o abate de stock destas

substâncias. Incluem acontecimentos como validade expirada, blister perfurado e comprimido

81

danificado durante o reembalamento. Para formalizar este procedimento é necessário dar

conta do sucedido por meio de um anexo X e consequente saída informática do stock.

Realizam-se inventários de Estupefacientes/Psicotrópicos e Benzodiazepinas todos os

meses. Os prazos de validade são avaliados e o resultado do inventário é apresentado à

Diretora dos SF. É obrigatório o envio trimestral de movimentos de

Estupefacientes/Psicotrópicos e Benzodiazepinas ao INFARMED. Anualmente é enviada a

listagem informativa destas substâncias, de todos os armazéns onde existem (F8, F3 e F2).

Durante o estágio acompanhei todo o processo de distribuição de

Estupefaciente/Psicotrópicos e Benzodiazepinas. Preparei a medicação requisitada através do

anexo X, sob supervisão de um Farmacêutico. Além disso acompanhei o processo de reposição

no sistema Pyxis® .

6.2. Metadona A metadona é uma substância utilizada na terapia de substituição em toxicodependentes18

e por isso é necessária a sua existência a nível hospitalar. O pedido desta substância é feito

ao Instituto da Droga e Toxicodependência (IDT). É enviada a medicação acompanhada pela

cópia do e-mail enviado. Quando chega aos SF é conferida quantitativamente e

qualitativamente. É entregue a AT para que se dê entrada informática. As requisições são

feitas com base no anexo X, devendo este possuir um autocolante referente à indicação do

doente, para que a prescrição seja considerada válida. A dispensa é feita por um

Farmacêutico que também dá a saída informática do medicamento, por consumo ao doente.

Um segundo Farmacêutico confere a metadona dispensada. Todos os movimentos carecem de

numeração sequencial anual de movimentos de metadona, que serve de apoio ao envio ao IDT

das relações de utilizações de metadona no hospital. São realizados inventários todos os

meses do stock de metadona.17

6.3. Medicamentos Derivados do Plasma Humano A distribuição de medicamentos Derivados do Plasma Humano integra-se nos circuitos

especiais de distribuição dos SF. Estes estão regulados pelo Despacho do Ministério da Saúde

nº5/95 de 25 de janeiro. Os procedimentos de registo da requisição, distribuição e

administração dos medicamentos derivados do Plasma Humano estão definidos através do

despacho conjunto nº1051/2000, de 14 de setembro.

Após a aquisição de medicamentos derivados do plasma, estes são rececionados por um

AO. A conferência da receção é realizada por um Farmacêutico, que procede à confirmação

da receção do Certificado de Autorização de Utilização de Lote (CAUL), junto com a

encomenda. O CAUL é emitido pelo INFARMED após a avaliação de vários outros documentos e

82

traduz-se numa autorização para a utilização daquele lote em concreto.19, 20 Sem o CAUL não

são rececionados ou dispensados medicamentos Derivados do Plasma.

Estes medicamentos são armazenados no armazém central (F3) ou no frigorífico no caso

de se tratar de medicamentos termolábeis.

A distribuição é feita com base na requisição médica que chega à Farmácia. Para tal, e de

acordo com a lei, utiliza-se um documento que possui duas vias: a Via Farmácia e a Via

Serviço.21 A via Farmácia, tal como o nome indica, é da responsabilidade da Farmácia,

ficando aí arquivada. Das duas vias fazem parte a identificação do doente, o nome do

médico, o medicamento requisitado assim como a dose/frequência, a duração do tratamento,

o diagnóstico e a justificação clínica da prescrição. Após a validação da prescrição, o

Farmacêutico preenche a zona do documento, respeitante à distribuição. Aí coloca-se a

informação relativa à quantidade, ao lote e à origem do medicamento derivado do plasma

dispensado. É também muito importante a colocação do número de certificado do INFARMED.

O Farmacêutico dá saída informática do medicamento Derivado do Plasma, e regista o número

de consumo gerado no impresso. O impresso deve ser assinado pelo Farmacêutico, que

dispensa medicamento o Derivado do Plasma, e pela pessoa que recebe o medicamento.

Durante o estágio existiu a oportunidade efetuar uma dispensa de um Medicamento

Derivado do Plasma, com o acompanhamento do Farmacêutico responsável pela Farmácia

Clássica. Colaborei também na elaboração do inventário dos medicamentos derivados do

plasma que é realizado nos SF do CHVNG/E, EPE. Este inventário é realizado mensalmente e

tem como objetivo manter o controlo rigoroso destes medicamentos como são as albuminas,

colas biológicas, entre outros.

6.4. Medicamentos de Justificação Medicamentos de justificação são todos aqueles que necessitam o preenchimento da folha

de justificação de receituário (anexo 24) para que seja possível a sua dispensa. Encontram-se

nesta situação:

Medicamentos que fazem parte do FHNM ou dos aditamentos realizados pelo

hospital, de Justificação obrigatória [sinalizados com um (J) ]. Deste grupo fazem

parte medicamentos como a Toxina Botulinica, Sugamadex e Parecoxib;

Medicamentos que fazem parte do FHNM ou de adendas, e que a CFT considera

serem de justificação obrigatória [apesar de não estarem assinalados com (J)].

Um exemplo é o Cetoralac 10mg/mL;

Medicamentos antibióticos destinados ao serviço de urgência (por exemplo:

levofloxacina e ciprofloxacina);

Novos medicamentos que necessitem de justificação.

83

A justificação pode ser autorizada pelo Diretor Clínico ou CFT, pelo Diretor dos SF ou por

um Farmacêutico da área onde é solicitado, dependendo do tipo de medicamento.

A avaliação da justificação deve ser criteriosa de forma a contemplar a análise da

situação do doente, da justificação para utilização, da utilização aprovada por RCM assim

como das condições de uso desse medicamento, definidas pela CFT.11

Segundo o Boletim Informativo nº33/2008 de 14 de julho, no caso de a justificação não ser

aceite, e, por conseguinte, o medicamento não ser dispensado, a responsabilidade recaí sobre

o médico prescritor.11

Através do software de validação, o Farmacêutico tem acesso à justificação necessária

para um determinado medicamento que seja distribuído por DIDDU. A justificação pode ser

materializada nalgumas situações. Quando tal acontece, e no caso de ser autorizado, o

medicamento é distribuído de forma “clássica”. É imputado o consumo ao doente, sendo

dispensada a medicação para todo o tratamento. Excetua-se o serviço de urgência, para o

qual são distribuídos os medicamentos para apenas 3 dias.

7. Farmácia de Ambulatório A Farmácia de Ambulatório é a face mais visível da Farmácia Hospitalar ao utente. Esta

vertente da Farmácia resulta da necessidade de prestar cuidados farmacêuticos aos doentes

que precisam de um controlo, apoio e vigilância mais próximos devido ao tipo de medicação

que lhes foi prescrita. Esta maior proximidade entre o Farmacêutico e o utente permite um

acompanhamento, por parte do Farmacêutico, quer da patologia quer do cumprimento da

terapêutica instituída. Esta condição permite também um maior controlo de custos. A

atuação do Farmacêutico no ambulatório torna-se cada vez mais necessária devido ao

aumento da esperança média de vida dos doentes que sofrem de patologias crónicas e pela

diminuição do tempo de internamento. Decorrente desta situação, a lei contempla cada vez

mais medicação de dispensa na Farmácia de Ambulatório.22

A Farmácia de Ambulatório do CHVNG/E, EPE é constituída por locais distintos: a sala de

espera, o local de atendimento e o local de armazenamento dos medicamentos. Esta zona

está equipada com computadores com um software destinado ao atendimento em

ambulatório e com centros de conferência da tecnologia de RFID® (Radio-Frequency

IDentification).

Os pedidos de compra de medicamentos de ambulatório, assim como a gestão de stocks,

são tarefas realizadas pelo Farmacêutico responsável pela área.

84

Os medicamentos são rececionados por um AO, sendo a entrada informática, para o

armazém de ambulatório (F4), efetuada por um AT. Estes medicamentos são depois

transferidos para os armários RFID® (F8), após a colocação das etiquetas especiais que

contemplam o nome da substância ativa por DCI, número de lote, prazo de validade e

quantidade de unidades por embalagem. Depois deste procedimento são arrumados nos

armários. Estes encontram-se fechados, podendo apenas ser abertos pelos Farmacêuticos

autorizados por meio de pulseira ou cartão. Os movimentos de medicação são associados ao

Farmacêutico que os realizou. Os armários RFID detetam a saída do medicamento quando o

mesmo é retirado, uma vez que cada caixa de medicamento possui uma etiqueta que permite

a sua deteção. A zona de armazenamento possui também um frigorífico equipado com o

sistema RFID®.

7.1. Dispensa em sistema RFID com auxílio de software O doente chega à farmácia de Ambulatório durante o horário de atendimento ao público,

o Farmacêutico valida a prescrição e pede apresentação do documento identificativo.23 Esta

exigência decorre da circular Normativa do INFARMED, cujo objetivo é a harmonização dos

procedimentos e normas durante a cedência de medicamentos.24 Os doentes e os cuidadores

dos doentes, assinam um termo de responsabilidade de uso de medicamentos que é arquivado

na Farmácia de Ambulatório.

O software de dispensa de RFID indica o armário onde estão armazenados os

medicamentos prescritos, bem como a quantidade a dispensar. O Farmacêutico dirige-se

então aos armários de RFID, abrindo-os com a sua pulseira ou cartão identificativo. Depois de

retiradas as embalagens estas são colocadas na estação de conferência do RFID®. O

Farmacêutico executa um comando para que seja conferida a medicação dispensada. Se

houver correção na dispensa finaliza-se o processo e insere-se o número de lote. Esta

ferramenta informática torna-se um instrumento útil ao Farmacêutico. O software do

CHVNG/E, EPE permite ter acesso à terapêutica prescrita no internamento ou no hospital de

dia, assim como a medicação de utilização em ambulatório. Desta forma é possível aceder ao

plano terapêutico do doente e fazer o controlo/gestão da medicação. É possível registar o

que entra e sai da Farmácia para o doente. Em doentes de Farmácia de Ambulatório com VIH

consegue-se assim fazer uma monitorização da terapêutica e saber se tem havido adesão à

terapêutica por parte do doente. É possível também um maior controlo de custos.

Aquando da cedência da medicação devem ser explicados todos os pormenores relativos à

terapêutica, de forma a que o utente seja coresponsabilizado. Conclui-se assim a dispensa,

retirando algumas dúvidas que o doente possa ter.

De uma forma geral pode dizer-se que a Farmácia de Ambulatório:

85

Dispensa medicação de forma gratuita;

Pode vender medicamentos.

Este último caso é o menos frequente. Apenas acontece em situações de emergência

individuais ou coletivas, quando se verifica ausência dos mesmos fármacos nas Farmácias

Comunitárias, tal como previsto na lei.25 A venda acontece medicante apresentação da

receita médica com carimbos de 3 Farmácias, certificando que o medicamento se encontra

esgotado. Na Farmácia de Ambulatório é rececionada a receita e é enviado um fax com o

medicamento e o valor a pagar para a contabilidade, local onde o utente fará o pagamento.

Após o pagamento o utente regressa aos Serviços Farmacêuticos onde é feita a dispensa.

No CHVNG/E, EPE por norma são cedidos medicamentos necessários para a terapêutica

por um mês. Contudo a medicação para doentes em diálise é dispensada para dois meses. Os

doentes oncológicos em hormonoterapia recebem também medicação para dois ou três

meses. Outras exceções podem ser autorizadas pela Comissão de Farmácia e Terapêutica

(CFT), com justificação considerada plausível.

Relativamente à dispensa gratuita, existem dois tipos de medicamentos cedidos. Um dos

grupos são os medicamentos abrangidos na legislação e o outro grupo são os medicamentos

não abrangidos na legislação.

Determinadas patologias estão contempladas na legislação como sendo de dispensa

gratuita em Farmácia de Ambulatório. São elas:

a. Doença renal crónica; b. Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH);

c. Esclerose lateral amiotrófica d. Oncologia;

e. Esclerose múltipla f. Fibrose quística;

g. Acromegalia; h. Planeamento Familiar

i. Doença de Crohn; j. Deficiência em hormona do crescimento.

k. Artrite Reumatoide, Espondilite anquilosante, Artrite Psoriática, Artrite Psoriática Juvenil e Psoríase em Placas;

l. Hepatite C;

Em anexo encontra-se o enquadramento legal da dispensa de medicação para cada

patologia. (Anexo 25)

Na Farmácia de Ambulatório do CHVNG/E, EPE existe um grupo de medicamentos que

podem ser cedidos de forma gratuita desde que autorizados. Incluem-se neste grupo

medicamentos utilizados no tratamento da Asma Refratária como o Omalizumab, entre

outros, constantes do anexo 26.

Em determinados casos, a administração dos fármacos de dispensa em ambulatório é

realizado nos Hospitais de Dia, devido à necessidade de perfusão intravenosa. Assim,

86

semanalmente são enviadas as listas dos doentes a quem vão ser administrados os

medicamentos, assim como a data da administração e a dose. Na Farmácia de Ambulatório

são preparados, em sacos individualizados e identificados, os medicamentos que

posteriormente são levados para o Hospital de Dia em questão.

Para os doentes em hemodiálise é preparada a medicação oral para um mês e dispensada

na primeira quinta-feira de cada mês. São também enviadas semanalmente as epoetinas

necessárias ao tratamento dos mesmos doentes, para o Hospital de Dia de Hemodiálise.

A Toma sob Observação Direta é proposta como uma estratégia que permite aumentar a

adesão à terapêutica.26 Nos SF, mais concretamente na Farmácia de Ambulatório, é

preparada a medicação diária para os doentes HIV positivos que não aderem à terapêutica.

Assim, cada doente possui uma ficha mensal onde constam os medicamentos e respetivo

esquema posológico.

Preparei a TOD para os doentes durante alguns dias. Durante este processo registava a

quantidade cedida de cada medicamento num determinado dia, para cada doente. Esta

medicação era enviada para o Hospital de Dia das Doenças Infecto-contagiosas onde as

enfermeiras observavam a administração.

Durante o estágio tive oportunidade de realizar um atendimento a utentes, sob

supervisão. Efetuei a dispensa de alguns medicamentos utilizando a tecnologia de RFID®.

Preparei também a medicação para distribuição nos Hospitais de Dia com as respetivas

etiquetas identificativas.

8. Farmacotecnia Este setor dos SF do CHVNG/E, EPE efetua preparações de medicamentos que englobam:

Reconstituição de citotóxicos de forma individualizada;

Formulação de Nutrição parentérica para doentes específicos (adultos e pediatria

e neonatologia);

Preparações injetáveis adaptadas a cada doente;

Preparação de Fórmulas Magistrais (não estéreis);

Reembalamento em dose unitária (das formas sólidas orais).

8.1. Áreas de produção de medicamentos Para o processo de produção e controlo é necessário possuir uma área própria para tal, de

acordo com o nível de exigência das preparações efetuadas1, 10. Os SF do CHVNG/E, EPE

87

possuem infraestruturas que possibilitam a preparação de medicamentos que exigem

ambientes controlados.

Existe uma área negra, comum, onde os colaboradores vestem uma farda, colocam a

touca e deixam os seus pertences. Nesta sala existe um banco corrido onde se colocam os

protetores de calçado. Devem desinfetar-se as mãos antes de entrar na zona seguinte. Entra-

se depois para a antecâmara, que é uma zona cinzenta onde se prevê uma contaminação

menor. Nesta área existem armários com diverso material necessário à manipulação, bem

como a zona de lavagem de mãos. No caso de se entrar na sala de preparação de citotóxico é

necessário colocar uma máscara P3, que filtra o ar e impede a contaminação do colaborador

que lá trabalha.27 Quando se pretende entrar na sala de preparação de NP, deve utilizar-se

uma máscara cirúrgica. Após a lavagem e desinfeção das mãos, veste-se a bata e são calçadas

as luvas.1 Esta antecâmara tem ligação com duas salas diferentes: Sala de manipulação de

citotóxicos e sala de preparação de Nutrição Parentérica.28

8.1.1. Sala de manipulação de citotóxicos

A sala de manipulação de citotóxicos encontra-se sob pressão negativa, de forma a

proteger todos os profissionais dos SF. Ao ser utilizada uma pressão negativa, a saída de

aerossóis contaminantes é impedida.

A manipulação é feita em exclusivo na Câmara de Fluxo Laminar Vertical (CFLV) o que

permite a proteção do operador, e do ambiente, dos aerossóis produzidos durante a

manipulação29. A CFLV está permanentemente ligada e é limpa e descontaminada antes da

sua utilização. Os TDT, durante a manipulação utilizam luvas de nitrilo para evitar

contaminação por citotóxicos. Possui também duas bancadas de apoio, uma para colocar

protocolos e fármacos, e outra onde é colocado material como seringas e spikes, assim como

contentores para recolha de resíduos. Existe um transfere que permite a saída das

preparações devidamente acondicionadas para a sala designada como “Farmácia Oncológica”

(sala de apoio).

8.1.2. Sala de preparação de Nutrição Parentérica

A sala de preparação de NP apresenta uma pressão positiva quando comparada com a

pressão do exterior. Esta pressão positiva permite que o ar da sala apenas circule no sentido

da saída, não havendo entrada de ar e por conseguinte de contaminantes que possam afetar a

esterilidade das preparações. Existe uma câmara de fluxo laminar horizontal (CFLH), onde se

manipula. Esta CFLH permite que a proteção do produto, devido ao fluxo projetado.29 A CFLH

é descontaminada, segundo procedimento próprio antes da utilização. Após o termino dos

trabalhos a CFLH fica sob radiação Ultravioleta. Todo o material que entra nesta câmara é

desinfetado previamente num banho de álcool a 70⁰C para evitar contaminação. Dentro da

sala, para alem da CFLH existe uma mesa de apoio ao trabalho. Prepara-se a superfície de

88

trabalho limpando a CFLH segundo técnica apropriada e colocada uma base de trabalho

estéril. Retiram-se das embalagens estéreis as bolsas e outros materiais, apenas dentro da

câmara. Qualquer embalagem aberta fora da CFLH deve ser descartada uma vez que a sua

esterilidade é comprometida.

8.2. Reconstituição de Citotóxicos Devido ao aumento do número de doentes que necessitam de uma terapêutica citotóxica

individualizada, para administração principalmente endovenosa, esta área de atuação dos SF

teve um rápido desenvolvimento.

Nos SF do CHVNG/E, EPE existe uma sala de preparação de citotóxicos, onde trabalham

diariamente um Farmacêutico e um TDT. Ao lado desta sala, existe outra que presta apoio à

preparação dos citotóxicos (designada de “Farmácia Oncológica”), em assuntos relacionados

com prescrições e preparações de misturas. Nesta, desempenha funções um Farmacêutico.

Os Farmacêuticos supervisionam a preparação de medicamentos utilizados no tratamento

de diversos tipos de cancro, de forma individualizada de acordo com as prescrições médicas e

protocolos aprovados na instituição. À semelhança do que acontece com outras áreas, a

gestão de stocks é da responsabilidade do Farmacêutico.

Durante a receção são necessários uma série de cuidados devido à possibilidade de

ocorrência de derrames de citotóxicos. Para esta eventualidade, existem Kits de atuação

perante derrame, no local de receção e de armazenamento. Após a conferência os citotóxicos

são armazenados na sala de apoio “Farmácia Oncológica” (F5), em armários fechados e

frigorífico (dependendo da especificidade de cada medicamento), encontrando-se assim

separados dos restantes medicamentos.1

8.2.1. Prescrição/ esquemas quimioterapia

O Farmacêutico da sala de apoio recebe as prescrições médicas. Estas podem ser feitas de

forma informática ou manual, através da folha de prescrição médica de quimioterapia. A

prescrição deve conter informações como o nome completo do doente, o NSC, o peso e altura

do doente. Estas últimas informações são importantes para que o Farmacêutico confirme o

cálculo da superfície corporal do doente. Também constam informações como o diagnóstico,

a dosagem, o tempo previsto para a perfusão, o soro de diluição e o respetivo volume e o

ritmo e a via de administração.

Para cada medicamento é indicado um valor, em mg por m2 de superfície corporal sendo

que um dos papéis do Farmacêutico é confirmar o cálculo da superfície corporal do doente. O

Farmacêutico verifica a prescrição de forma a determinar a validade da mesma. O

89

procedimento em caso de prescrição informática consta em anexo (anexo 27). Após esta

etapa o Farmacêutico confirma o cálculo da dose de medicamento a administrar consultando

o respetivo protocolo. O Farmacêutico de apoio deve preparar também o rótulo da

preparação para que esta seja identificada após a sua manipulação. Neste rótulo devem

constar informações relativas ao doente e ao fármaco (designação, dose e volume) assim

como informações sobre soro de diluição e o respetivo volume, tempo de perfusão, volume

total, informações de acondicionamento (proteger da luz, sistema opaco), data e hora da

preparação e assinatura dos responsáveis. Este rótulo fica anexado ao mapa de produção do

citotóxico (anexo 28), no caso de prescrições informáticas, auxiliando o Farmacêutico ou TDT

na preparação do mesmo.

No dia da administração da quimioterapia chega a confirmação de que o doente realiza o

ciclo, ou, nalguns casos a informação de que adia ou se há redução de doses. Essa informação

é transmitida à equipa que se encontra na sala de preparação para que inicie a manipulação,

no caso disso.

No que diz respeito à medicação oral, como a capecitabina, esta é preparada em malas

apropriadas pelo Farmacêutico da sala de apoio.

No dia anterior ao ciclo é enviada a pré-medicação para administrar antes do ciclo

(antieméticos e anti-inflamatórios, por exemplo).

É igualmente tarefa do Farmacêutico da sala de apoio a elaboração de uma listagem de

doentes agendados para o dia seguinte, mencionando a hora da marcação e o protocolo

associado. Além disso é preparada a medicação e soros a serem utilizados no dia seguinte.

Nesta tarefa é essencial o registo do lote da medicação, de forma a garantir a

rastreabilidade do processo.

8.2.2. Manipulação Citotóxicos

Após serem efetuados todos os procedimentos na antecâmara, o Farmacêutico e o TDT

entram na sala de manipulação. O Farmacêutico prepara todo o material necessário à

manipulação, colocando-o na CFLV. Coloca também junto do TDT a informação da preparação

a executar (nome do doente, fármaco e quantidade, assim como informações relativas ao

soro, quando necessário). O TDT confirma o material cedido pelo Farmacêutico para aquela

preparação em específico. É medido o volume correspondente sendo posteriormente

conferido pelo Farmacêutico. Esta dupla conferência de todo o processo de produção

aumenta a segurança das preparações e minimiza erros humanos. O TDT procede à

manipulação segundo técnica assética. O produto acabado é devidamente rotulado. Só após o

término de uma preparação se inicia outra, de maneira a diminuir erros associados ao

procedimento. Procede-se à limpeza e descartam-se os materiais utilizados, segundo um

circuito específico.

90

Após a preparação os medicamentos são transferidos para um suporte de

acondicionamento e são transportados para o Hospital de Dia de Oncologia por um AO logo

que estão preparados. Os protocolos das preparações realizadas são arquivados por ordem

alfabética, no arquivo de protocolos, pelo Farmacêutico que esteve a trabalhar na sala de

manipulação.

8.3. Preparação de bolsas de Nutrição Parentérica (NP) O estado nutricional dos doentes é muito importante na sua evolução clínica. Em geral, a

nutrição a aplicar a um doente pode ser decidida com base no algoritmo em anexo (anexo

29). Nos casos em que o doente não possui trato gastrointestinal funcionante é necessária a

instituição da NP. Contudo, é essencial que esta nutrição aporte as quantidades adequadas de

cada um dos nutrientes necessários para aquele doente em concreto, com aquelas

características fisiopatológicas, variando portanto necessidades diferentes de macro e micro

nutrientes.

No CHVNG/E, EPE são utilizadas bolsas comercializadas com diferentes concentrações de

macronutrientes que se adaptam às necessidades nutricionais de cada doente. Estas variam

na quantidade de azoto presente e nas suas Kcal não proteicas. Existem bolsas com eletrólitos

e sem eletrólitos.

Estas podem ser classificadas, no que se refere à aditivação, como:

Bolsas aditivadas

Bolsas não aditivadas

Dizer que uma bolsa foi aditivada significa que à bolsa comercial pré-existente foram

adicionadas vitaminas lipossolúveis e hidrossolúveis e oligoelementos ou outros aditivos como

glutamina.

Devem ser consideradas questões de estabilidade, como as que constam da tabela em

anexo (Anexo 30), sendo a verificação da estabilidade da mistura da responsabilidade do

Farmacêutico1.

Os pedidos de compra de bolsas nutricionais comercializadas, de soluções vitamínicas ou

de oligoelementos, entre outras, são efetuados pelo Farmacêutico responsável pela NP.

Semanalmente o Farmacêutico verifica os stocks e avalia a necessidade de realizar pedidos de

compra. Todo o restante material consumível necessário (seringas, agulhas, compressas por

exemplo), é pedido pelos TDT. Após a receção do material, os AO fazem o armazenamento

dos produtos nos respetivos locais.

91

8.3.1. Bolsas nutricionais de adulto

A dispensa de NP acontece mediante prescrição médica. Estas podem ser referentes a

doentes que iniciaram anteriormente a NP, devendo o Farmacêutico, nesta situação, apurar a

continuidade ou não da administração de NP por via telefónica. Se se tratar de uma

prescrição nova esta deve chegar aos SF até às 11h00 do próprio dia (no caso de se tratarem

de bolsas aditivadas). Após a validação, o Farmacêutico introduz no software NPAGE os dados

referentes ao doente, ao serviço e ao suporte nutricional pretendido. No caso de se tratar de

uma prescrição nova ou de uma alteração da prescrição, além da criação de um registo do

doente no programa NPAGE é necessária a validação da prescrição em termos de estabilidade,

incompatibilidades, posologia, volume prescrito e características do doente. No caso de ser

uma bolsa aditivada é necessário aceder ao protocolo de manipulação de bolsas aditivadas

para que este seja seguido durante a manipulação. O mesmo programa permite a impressão

das etiquetas identificativas para colocar nas bolsas de NP. Após a impressão das etiquetas,

um TDT procede à verificação do processo anteriormente desenvolvido pelo Farmacêutico28.

Esta dupla validação é importante para que os erros associados ao processo de preparação de

bolsas sejam minimizados.

Contudo, durante a preparação das bolsas, outras medidas de conferência e validação de

procedimentos são utilizadas. Depois de ser retirada a bolsa de adulto pretendida, é feita a

conferência quanto ao nome comercial, ao volume e quantidade de azoto. A maioria das

marcas comerciais preconiza que as bolsas devem estar protegidas da luz durante a

administração ao doente. Nestes casos deve juntar-se à bolsa uma capa opaca. Além disso as

bolsas de adulto devem ir acompanhadas sempre de um filtro de 1,2μm (uma vez que se trata

de uma mistura ternária) que retém possíveis partículas existentes na mistura evitando a

obstrução do cateter e embolismo pulmonar.30

Identifica-se então a bolsa e coloca-se num saco preto em conjunto com um filtro, e uma

capa opaca, se for o caso. São identificadas e colocadas em local apropriado para sua

posterior distribuição aos serviços. À sexta-feira são preparadas bolsas para três dias: sexta,

sábado e domingo. Todos estes procedimentos são facilitados pelo programa informático

NPAGE que permite gerar uma folha de confirmação, ficha de manipulação/preparação, todos

os rótulos, folhas de material com registo de lotes, folhas de consumo e folhas de

encerramento de prescrição, entre outras.

8.3.1.1. Aditivação de bolsas

A aditivação é efetuada na sala de produção de NP. São tomadas as medidas enunciadas

no capítulo referente às salas de produção. (capítulo 8.1)

Em primeiro lugar é feita a mistura dos componentes da bolsa (macronutrientes), segundo

as indicações do fornecedor. Em seguida, e de acordo com a ordem de aditivação dos

92

componentes, estes são introduzidos na bolsa, um a um, com homogeneização da mistura

entre cada introdução de nutrientes. Todo este procedimento é feito mediante técnica

asséptica. Ao longo de todo o processo é efetuada a inspeção visual da mistura.

No final de todo o procedimento, as bolsas são devidamente rotuladas e colocadas no

transfere para posterior transporte. 28 O transporte até ao serviço requerente é feito por um

AO. Após a chegada ao serviço, e no caso de se tratar de uma bolsa fornecida para o fim de

semana, esta é colocada sob refrigeração. Consoante a marca comercial o tempo máximo de

conservação sob refrigeração e a temperatura ambiente, variam.

8.3.2. Bolsas de NP para a unidade de Neonatologia.

As crianças têm o seu organismo em crescimento, o que significa que os seus

requerimentos de líquidos, energia e nutrientes são maiores que os dos adultos. Além disso

têm maior suscetibilidade à desnutrição. Os bebés que necessitam de NP constituem um

grupo heterogéneo, uma vez que variam as necessidades consoante a idade e as

características fisiopatológicas inerentes.31

Assim, quando existem recém-nascidos que necessitam de NP, chegam ao SF as

prescrições médicas via e-mail. As preparações são chamadas two-in-one uma vez que são

constituídas por duas bolsas com diferentes soluções. A solução 1 pode ser constituída por

diferentes componentes: aminoácidos, glucose, água, cloreto de sódio, potássio, cálcio,

magnésio, fosfato, oligoelementos (zinco), albumina e vitaminas hidrossolúveis. Para a

preparação desta solução o Farmacêutico deve fazer os cálculos necessários, tendo em

consideração que esta solução necessita de um excesso de 50ml de mistura, para o

enchimento do sistema de administração. É necessário também saber a quantidade (em mL)

da mistura de heparina que equivale à prescrição efetuada em UI.

A solução 2 é constituída por lípidos e vitaminas lipossolúveis. A prescrição contempla

também o aporte calórico e a percentagem de cada macronutriente, traduzido em Kcal. Para

a solução 2 é incluído um excesso de 15mL.

Com o auxílio de um software informático, valida-se a prescrição médica da mistura em

termos de estabilidade físico-química e osmolaridade. É importante verificar se os eletrólitos

não ultrapassam os limites aceitáveis uma vez que nalguns casos estes são aportados por

espécies químicas de medicação concomitante.

São elaboradas as etiquetas para cada uma das soluções a preparar, onde constam as

quantidades prescritas de cada componente, o volume total e o volume a administrar, assim

como a data, a identificação do doente e as assinaturas do Farmacêutico e TDT que

prepararam as misturas.

93

8.3.2.1. Preparação de bolsas de NP para neonatologia

Não existem bolsas comerciais já preparadas para neonatologia no CHVNG/E, EPE, uma

vez que as necessidades dos recém nascidos são muitos específicas e variáveis de dia para

dia. Face a esta realidade são preparadas bolsas para neonatologia, na sala de preparação de

NP.

Após descontaminação da máquina semi-automatizada de enchimento esta é colocada no

interior da CFLH, previamente descontaminada. As luvas são descartadas e as mãos são

descontaminadas com solução antisséptica, sendo colocado um novo par de luvas dentro da

CFLH. Os macronutrientes de cada bolsa são adicionados com a ajuda da máquina de

enchimento. Os micronutrientes são medidos com uma seringa e aditivados manualmente, um

a um, com homogeneização sucessiva. Procede-se ao enchimento segundo a seguinte ordem,

para a solução 1:

Tabela 3- ordem de adição de nutrientes em bolsas (solução1)

É retirado o ar das bolsas e são fechadas. São etiquetadas e transferidas para fora da

sala, sendo transportadas para a Unidade de Cuidados Intensivos de Neonatologia. O material

que não é utilizado é descartado e a sala é arrumada e limpa.

8.3.3. Controlo microbiológico

Para rastreabilizar todo o processo de manipulação assética são realizados controlos

microbiológicos diários. São escolhidas uma bolsa de neonatologia e uma bolsa de adulto

aditivada, por dia, e são retirados 10mL de cada uma para os meios aeróbios e anaeróbios.

Estes meios são depois sujeitos a análise pelo laboratório.

Adicionalmente é preparada uma bolsa de adulto no dia 1 de cada mês, que é guardada

sob refrigeração durante 8 dias. Ao 8º dia é novamente sujeita a controlo microbiológico.

8.4. Preparações estéreis injetáveis Procede-se da forma descrita no capítulo referente às salas de preparação. Todos estes

medicamentos são manuseados de acordo com as suas características.

Um dos fármacos preparados por um Farmacêutico na unidade de produção é o

bevacizumab. Este é utilizado off label em patologias oculares como a degenerência macular

relacionada com a idade32. Todas as semanas chega por e-mail a lista de doentes que vão

1 Aminoácidos 4 Fosforo 7 Potássio 10 Vitaminas hidrossolúveis

2 Glucose 5 Sódio 8 Cálcio 11 Heparina

3 Água 6 Magnésio 9 Oligoelementos

94

receber tratamento. Em folhas próprias são registadas informações relativas aos fármacos tal

como lote e validade. Como se trata de um fármaco de perigo biológico (anticorpo

monoclonal) há que ter em conta todas as medidas de proteção individual. Finalmente as

preparações são rotuladas com as seguintes informações: data e hora da preparação, nome do

Farmacêutico que preparou, serviço clínico prescritor, nome e número do doente, fármaco e

dosagem, indicação de “utilização imediata”. As seringas de fármaco preparadas e rotuladas

são colocadas em mala apropriada e transportadas para o serviço por um AO dos SF.

A cargo dos SF está também a preparação da alglucosidase alfa. Este fármaco é utilizado

na doença de Pompe, que se caracteriza por uma deficiência a enzima alglucosidade alfa.

Devido ao elevado custo deste fármaco, apenas se inicia a manipulação após confirmação de

que o doente se encontra apto para a administração do fármaco. A preparação é feita

seguindo a ficha de preparação: 1) Reconstituição das ampolas com água para injetáveis; 2)

Preparação do saco de soro fisiológico (adaptação do sistema de transporte); 3) Aditivação do

volume de fármaco prescrito. A preparação é depois rotulada e enviada para o Hospital de Dia

Polivalente.

Durante o meu estágio acompanhei os processos de produção realizados nos SF do

CHVNG/E, EPE. Na área oncológica participei na elaboração da listagem de doentes que

realizam quimioterapia assim como tive oportunidade de preparar a medicação oral para

alguns doentes. Na sala de manipulação pude observar os procedimentos efetuados. Participei

também na elaboração das listas de medicamentos e soros necessários para o dia seguinte.

Acompanhei as atividades do Farmacêutico na área da nutrição parentérica, desde a

validação de bolsas (incluído cálculos), passando pela preparação das bolsas e sua aditivação.

Por último acompanhei a preparação de seringas de bevacizumab e da infusão de

alglucosidade alfa.

8.5. Produção não-estéril – medicamentos manipulados Este tipo de medicamentos é preparado e dispensado nos SF por um Farmacêutico, tal

como previsto.33 Os pedidos/prescrições podem ser feitos por prescrição médica ou por

pedido do serviço. (Procedimentos ilustrados no anexo 31).

A prescrição médica de uma fórmula padronizada ou de uma fórmula magistral é feita

mediante um formulário de justificação ou em receita, com indicação do prescritor, serviço

que prescreve e identificação do doente a quem se destina. Se esta pertencer ao FHNM ou às

adendas do CHVNG/E, EPE a produção está autorizada e a ficha de produção já se encontra

preparada e validada. No caso de não pertencer, é necessário criar uma ficha de preparação

segundo o Formulário Galénico Nacional (FGN). Esta ficha deve ser validada pela DS. No caso

95

de não existirem evidências sobre a produção de determinado medicamento, este não pode

ser produzido.

Os pedidos dos serviços de fórmulas padronizadas chegam por via informática ou manual.

Se o medicamento manipulado constar do FHNM ou das adendas do CHVNG/E, EPE, é

produzido.

A produção é realizada por um Farmacêutico ou por um TDT, com a supervisão de um

Farmacêutico. Para cada preparação efetuada tem de existir uma ficha de produção,

devidamente preenchida. A manipulação é realizada seguindo os passos da ficha de produção.

A ficha de produção deve ser arquivada e os consumos das matérias primas devem ser

realizados informaticamente. O produto é rotulado e transportado para o serviço.

Perante um pedido de um serviço preparei uma solução, seguindo os passos da ficha de

produção.

8.6. Reembalamento Nalguns casos a medicação disponível comercialmente não vem adaptada à distribuição

por dose unitária, pelo que se procede à reembalagem da medicação, através de uma

máquina de reembalagem. Esta máquina reembala formas farmacêuticas orais sólidas como

comprimidos e cápsulas, não citotóxicos. No caso de ser possível, o embalamento é feito com

o blister original, sendo nestes casos atribuída a validade constante no blister do produto. Se

não houver possibilidade de cortar o blister, mantendo a sua integridade, procede-se à

reembalagem retirando o blister. A validade atribuída é de 6 meses ou de 25% da sua

validade, prevalecendo a menor validade. No caso de medicação higroscópica, apenas se

atribui 1 mês de validade devido à sua sensibilidade à humidade. Os laboratórios são

contactados no sentido de aprovar a validade atribuída pelos SF. A reembalagem é feita por

um AO, sendo um TDT o responsável pela validação de todo o procedimento através das fichas

de produção, numeradas sequencialmente. Nestas fichas constam informações relativas ao

processo como a identificação completa do fármaco, se foi faccionado, o número de unidades

reembaladas, entre outras. É anexada à ficha de produção uma amostra do rótulo, o que

permite rastreabilizar o processo. Do rótulo fazem parte a DCI, o nome comercial, a dosagem,

o lote e a validade, assim como um código de barras. Após validação por parte do TDT é

assinada a ficha de produção e os medicamentos seguem o circuito de distribuição.

96

9. Ensaios Clínicos O crescente aumento de moléculas com necessidade de serem investigadas assim como a

legislação desta atividade fizeram com que a área de Ensaios Clínicos14 (EC) se desenvolvesse

e que o papel do Farmacêutico se tornasse relevante.34

Fazem parte da equipa de EC dos SF do CHVNG/E, EPE cinco Farmacêuticos. Esta equipa

está devidamente formada e treinada em aspetos transversais a todos os ensaios clínicos tais

como legislação e procedimentos normalizados. Têm conhecimento das diretrizes que

definem parâmetros de qualidade em termos científicos e éticos como são International

Conference in Harmonization- Good Clinical Pratice (ICH-GCP) e Good Manufacturing Pratice

(GMP). Estes Farmacêuticos cumprem com as funções como sejam o armazenamento e a

cedência da medicação dos EC, tal como previsto na lei.34

As questões éticas associadas aos EC estão largamente debatidas, e são respondidas

muitas vezes pela Comissão de Ética em Investigação Clínica (CEIC). 35 Contudo não pode ser

esquecido que a investigação clínica é regida pela declaração de Helsínquia que é um

documento pilar no que se refere a questões éticas.

No setor de EC do CHNVG/E,EPE existe uma sala destinada aos EC, de acesso restrito, com

acesso através de código. Este procedimento permite que a confidencialidade seja

assegurada. Uma vez que se trabalha com dados de pessoas, é de extrema importância ter em

atenção durante todos os procedimentos, a lei de proteção de dados.36 Existem diferentes

armários e frigorífico onde são armazenados os medicamentos de EC, os medicamentos

devolvidos dos EC, a documentação dos EC em curso e o arquivo de EC encerrados. Todos

estes armários estão fechados com chaves, e apenas a equipa conhece a sua localização.

Todos os locais onde são guardados os medicamentos possuem termohigrometros (datalogger)

devidamente calibrados. Estes aparelhos permitem o registo e controlo da temperatura e

humidade relativa medidas 24h por dia. É de extrema importância a sua existência uma vez

que permite assegurar que não se obtiveram desvios às temperaturas e humidades requeridas

para cada medicamento de EC. Por isso, diariamente são registadas as temperaturas e

humidades instantâneas. De forma a poder atuar preventivamente, são impressos e analisados

semanalmente os registos feitos pelos dataloggers.

14 “Ensaio Clínico: qualquer investigação conduzida no ser humano, destinada a descobrir ou verificar os efeitos clínicos, farmacológicos ou os outros efeitos farmacodinâmicos de um ou mais medicamentos experimentais, ou identificar os efeitos indesejáveis de um ou mais medicamentos experimentais, ou a analisar a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação de um ou mais medicamentos experimentais, a fim de apurar a respetiva segurança ou eficácia” 34. Regime jurídico aplicável à realização de ensaios clínicos com medicamentos de uso humano Lei n.º 46/2004, de 19 de Agosto, 2004. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/036-C_Lei_46_2004_1.%AAAlt.pdf (accessed 29.07.2013).

97

9.1. Fases do Ensaio Clinico O EC pode ser dividido em diferentes etapas. Estas vão desde a seleção do centro ao

encerramento do EC. Em anexo consta uma figura descritiva do processo (Anexo 22)

Com vista à seleção do centro onde decorrerá o EC é realizada uma visita de Feasibility.

Esta visita, realizada pelo promotor, presencial ou telefonicamente, visa identificar prováveis

centros de estudo para implementação de EC. São avaliadas as possíveis populações de

doentes, a experiência prévia, a qualificação da equipa de investigação, a sua formação,

assim como as características físicas que dispõem para a realização do EC. Durante esta visita

o Farmacêutico é responsável por transmitir informações relativas à sua equipa de trabalho,

bem como dos equipamentos de que dispõe. Além disso deve zelar pela cedência de meios

que possibilitem o controlo da temperatura e humidade durante o transporte e

armazenamento. Deve garantir que sejam esclarecidos todos os aspetos relativos à dispensa

da medicação, bem como ao procedimento de destruição da mesma.

Para que o Farmacêutico se encontre bem documentado e possa dar um parecer sobre o

ensaio ou esclarecer dúvidas em relação ao mesmo, deve solicitar o protocolo do EC ao

promotor. É função do Farmacêutico elaborar um relatório de visita de forma a dar

conhecimento ao resto da equipa.

Se o centro for selecionado continua-se para a etapa seguinte que contempla a submissão

do EC a todas as autoridades competentes (INFARMED, CEIC e CNPD), de forma a garantir que

os princípios éticos, de proteção de dados e os parâmetros científicos são respeitados. É

necessária a autorização por parte do conselho de administração do hospital para que seja

oficialmente permitido o EC e para que tenha lugar a visita de início.

9.1.1. Visita de início

A visita de início conta com a presença do promotor, ou do seu monitor, assim como da

equipa de investigação. Da equipa de investigação fazem parte o investigador principal e os

co-investigadores, o representante da equipa farmacêutica, o representante da equipa de

enfermagem, bem como o representante do laboratório do hospital. Nesta reunião são

debatidos aspetos relacionados com os procedimentos do protocolo, número de doentes que

se prevê, datas de estudo, forma de randomização do estudo, entre outros. Sob ponto de

vista farmacêutico interessa definir aspetos relacionados com a medicação, como são a data

de entrega da medicação, a forma de envio, a existência ou não de monitorização de

temperatura durante o transporte. É também definido o circuito do medicamento

experimental e entregue ao Farmacêutico o Pharmacy File (dossier com toda a documentação

relativa ao EC). Após o término desta visita, é elaborado um relatório da visita de início, por

98

um Farmacêutico, para que fiquem registados todos os assuntos debatidos e para que os

restantes membros da equipa possam estar informados de todos os pontos abordados na

reunião.

É elaborado um documento denominado Site Responsability Log, onde são registadas

todas as competências/responsabilidades dos elementos da equipa de investigação no EC.

O recrutamento dos doentes é o passo seguinte. É importante os doentes conheçam e

compreendam detalhadamente o estudo em que existe possibilidade de serem integrados. O

investigador deve explicar de forma clara e através de linguagem adequada todas as

vantagens e desvantagens da sua integração no estudo. No caso de o doente aceitar fazer

parte do EC, assina e data o consentimento livre e esclarecido.

Em paralelo, a equipa Farmacêutica ocupa-se com o circuito do medicamento

experimental.

9.1.2. Circuito do Medicamento Experimental

Em primeiro lugar, antes da receção do Medicamento Experimental (ME) deve-se

confirmar se toda a informação necessária se encontra no Pharmacy File (protocolo EC,

parecer CEIC, parecer CNPD, autorização do INFARMED e do Conselho de Administração,

formulários, …). É importante elaborar um resumo do protocolo, de forma a tornar mais

acessível à equipa as informações relativas ao EC.

Além disso, procede-se à elaboração de um manual de procedimentos onde se reúne a

informação mais importante sobre os procedimentos concretos do EC. Deste documento

consta a identificação do EC, o que se pretende avaliar, a população que se pretende estudar

e o tempo durante o qual se estuda, os contactos da equipa e todos os procedimentos

relativos ao circuito da medicação. Em anexo encontra-se uma figura explicativa de todo o

circuito do ME (Anexo 33).

Na receção da medicação experimental é importante avaliar a temperatura a que a

medicação esteve sujeita durante o transporte. Para isso é necessário que os AO que recebem

as encomendas estejam alertados para a receção do medicamento. Quando este chega deve

ser direcionado para um dos Farmacêuticos dos EC. A medicação é verificada, para confirmar

se a temperatura se encontram dentro dos limites aceitáveis, de acordo com a informação do

promotor. No caso de se fazer acompanhar de datalogger é necessário seguir o procedimento

adequado, fazendo download dos dados de temperatura e humidade.37 É necessário verificar

também se a medicação recebida (lote, validade, unidades recebidas) corresponde à que

consta no documento que acompanha a medicação (packing list, guia de remessa, …). A

rotulagem deve ser conferida de forma a garantir que esta cumpre todos os requisitos

necessários. É importante que seja assegurada a proteção dos participantes, permitindo

99

assegurar também a correta identificação do medicamento experimental e a rastreabilidade

do processo. Normalmente o lote constante no rótulo é referente ao lote da embalagem,

estando este associado ao lote do fármaco original, ficando garantida a ocultação quando

aplicável.38 No caso da medicação de EC é exigido que esta seja complementada com o

Certificado de conformidade, que garante que a análise do produto se encontra conforme.

Este certificado é assinado por uma Qualified Person.37

O passo seguinte é a comunicação ao promotor da chegada da medicação. A forma de

confirmação de receção varia de acordo com o EC. Pode ser feito através de IXRS (Interative

Voice/web response System) que é um software que permite a interação com uma base de

dados global, ou através de contato por e-mail. Deve ser registada no Drug Accountability Log

a entrada da medicação. Este documento permitirá o acompanhamento da medicação durante

todo o processo (Anexo 34). É crucial o arquivo de toda a documentação envolvida no

processo (no Pharmacy File), para permitir a documentação de todos os passos.

Por último a medicação é armazenada, segundo as suas características, no armário ou

frigorifico destinados.

A prescrição médica é efetuada através de um formulário onde devem constar todas as

informações importantes. No caso de o Farmacêutico considerar o formulário dispensado pelo

Promotor incompleto, este deve propor alterações para que este seja um documento

completo, que inclua todos os parâmetros necessários para o correto acompanhamento do

ME. Adicionalmente devem ser anexados os documentos comprovativos da atribuição da

medicação. Do formulário devem fazer parte informações relativas ao estudo, ao número do

doente, braço de tratamento (quando aplicável), código do medicamento, número da

embalagem da medicação, nome do investigador e data , lote e validade da medicação

dispensada e nome do Farmacêutico que dispensa. Além disso, o processo de dispensa é

sujeito a confirmação por outro Farmacêutico, que reavalia se o número de ensaio, o número

do doente e o número da caixa a dispensar estão de acordo com o constante na prescrição. O

Farmacêutico deve assinar a folha de dispensa. Também deve existir um campo a preencher

por quem recebe a medicação. Idealmente a dispensa seria feita ao doente, contudo, devido

a limitações físicas da sala de EC (sem ligação ao exterior), isto aindanão acontece no

CHVNG/E, EPE. A dispensa deve ser feita a um enfermeiro ou investigador, pertencentes à

equipa do EC.

Antes de dispensar o ME, é necessário, nalgumas situações preparar a medicação. No caso

de existir essa necessidade, esta manipulação deve ser realizada por colaboradores treinados

para essa tarefa, seguindo todos os requisitos exigidos.

O Farmacêutico confirma a data de calendarização do doente, e aponta, na Study Drug

Accontability log o número de caixa, lote e validade do medicamento dispensado. Existem

100

situações em que o ME possui um rótulo adicional que serve para ser colado na ficha de

dispensa do doente, reforçando assim a rastreabilidade do processo. Depois de o doente ter

recebido a medicação e a ter tomado, volta para nova visita depois de um tempo

determinado, de acordo com o protocolo. Nessa altura deve trazer consigo toda a medicação

que não tomou assim como as formas de acondicionamento primário dos medicamentos

tomados (ex. blister vazio). É registada a devolução e calculada a compliance pelo

Farmacêutico, que informa o investigador. A medicação devolvida é armazenada na sala de

EC, num armário destinado para essa situação ficando a aguardar que o monitor efetue a sua

contabilização.

9.1.3. Visita de monitorização

A visita de monitorização é feita pelo monitor, e destina-se a avaliar o ponto da situação

do estudo. Verifica-se o cumprimento do protocolo, o preenchimento dos formulários, a

correta armazenagem dos medicamentos, os registos de temperatura e humidade, entre

outros parâmetros. Cabe ao monitor verificar a medicação devolvida, proceder à atualização

do Pharmacy File. O Farmacêutico deve elaborar um relatório da visita de monitorização.

9.1.4. Visita de Encerramento / Close Out

Após o término do EC é feita uma visita de encerramento. Nesta visita feita pelo monitor

procede-se à recolha de toda a medicação que é enviada ao promotor. O monitor analisa a

informação do Pharmacy File. Esta documentação tem de ser arquivada num lugar

identificado, durante 15 anos. 37

10. Farmacovigilância Algumas vezes são reportadas aos SF, pelos diferentes serviços hospitalares, reações

adversas aos medicamentos (RAM)15 não descritas no Resumo das Características do

Medicamento, ou RAM descritas no RCM que acontecem com uma frequência superior à

descrita.39 Cabe aos SF alertar muitas vezes os médicos para a necessidade de notificar estes

eventos ao através do Sistema Nacional de Farmacovigilancia (SNF). A notificação pode ser

feita através dos impressos próprios para profissionais de saúde ou através do portal na

internet. Além disso existe um impresso que serve para notificação pelos utentes. Todas estas

medidas tornam o sistema de notificação mais acessível.

15 “resposta nociva e não intencional a um ou mais medicamentos”.

101

A Farmacovigilância, que permite detetar, avaliar e prevenir as RAM, é uma área

transversal a praticamente todos os setores da Farmácia Hospitalar, área esta que não deve

ser descurada durante o exercício da atividade profissional.39

11. Comissões com intervenção do Farmacêutico A administração é o órgão diretivo do hospital. Contudo, existem diferentes órgãos de

apoio técnico (comissões). O Farmacêutico assume um papel preponderante em determinadas

comissões participantes da vida do hospital. No CHVNG/E, EPE, o Farmacêutico incorpora a

Comissão de Ética (CE), a Comissão de Controlo de Infeção Hospitalar (CCIH) e a Comissão de

Farmácia e Terapêutica (CFT).

A CE possui uma equipa multidisciplinar. Pretende-se que seja uma comissão que garanta

o cumprimento dos princípios éticos no decorrer das atividades em ciências médicas. É dever

da CE zelar pela garantia da dignidade e integridade humana. A CE pronuncia-se também

sobre os pedidos de realização de EC na instituição.

A CCIH tem como objetivo assessorar a administração em assuntos relacionados com a

prevenção e controlo da infeção. Este órgão possui autonomia técnica e executiva. O

Farmacêutico integra o núcleo de apoio técnico e consultivo da CCIH.40

A CFT é formada por número igual de Farmacêuticos e Médicos. São competências da CFT

a realização de adendas de aditamento ou exclusão ao FHNM, a emissão de pareceres e

relatórios sobre medicamentos a incluir ou excluir, assim como a apreciação periódica dos

custos da terapêutica de cada serviço hospitalar, entre outras competências. A CFT é

assessorada por outras subcomissões como a de nutrição parentérica e a de pensos e feridas,

assim como pelo grupo de trabalho para a revisão da política de Antibióticos.

12. Informação e documentação O Farmacêutico deve informar os profissionais de saúde e utentes sobre medicamentos e

outros produtos de saúde, sempre que solicitado. Assim, é fulcral que o Farmacêutico se

mantenha atualizado. Com esse intuito, os Farmacêuticos do CHVNG/E, EPE recebem

formações com frequência.

A atividade de informação é uma tarefa exigente uma vez que pressupõe a seleção e

avaliação de fontes de informação. São solicitadas informações aos Farmacêuticos acerca de

aspetos característicos de medicamentos como dissoluções, dúvidas quanto à possibilidade de

102

fracionamento ou em relação a efeitos adversos, por parte de outros profissionais de saúde.

Os doentes também confrontam os Farmacêuticos com dúvidas, na Farmácia de Ambulatório.

Pesquisas em bases de dados como UPTODATE® e Ovid Medline® e livros como Handbook

on Injectable Drugs, L.A. Trissel permitem aos Farmacêuticos prestar informações

cientificamente atualizadas. Os SF possuem também uma biblioteca com diversos recursos

disponíveis, que permitem, em tempo útil, a resposta de qualidade (objetiva, completa e

rápida) às questões colocadas.

Durante o estágio tive oportunidade de assistir a formações sobre um antirretroviral, um

anticoagulante, um desinfetante e sobre bolsas de NP.

13. Conclusão O Farmacêutico Hospitalar desempenha um papel muito relevante no hospital. O

contributo dos Farmacêuticos para os restantes serviços hospitalares vai para além das

tradicionais tarefas de armazenamento e distribuição de medicamentos. As tarefas de gestão

de stocks são extremamente importantes para que seja possibilitada a terapêutica aos

doentes e também para que seja possível evitar custos desnecessários nesta área. Além disso,

a área de produção é de extrema importância para que a terapêutica individualizada seja

uma realidade. Com este estágio conheci e percebi também a relevância do papel do

Farmacêutico na área dos ensaios clínicos assim como descobri todas as potencialidades de

intervenção do Farmacêutico nesta área. A participação dos Farmacêuticos em comissões

multidisciplinares no hospital demostra também as qualidades destes profissionais.

A equipa dos SF do CHVNG/E, EPE é bastante jovem e transmite o gosto pelo seu trabalho e pela sua profissão assim como acreditam no potencial da mesma. Tudo isto se traduz numa mensagem de esperança para a nova geração de profissionais.

103

14. Bibliografia

1. Conselho Executivo da Farmácia Hospitalar, Manual da Farmácia Hospitalar. Ministério da Saúde: 2005. 2. Aida Batista, O Centro Hospitalar e os Serviços Farmacêuticos. 2013. 3. Regulamento geral da Farmácia Hospitalar, Decreto-Lei n.º 44 204, de 2 de Fevereiro de 1962 1962. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_II/TITULO_II_CAPITULO_V/decreto_lei_44204-1962.pdf (accessed 27.07.2013). 4. Manual de Procedimento Armazém Central /Distribuição Clássica. Serviços Farmacêuticos, Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho: 2012. 5. Comissão do Formulário, Formulário Hospitalar Nacional do Medicamento. http://www.infarmed.pt/formulario/frames.php?fich=prefacio (accessed 08.06.13). 6. Estatuto do Medicamento, Decreto-Lei nº 176/2006, de 30 de Agosto, 2006. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/035-E_DL_176_2006_VF.pdf (accessed 04.09.2013). 7. Ministério da Saúde, Catalogo de Aprovisionamento Público da Saúde. http://www.catalogo.min-saude.pt/caps/publico/what_is.asp (accessed 27.07.2013). 8. Definição das categorias de medicamentos, serviços e produtos de consumo clínico, em que os contratos públicos de aprovisionamento(CPA) ou os procedimentos de aquisição são conduzidos e celebrados pela SPMS, Portaria nº55/2013 de 7 de fevereiro, 2013. http://www.base.gov.pt/base2/downloads/Portaria55_2013.pdf (accessed 03.09.2013). 9. Regulamento Geral de Segurança e Saúde do Trabalho, Portaria nº53/71, 1971. http://dre.pt/pdf1sdip/1971/02/02800/00980118.pdf (accessed 07.09.2013). 10. Boas Praticas de Farmácia Hospitalar. Ordem dos Farmacêuticos: 1999. 11. Manual de Validação e Saída Unidose. Serviços Farmacêuticos, Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho: 2012. 12. regras relativas ao acondicionamento e rastreabilidade dos medicamentos dispensados nos termos do Decreto-Lei n.º 13/2009, de 12 de Janeiro, Despacho n.º 10302/2009, de 13 de Abril, 2009. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_II/TITULO_II_CAPITULO_V/033-B_Desp_10302_2009.pdf (accessed 27.07.2013).

104

13. Condições e requisitos para que os estabelecimentos e serviços prestadores de cuidados de saúde, públicos e privados, independentemente da sua natureza jurídica, dispensem medicamentos para tratamento no período pós operatório de situações de cirurgia de ambulatório, Decreto-Lei n.º 13/2009, de 12 de Janeiro 2009. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_II/TITULO_II_CAPITULO_V/033-A_DL_13_2009.pdf (accessed 27.07.2013). 14. Regime jurídico do tráfico e consumo de estupefacientes e psicotrópicos, Decreto-Lei n.º 15/93, de 22 de Janeiro, 1993. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_III/068-DL_15_93_VF.pdf (accessed 09.07.2013). 15. Regulamentação do Decreto-Lei n.º 15/93, de 22 de Janeiro, Decreto Regulamentar n.º 61/94, de 12 de Outubro, 1994. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_III/070-DR_61_94_2ALT.pdf (accessed 05.07.2013). 16. Execução das medidas de controlo de estupefacientes e psicotrópicos, Portaria n.º 981/98, de 8 de Junho 1998. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_III/071_Port_981_98.pdf (accessed 08.07.13). 17. Estupefacientes/Psicotropicos, Benzodiazepinas e Metadona. Serviços Farmacêuticos - Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho. 18. Caracterização dos Programas Terapêuticos com Agonistas Opiáceos na Rede Pública; Programa Terapêutico com Agonistas Opiáceos - Instituto da Droga e Toxicodependência: Lisboa, 2006. 19. INFARMED, Medicamentos Derivados do sangue ou plasma humano. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/MONITORIZACAO_DO_MERCADO/COMPROVACAO_DA_QUALIDADE/CAUL/MED_DRIV_SANGUE_PLASMA_HUMANO (accessed 09.06.2013). 20. Aquisição de produtos derivados do plasma humano, Despacho do Ministro da Saúde n.º 5/95, de 25 de Janeiro 1995. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/053-A_Desp%205-95.pdf (accessed 28.07.2013). 21. Registo de medicamentos derivados do plasma, Despacho conjunto n.º 1051/2000, de 14 de Setembro, 2000. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/despacho_1051-2000.pdf (accessed 08.07.2013).

105

22. Manual de Procedimentos Farmácia de Ambulatório. Serviços Farmacêuticos, Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho: 2012. 23. Prescrição de medicamentos, para dispensa em regime de ambulatório pelas farmácias hospitalares, obrigatoriamente realizada através de sistemas de prescrição eletrónica Despacho n.º 13382/2012, de 4 de outubro, 2012. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_II/TITULO_II_CAPITULO_V/033-D_Desp_13382_2012.pdf (accessed 28.07.2013). 24. CN 01/CD/2012 de 30/11/2012, CN 01/CD/2012 de 30/11/2012, 2012. 25. Dispensa de medicamentos pela farmácia hospitalar por razões objectivas, Decreto-Lei n.º 206/2000, de 1 de Setembro, 2000. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_II/TITULO_II_CAPITULO_V/decreto_lei_20206-200020.pdf (accessed 28.07.13). 26. B. Conway et all, Directly observed therapy for the management of HIV-infected patients in a methadone program. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 2004, 38 Suppl 5, S402-8. 27. ISOPP standards of practice. Safe handling of cytotoxics. International Society of Onvology Pharmacy Practiocioners Standards Committee, 2007; Vol. 13 Suppl, p 1-81. 28. Manual de Procedimentos da Unidade de Preparação de Nutrição Parentérica. Serviços Farmacêuticos, Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho: 2012. 29. Henrique Galvão, Classificação, seleção e instalação de câmaras de fluxo laminar. Cadernos da Direção-Geral das Instalações e Equipamentos da Saúde 2006. 30. Conselho do Colégio da especialidade em Farmácia Hospitalar, Manual de Nutrição Artificial. Ordem dos Farmacêuticos: 2003. 31. DOCUMENTO DE CONSENSO NUTRICIÓN PARENTERAL PEDIÁTRICA Grupo de estandarización de la Sociedad Española de Nutricion Parenteral y Enteral. 32. Robert L. Avery; Dante J. Pieramici; Melvin D. Rabena; Alessandro A. Castellarin; Ma’an A. Nasir; Matthew J. Giust, Intravitreal Bevacizumab (Avastin) for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology 2006, 113 (3), 363-372.e5. 33. Prescrição e preparação de medicamentos manipulados, Decreto-Lei n.º 95/2004, de 22 de Abril 2004. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_II/067-A-DL_95_2004_1.%AAAlt.pdf (accessed 28.07.2013).

106

34. Regime jurídico aplicável à realização de ensaios clínicos com medicamentos de uso humano Lei n.º 46/2004, de 19 de Agosto, 2004. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/036-C_Lei_46_2004_1.%AAAlt.pdf (accessed 29.07.2013). 35. Composição, funcionamento e financiamento da Comissão de Ética para a Investigação Clínica (CEIC), Portaria n.º 57/2005, de 20 de Janeiro, 2005. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/LEGISLACAO/LEGISLACAO_FARMACEUTICA_COMPILADA/TITULO_III/TITULO_III_CAPITULO_I/portaria_57-2005.pdf (accessed 29.07.2013). 36. Lei da proteção de dados pessoais, Lei nº67/98, 1998. http://www.cnpd.pt/bin/legis/nacional/lei_6798.htm (accessed 29.07.2013). 37. Manual de Procedimentos de Ensaios Clínicos. Serviços Farmaceuticos, Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho: 2012. 38. Comissão Europeia, Normas que regulam os Medicamentos na União Europeia- anexo 13. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/MONITORIZACAO_DO_MERCADO/INSPECCAO/FABRICANTES/BOAS_PRATICAS_FABRICO_MUH/ANEXOS/Microsoft%20Word%20-%2027_435-10-2009_06_annex13%20Ing-Pt%20_FM_.pdf (accessed 27.06.13). 39. INFARMED, Farmacovigilância. http://www.infarmed.pt/portal/page/portal/INFARMED/PERGUNTAS_FREQUENTES/MEDICAMENTOS_USO_HUMANO/MUH_FARMACOVIGILANCIA#P1 (accessed 29.06.2013). 40. Comissão de Controlo de Infeção, Despacho n.18 052/2007, 2007. http://dre.pt/pdfgratis2s/2007/08/2S156A0000S00.pdf (accessed 28.07.2013).

107

ANEXOS

108

Anexo 1 Product 1: 3β,17β-dihydroxyandrost-4-ene-17β-yl propionate 1H-NMR and 13C-NMR

109

Anexo 2- Product II: Androst-4-ene-3β,17β-diol. 1H-NMR and 13C-NMR

110

Anexo 3 5 -androstan-3,17-dione and the substrate of reaction. 1H-NMR

Anexo 4 5 -androstan-3,17-dione. 1H-NMR

111

Anexo 5 5 -androstan-3,17-dione and substrate of reaction: 1H-NMR

Anexo 6 Trans-androsterone: 1H-NMR

112

Anexo 7 5 -androstan-3,17-dione and substrate of reaction: 1H-NMR

Anexo 8 5 -androstan-3,17-dione: Infra-Red

113

Anexo 8 5 -androstan-3,17-dione: 1H-NMR, 13C-NMR

114

Anexo 9 androst-4-ene-3,17-dione (5): 1H-NMR

115

Anexo 10 androst-4-ene-3,17-dione : 1H-NMR and 13C-NMR

116

Anexo 11 Testosterone propinate: 1H-NMR and Infra-red

117

Anexo 12 Androst-4-ene-3,17-dione: 1H-NMR and 13C-NMR

118

Anexo 13 Testosterone : 1H-NMR ,13C-NMR

119

Anexo 13 Testosterone : Infra-Red

Anexo 14 5 -cholestan-3-one 1H-NMR

120

Anexo 15 Menthol oxidation product: 1H-NMR

Anexo 16 1,2-diphenyldione: 1H- RNM

121

Anexo 17

São funções do Diretor Técnico:

assumir a responsabilidade pelos atos farmacêuticos praticados na Farmácia;

garantir a prestação de esclarecimentos aos utentes sobre o modo de utilização dos

medicamentos;

promover o uso racional do medicamento; assegurar que os medicamentos sujeitos a

receita médica (MSRM) apenas são dispensados aos utentes que a não apresentem

em casos de força maior, devidamente justificados;

garantir o fornecimento em bom estado de conservação de medicamentos e outros

produtos de saúde; garantir que a Farmácia se encontra em condições adequadas de

higiene e segurança;

assegurar que a Farmácia dispõe de um aprovisionamento suficiente de

medicamentos;

zelar para que o pessoal que trabalha na Farmácia mantenha, em permanência, o

asseio e a higiene;

verificar o cumprimento das regras deontológicas da atividade farmacêutica; e

assegurar o cumprimento dos princípios e deveres previstos na legislação que

regulamenta a atividade farmacêutica.1

Anexo 18 Declarações do verso das receitas médicas.

122

Anexo 19 Equipamento mínimo de laboratório

Alcoómetro Papel indicador de pH universal

Almofarizes de vidro e de porcelana, Pedra para preparação de pomadas

Balança de precisão sensível ao miligrama Pipetas graduadas de varias capacidades

Banho de agua termostatizado; Provetas graduadas de varias capacidades

Capsulas de porcelana; Tamises FPVII

Copos de varias capacidades, Termómetros

Espátulas metálicas e não metálicas Vidros de relógio.

Funis de vidro Matrazes de varias capacidades

Matrazes de varias capacidades Papel de filtro

Papel de filtro Papel indicador de pH universal

Anexo 20 Termos utilizados na gestão da Farmácia

Guia de remessa: documento que acompanha os produtos desde o fornecedor

até à farmácia. É este documento que permite conferir a encomenda.

Fatura: documento emitido pelo fornecedor, do qual constam as condições

gerais da transação e o valor a pagar pelo comprador.2

Recibo- É o documento que comprova um pagamento efetuado.

Nota de devolução - É o documento emitido aquando do processamento de uma

devolução.- Deve conter a identificação da farmácia, o número da nota de

devolução, a identificação do fornecedor, a enumeração dos produtos, referindo

a quantidade, os preços de venda e de custo, a taxa de IVA e o motivo de

devolução.

Nota de crédito- É o documento enviado pelo fornecedor aquando da receção da

nota de devolução.

Inventário - Consiste na quantificação de todas as imobilizações físicas da

farmácia. No final de cada ano civil procede-se informaticamente à listagem do

inventário. Este discrimina todos os produtos existentes na farmácia, sendo

depois remetido aos serviços de contabilidade.

Balanço: documento contabilístico que representa a situação patrimonial de

uma empresa, dando a conhecer a relação entre o ativo(o que a empresa possui)

e o passivo (recursos e dívidas).2

Balancete - É um complemento ao balanço realizado todos os meses pelo

contabilista. - O balancete permite que o farmacêutico vá avaliando a situação

económica da farmácia.

123

Anexo21- Pedidos de compra realizados nos SF.

124

Anexo 22 Validação e Distribuição para serviços com prescrição eletrónica pelo sistema CPC

125

Anexo 23 Mapa de distribuição geral

126

Anexo 24 Justificação de Receituário

127

Anexo 25 Medicamentos de dispensa gratuita em Farmácia Hospitalar

a) Doença renal crónica: o despacho nº3/91 de 8 de fevereiro determina a dispensa gratuita da

medicação que consta da sua ultima atualização (Despacho nº8680/2011). Estão incluídos nele

fármacos que atuam no aparelho cardiovascular, Anti anémicos, antiácidos, corticosteroides,

vitaminas e minerais / aparelho locomotor- medicamentos que atuam no metabolismo do cálcio,

assim como corretivos da volémia e das alterações eletrolíticas. O despacho nº5821/2011, 2ª serie,

de 4 de abril 2011 prevê que os doentes insuficientes renais crónicos em dialise têm acesso

gratuito à epoetina zeta, metoxipolietilenoglicol-epoetina beta, darbopoetina alfa, epoetina alfa,

epoetina beta e epoetina teta. O ferro para administração endovenosa também é gratuito, segundo

o despacho nº10/96 de 16 de maio.

b) Esclerose lateral amiotrófica: São cedidos em Farmácia de Ambulatório medicamentos com o

principio ativo riluzol, de forma gratuita (Despacho nº8599/2009)

c) Esclerose múltipla: Na esclerose múltipla, a prescrição feita por um neurologista chega com

referencia ao Despacho nº11 728/2004 de 15 de junho, contemplando um dos seguintes

medicamentos: interferão beta 1a, interferão beta 1b ou glatiramero.

d) Acromegalia: Para os doentes com acromegalia são cedidos gratuitamente os medicamentos com

princípios ativos como são: lanreotida, octreotido, pegvisomante. A prescrição desta medicação é

feita por um médico especialista em Endocrinologia.

e) Doença de Crohn: Esta patologia inflamatória intestinal também possui medicação comparticipada

na sua totalidade. As prescrições devem conter a especificação do despacho que inclui os seguintes

medicamentos: infliximab e adalimumab.(Despacho nº 30994/2008, de 21 de novembro.

f) Artrite Reumatoide, Espondilite anquilosante, Artrite Psoriática, Artrite Psoriática Juvenil e

Psoríase em Placas. A medicação biológica para estes doentes é dispensada de forma gratuita para

todos os que apresentem uma prescrição em papel feita por um especialista em Reumatologia ou

Dermatologia, tanto no hospital como em consulta privada. Os medicamentos de cedência gratuita

são: eternacept, adalimumab, anacinra, infliximab, ustecinumab e golimumab. Estes

medicamentos têm de ser autorizados pelo conselho de administração do CHVNG/E, EPE, através

de pedido realizado em impresso próprio. A faturação é feita pelos Serviços Financeiros, apos envio

das receitas por parte dos SF. (despacho nº1845/2011, de 12 de janeiro altera anexo do despacho

nº20510/2008 de 24 de julho)

g) Hepatite C: São cedidos de forma gratuita na Farmácia de ambulatório os fármacos prescritos por

infeciologia ou gastroenterologia, de forma eletrónica: peginterferão alfa 2ª e alfa 2b, assim como

ribavirina 200mg (Portarias nº194/2012 de 10 de maio e nº1071/1998 de 31 de dezembro.

h) Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH): Para estes doentes, a prescrição feita por um médico

especialista em infeciologia é dispensada nos SF e inclui as seguintes classes de fármacos:

i. Inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa

ii. Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa

iii. Inibidores da protéase

iv. Inibidores da integrasse

v. Inibidores da entrada

(despacho ministerial nº280/96 de 6 de setembro alterado pelo Despacho nº5772/2005, de 27 de dezembro)

i) Oncologia: os medicamentos antineoplásicos e imunomodeladores são comparticipados a 100% para

doentes em situação de internamento ou ambulatório. Fazem parte destes medicamentos:

128

hormonas e anti hormonas como anastrozol, bicalutamida; citotóxicos e imunomodeladores. À

Farmácia de Ambulatório do CHVNG/E, EPE chegam por via informática as prescrições eletróncias

feitas por médicos especialistas em Oncologia/Hematologia clínica. Alguns destes fármacos, como

a talidomida necessitam de ser autorizados pelo conselho de administração, devendo para isso ser

feito um pedido em impresso próprio. (Portaria nº924-A/2010 de 17 de setembro.)

j) Fibrose quística: Toda a medicação prescrita a estes doentes é cedida gratuitamente, desde que

acompanhada de prescrição por um médico internista. (despacho nº24/89 de 2 de fevereiro.

k) Planeamento Familiar: no CHVNG/E, EPE existe dispensa de anticoncecionais na consulta externa

de ginecologia em Espinho. Para que ocorra essa dispensa as receitas devem ser remetidas à

unidade I, que depois dá saída na unidade II através de um transporte para a unidade II. (decreto-

lei nº259/2000 de 17 de outubro.)

l) Deficiência em hormona do crescimento: a somatropina é o principio ativo do medicamento

dispensado nos SF do CHVNG/E, EPE para patologias por deficiência em hormona do crescimento.

Tal como outros medicamentos, este necessita de pedido através do formulário de justificação de

receituário. (Despacho 12455/2010).

129

Anexo 26 Medicamentos que podem ser cedidos de forma gratuita no CHVNG/E, EPE desde que

autorizados:

Antinfeccioso orais: Distribuídos aos utentes que vão ter alta hospitalar;

Medicamentos biológicos utilizados em 2ª linha no tratamento da Artrite

Reumatoide: o Hospital de Dia Polivalente (HDP) distribui estes medicamentos após

prescrição médica em papel;

Medicamentos Utilizados no tratamento da Asma Refratária: Distribuídos em

Hospital de dia Pneumologia e Imunoalergologia;

Medicamentos utilizados na doença de Gaucher: distribuídos em HDP;

Medicamentos utilizados em 2ª linha no tratamento da Esclerose Múltipla:

dependendo da forma de administração são distribuídos diretamente ao utente ou

ao Hospital de Dia;

Medicamentos utilizados na Hepatite B: distribuição medicamentos diretamente aos

doente;

Medicamentos utilizados no tratamento da Hipertensão Pulmonar: distribuídos em

Hospital de Dia de Pneumologia;

Alguns fármacos de Autorização de Utilização Especial (AUE): fludrocortisona

130

Anexo 27 Prescrição Informática de Citotóxicos

Não conforme

131

Anexo 28

Mapa de Produção de Citotóxicos

Anexo 29 algoritmo de avaliação de necessidade de nutrição parentérica

132

Anexo 30 Considerações de estabilidade em NP

Considerações de estabilidade em bolsas de Nutrição Parentérica

O material das bolsas deve evitar a migração de partículas do plástico para a solução. Devem preferir-se bolsas de etinilvinilacetato.

A ordem de aditivação de bolsas deve ser respeitada. Não misturar iões fosfato com iões cálcio.

Devem evitar-se as misturas de lípidos diretamente em glucose, sem a presença de aminoácidos, de modo a prevenir a rutura de emulsão.

Anexo 31 preparação de medicamentos manipulados não estéreis.

Prescrição médica

Procedimento de preparação de medicamentos manipulados não estereis prescritos pelo médico

Pedido pelo serviço

Procedimento de preparação de medicamentos manipulados não estéreis pedidos pelos serviços

133

Anexo 32

Fases do Ensaio Clínico- Adaptado do Manual de procedimentos em Ensaios Clínicos dos SF

do CHVNG/E, EPE

Avaliação técnico-científica; Contrato financeiro

134

Anexo 33 Circuito do Medicamento Experimental

Anexo34 Study Drug Accontability Log

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