A oxidação de álcoois esteroides na preparação de ... Ramilo... · v Resumo O conceito de Química

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  • UNIVERSIDADE DA BEIRA INTERIOR Cincias da Sade

    A oxidao de lcoois esteroides na preparao de compostos bioativos e seus intermedirios

    sintticos

    Experincia Profissionalizante na vertente de Farmcia Comunitria, Hospitalar e Investigao

    Filipa Joo Fernandes Ramilo Gomes

    Relatrio de Estgio para a obteno do Grau de Mestre em

    Cincias Farmacuticas (Ciclo de Estudos Integrado)

    Orientador: Prof. Doutor Samuel Martins Silvestre

    Covilh, outubro de 2013

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    Agradecimentos

    Ao Professor Doutor Samuel Silvestre, pelo exemplo que tem sido para mim, em termos

    profissionais e pessoais, assim como por todo o tempo que investiu na minha formao e pela

    confiana demostrada,

    minha famlia por serem um suporte para mim e por terem possibilitado a minha formao,

    Teresa pelo apoio que me tem dado,

    Aos meus colegas de laboratrio, pela disponibilidade e amizade que demostraram durante o

    perodo de investigao, em particular Professora Carla Cruz pelo apoio dado em

    experincias de RMN,

    Ao Dr. Jacinto Campos, meu orientador no estgio em Farmcia Comunitria, pelo exemplo

    tico que foi, e a toda a equipa da Farmcia da Alameda pela simpatia demonstrada,

    Dra. Cludia Neto, orientadora do estgio, pelos conhecimentos transmitidos no mbito da

    Farmcia Hospitalar, assim como a toda a sua equipa,

    Ao Joo, pela ajuda que me tem dado.

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    Resumo

    O conceito de Qumica Verde pode ser definido como o desenho de produtos qumicos e

    processos que reduzem ou eliminam a utilizao ou gerao de produtos perigosos. A

    utilizao de processos catalticos, de solventes alternativos, tal como gua, e de fontes de

    energia alternativas tem sido a principal estratgia da Qumica Verde. O desenvolvimento de

    novos e mais verdes processos qumicos, para a preparao de princpios ativos, tornam-se

    um grande desafio, devido natureza qumica dos medicamentos a s suas complexas snteses

    sendo por vezes muito difcil aplicar os princpios da Qumica Verde indstria farmacutica.

    Includo no campo dos esteroides, a oxidao de lcoois a cetonas uma reao relevante na

    sntese de medicamentos. Assim, o objetivo deste trabalho, desenvolvido no Centro de

    Investigao de Cincias da Sade, na Faculdade de Cincias da Sade da Universidade da

    Beira Interior, o desenvolvimento de novos processos sustentveis para uma eficiente

    oxidao de lcoois esteroides a cetonas, com o objetivo de preparar molculas bioativas,

    com grande interesse para a indstria farmacutica. Assim, tendo por base um procedimento

    conhecido para oxidaes allicas, foi desenvolvida uma combinao entre o oxidante NaClO2

    e o catalisador NHPI. Estas reaes ocorreram em solventes aquosos sob temperaturas

    moderadas, com vista oxidao de grupos hidroxilos de esteroides. Na verdade, este

    procedimento verde e econmico revelou-se um eficiente mtodo para a oxidao de

    lcoois esteroides androstanos saturados e allicos nas correspondentes cetonas. Este processo

    foi tambm aplicado na oxidao de outros compostos esteroides e no-esteroides. Alm

    disso, foram tambm desenvolvidos estudos mecnicos, tendo-se concludo que esta reao

    ocorre atravs da formao de radicais livres na mistura reacional. Devido a estas

    interessantes vantagens, consideramos que este novo processo pode ter potencial para ser

    aplicado em sntese orgnica, incluindo na preparao de medicamentos.

    Este relatrio tambm descreve o estgio em Farmcia Comunitria, na Farmcia da

    Alameda, entre fevereiro e maio de 2013 , onde pude conhecer todo o papel do

    farmacutico, desde o armazenamento ao aconselhamento farmacutico.

    O ltimo captulo descreve a experincia em Farmcia Hospitalar, entre maio e junho de

    2013, nos servios farmacuticos no Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho, EPE. Neste

    captulo so descritos os diferentes procedimentos executados nos Servios Farmacuticos.

    Palavras-chave Qumica Farmacutica Verde, esteroides, oxidao de lcoois, Farmcia Comunitria,

    Farmcia Hospitalar.

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    Abstract

    Green chemistry can be defined as the design of chemical products and processes

    that reduce or eliminate the use or generation of hazardous substances. The main strategies

    in this context involve the use of catalytic processes, alternative solvents, such as water, and

    even alternative energy sources. In the pharmaceutical industry, sometimes it is very difficult

    to fully apply the Green Chemistry principles, due to the chemical nature of drugs and their

    usually complex synthesis. Thus, the development of new and greener chemical processes for

    the preparation of active principles is an enormous challenge. A relevant reaction in the

    synthesis of drugs or their intermediates, including in the steroidal field, is the oxidation of

    alcohol to ketones. Thus, the aim of this work, performed at Health Science Research Centre,

    in Faculty of Health Science of the University of Beira Interior, is the development of a new

    and sustainable process for the efficient oxidation of steroidal alcohols to ketones, aiming the

    preparation of bioactive molecules with high interest for the pharmaceutical industry. Thus,

    starting from a known procedure for allylic oxidations, a combination of the oxidant NaClO2

    and the organocatalyst NHPI in aqueous solvents under moderate temperatures was

    developed for the oxidation of steroidal hydroxyl groups. In fact, this mild and economical

    procedure revealed to be an efficient method for the oxidation of saturated and allylic

    androstane steroidal alcohols to the corresponding ketones. This process was also applied in

    the oxidation of other steroids and even non-steroid compounds. In addition, mechanistic

    studies were also performed and it was concluded that this reaction occurred through the

    formation of free radicals in the reaction mixture. Due to its interesting advantages, we

    consider that this new procedure can have the potential to be applied in organic synthesis,

    including in the preparation of drugs.

    This report also describe the traineeship in Community pharmacy, at Farmcia da

    Alameda, between February and May of 2013. On this time I had the opportunity to

    understand the role of Pharmacist on communitary pharmacy.

    The last chapter report my experience in Hospital pharmacy, between May and June

    of 2013, at pharmaceutical services at Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho, EPE .This

    chapter includes the procedures executed on the different areas of hospital pharmacy.

    Keywords Pharmaceutical green chemistry, steroids, alcohol oxidation, community pharmacy, hospitalar

    pharmacy

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    ndice

    Captulo I- The oxidation of steroidal alcohols in the preparation of bioactive compounds and

    their synthetic intermediates .............................................................................................. 1

    1. Introduction .................................................................................................................. 1

    1.1. Green pharmaceutical chemistry .............................................................................. 1

    1.2. Oxidative processes................................................................................................... 4

    1.2.1. General considerations .............................................................. 4

    1.2.2. Alcohol oxidation methods .......................................................... 5

    1.3. Steroids ..................................................................................................................... 6

    1.3.1. General considerations .............................................................. 6

    1.3.2. Biological and pharmacological activities ........................................ 7

    1.3.3. Oxidation of steroidal alcohols ..................................................... 8

    2. Experimental procedures ............................................................................................ 10

    2.1. Reagents and solvents............................................................................................. 10

    2.2. Chromatography procedures .................................................................................. 10

    2.3. Equipment ............................................................................................................... 11

    2.4. Preparation of substrates48 ..................................................................................... 11

    2.4.1. Synthesis of 3,17-dihydroxyandrost-4-ene-17-yl propionate ........... 11

    2.4.2. Synthesis of androst-4-ene-3,17-diol ......................................... 12

    2.5. Oxidation reactions ................................................................................................. 12

    2.5.1. Oxidations of trans-androsterone ................................................ 12

    2.5.1.1. Oxidation of trans-androsterone using 1.5eq of NaClO2 and 0.1eq of NHPI

    13

    2.5.1.2. Oxidation of trans-androsterone using 3eq of NaClO2 and 0.2eq of NHPI . 13

    2.5.1.3. Oxidation of trans-androsterone using 0.2eq of NHPI ............................... 14

    2.5.1.4. Oxidation of trans-androsterone using 3eq of NaClO2 ............................... 14

    2.5.1.5. Oxidation of trans-androsterone using 3eq of NaClO2 and 0.2eq