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Artigo de Revisão Bibliográfica
Mestrado Integrado em Medicina
A VITAMINA D NA PATOGÉNESE DA ASMA ALÉRGICA
Autores: Ana Cristina Coutinho da Silva Freitas
Orientador: José Manuel Carvalho Tojal Monteiro
Afiliação: Instituto de Ciências Abel Salazar / Centro Hospitalar do Porto
Universidade do Porto
Endereço: Largo Prof. Abel Salazar, 2, 4099-003 Porto
Junho/2009
1
RESUMO
Introdução: A asma alérgica é uma doença com elevada prevalência, cuja inflamação
é mediado por citocinas produzidas pelas células T helper 2, após a estimulação do sistema
imune inato pelos alergéneos inalados em indivíduos predispostos. Existem vários estudos
sobre os factores predisponentes para a asma alérgica, nos quais se incluem estudos sobre a
vitamina D.
Objectivos: Este estudo tem como objectivo a revisão bibliográfica sobre o efeito da
vitamina D na patogénese da asma alérgica, a nível imunológico e respiratório, e as suas
repercussões na incidência individual desta doença.
Desenvolvimento: A vitamina D exerce um efeito imunorregulador, impedindo a
estimulação excessiva do sistema imune inato e da resposta inflamatória mediada pelas
células T helper 1. Porém, o efeito sobre as células Th2 permanece controverso não se
podendo afirmar com certezas se exerce um efeito inibidor ou estimulador. Por outro lado, a
vitamina D recruta as células T reguladoras e a produção de interleucina 10, que é conhecida
pelo seu efeito imunossupresor sobre as linhagens celulares T helper 1 e 2. A vitamina D
estimula a maturação pulmonar durante a gestação e parece influenciar a sua matriz
extracelular, mas o seu efeito sobre a remodelação das vias aéreas ainda está por esclarecer.
As dúvidas quanto ao efeito imunológico e pulmonar da vitamina D mantêm-se quando se
analisam estudos clínicos, na medida em que estudos de metodologias diferentes apresentam
resultados contraditórios quanto ao papel protector/causal da vitamina D.
Conclusão: A vitamina D influencia e regula os sistemas imunológico e respiratório,
como está demonstrado em vários estudos. No entanto, pelas diferentes metodologias e várias
limitações, não é possível esclarecer o papel da vitamina D na incidência da asma. Por isso,
mantêm-se as dúvidas sobre dois potenciais factores predisponentes para a asma alérgica: a
suplementação com vitamina D vs. a deficiência em vitamina D.
PALAVRAS-CHAVE
Asma, vitamina D, 25-hidroxivitamina D2, sistema imune, linfócitos T, células
dendríticas
2
INTRODUÇÃO
A asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas caracterizada por obstrução
generalizada e variável das vias áreas, recorrente e que reverte espontaneamente ou com
administração de broncodilatadores (Kliegman R. M. 2007). A broncoconstrição e inflamação
asmáticas são despoletadas pelo contacto dos alergéneos inalados com células dendríticas das
vias aéreas. A consequente activação das células T helper (Th) e sua diferenciação em células
Th2 (Barrios et al. 2006) levam à síntese de interleucinas IL-4, 5, 6, 9 e 13. Estes mediadores
despoletam uma série de interacções celulares que, através da produção de imunoglobulina
IgE, levam à activação e desgranulação dos mastócitos, basófilos, eosinófilos e outras células
inflamatórias (Barrios et al. 2006, Busse and Lemanske 2001). Simultaneamente estas
interleucinas Th2 actuam directamente no músculo liso e epitélio da via aérea, causando
recrutamento de eosinófilos, broncoconstrição e produção glandular de muco (Barrios et al.
2006). Os episódios repetidos de inflamação e broncoconstrição levam à remodelação da via
aérea, traduzida por diminuição da elasticidade das vias aéreas e aumento da espessura e
quantidade de tecido intersticial respiratório. Estas alterações são responsáveis por uma
diminuição da função respiratória e da resposta aos broncodilatadores (Barrios et al. 2006,
Busse and Lemanske 2001).
A asma é uma das doenças crónicas mais prevalentes em todo o mundo, estimando-se
que cerca de 300 milhões de pessoas sejam afectadas (Masoli et al. 2004). Em Portugal, 4,8%
da população portuguesa tem asma (Masoli et al. 2004). A prevalência da asma e outras
doenças alérgicas tem vindo a aumentar nas últimas décadas, mas vários estudos apontam
para uma estagnação ou ligeiro declínio desde os anos 90 (von Hertzen and Haahtela 2005).
Para explicar esta evolução temporal, Strachan propôs a “Teoria da Higiene” em 1989
(Strachan 1989). Segundo Strachan, a melhoria das condições de higiene e de habitação e a
diminuição do número de irmãos associam-se a um maior risco de aparecimento de doenças
atópicas. Estudos posteriores confirmaram uma menor incidência de doenças alérgicas com o
maior tamanho do agregado familiar, partilha de quarto enquanto criança (Strachan 2000),
frequência de infantário (Garn and Renz 2007), residência em ambientes rurais e com a
presença de animais de estimação em casa (Bach 2002, Garn and Renz 2007). Também de
acordo com a teoria da higiene, estudos em sociedade antroposóficas demonstraram que a
dieta rica em vegetais fermentados (com lactobacilos) e a menor administração de antibióticos
3
diminui o risco de atopia em crianças (Alm et al. 1999). Demonstrou-se ainda uma
diminuição da incidência de doenças alérgicas após vacinação com BCG, e com a maior
concentração de endotoxinas, ácido murâmico e outros componentes bacterianos no pó da
casa das crianças (Garn and Renz 2007).
A teoria da higiene é explicada imunologicamente por um desvio da imunidade tipo
Th2 (responsável pela alergia) para a imunidade Th1, para o combate à infecção. Estes dois
tipos de imunidade celular inibem-se mutuamente através das citoquinas produzidas: a IL-12
produzida pelas células Th1 inibe o desenvolvimento das células Th2 e o contrário, a cargo da
IL-4 produzida pelas Th2. A vida in útero tem predomínio de citoquinas tipo Th2, que
protegem a placenta dos efeitos tóxicos das citoquinas do tipo Th1. No período pós-natal, o
recém-nascido ainda mantém o predomínio Th2, necessitando de estímulos patogénicos
durante os primeiros 5 anos de vida para equilibrar a resposta imune, com o aumento da
produção de citoquinas pelas células Th1 (Busse and Lemanske 2001, Holt et al. 1997).
Pensa-se que nos recém-nascidos com um maior risco de atopia a proporção de citoquinas
tipo Th1 no cordão umbilical é menor e que o desvio imune esteja alterado (Holt et al. 1997),
mantendo-se um predomínio da linha Th2.
Apesar de muitos estudos, existem ainda várias características epidemiológicas não
explicadas pela teoria da higiene, nomeadamente a elevada taxa de prevalência de asma em
populações com baixo rendimento económico, fracas condições de habitabilidade, elevada
prevalência de infecções e de exposição a alergéneos (Garn and Renz 2007, Weiss 2008). Um
outro aspecto epidemiológico não explicado pela base imunológica da teoria da higiene é o
aumento da prevalência de doenças auto-imunes (mediadas pelas células Th1) em paralelo
com o aumento das doenças alérgicas (Weiss 2008), sendo que este padrão se observa tanto a
nível populacional como individual (Bach 2002, Julge et al. 2002, Kero et al. 2001).
Portanto, é necessário encontrar outra forma de justificar a evolução temporal da
incidência da asma ou completar a teoria da higiene de Strachan. É neste contexto que surge a
hipótese de que a vitamina D possa ser um dos factores que influenciam o aparecimento da
asma.
4
VITAMINA D
A vitamina D ainda que presente na dieta em pequenas quantidades, principalmente
em óleos de fígado de peixe (bacalhau, atum, tubarão) e alimentos fortificados com vitamina
D (Holick 2008), tem como principal fonte a produção endógena, iniciada ao nível da pele
após exposição solar. A radiação UVB solar (290-315 nm) converte a provitamina D (7-
dihidrocolesterol) da derme em previtamina D3, que é isomerizada em vitamina D3
(colecalciferol) pelo calor (Holick 2008). A vitamina D3 é transportada até ao fígado, onde é
convertida em 25-hidroxivitamina D (25(OH)D, calcidiol). Esta é a principal forma em
circulação da vitamina D, sendo a forma utilizada para o seu doseamento sérico. A 25(OH) D
é convertida em 1α,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D, calcitriol) pela enzima 25-
hidroxivitamina D-1αhidroxilase (CYP27B1), que se encontra principalmente no rim (Dusso
et al. 2005).
Qualquer diminuição da exposição a fotões da radiação UVB diminui a produção
cutânea de vitamina D3. A exposição a radiação UVB é inversamente proporcional ao ângulo
de Zenith e este é superior em países de alta latitude (principalmente durante o Inverno) e no
início e fim do dia. Para além destes factores, a camada de ozono, poluição e nebulosidade
também diminuem a quantidade de radiação UVB que atinge a camada terrestre (Kimlin
2008). Ao nível da pele, a cor mais escura, a utilização de filtros solares e a diminuição da
área exposta à radiação solar vão também diminuir a quantidade de radiação UVB que atinge
a derme (Holick 2004). Por outro lado, a crescente preocupação com o aparecimento de
neoplasias cutâneas e o aumento das actividades de trabalho/lazer em ambientes fechados
constituem outros motivos para o aumento da prevalência de deficiência em vitamina D
observado nos países industriais (Looker et al. 2008).
De facto, vários estudos apontam para uma elevada prevalência de indivíduos com
deficiência em vitamina D. Considera-se que deficiência em vitamina D ocorra quando os
níveis são inferiores a 20 ng/mL (50 nmol/L), e que níveis entre 20 e 29 ng/mL (51-79
nmol/L) indiquem insuficiência em vitamina D (Wagner and Greer 2008). Segundo a meta-
análise de Hagenau et al. (Hagenau et al. 2009), que analisou 394 estudos com 33.266
indivíduos de todo o Mundo, a média de 25(OH)D3 sanguíneo era 54 nmol/L. Neste mesmo
estudo, os valores eram inferiores em menores de 15 anos, idosos e indivíduos de raça não
caucasiana. Para além destes, estão também em risco de desenvolver deficiência vitamina D3
lactentes com aleitamento materno exclusivo (uma vez que este tem concentrações muito
5
baixas de vitamina D) e obesos (já que a vitamina D3 é lipofílica e tende a acumular-se no
tecido adiposo, diminuindo a sua biodisponibilidade) (Wortsman et al. 2000). No entanto,
existem estudos que indicam uma elevada prevalência de deficiência em vitamina D3 mesmo
em adultos saudáveis. Na revisão sistemática de Hanley et al. (Hanley and Davison 2005), nos
Estados Unidos da América e Canadá, a prevalência de deficiência em vitamina D variou
entre 9-18% e a prevalência de insuficiência entre 30-60%. Em crianças, vários estudos
revelaram que 10-50% das crianças nos EUA tenham valores de 25(OH)D inferiores a 50
nmol/L (Rovner and O'Brien 2008).
De forma a combater a hipovitaminose D e as suas consequências, a Academia
Americana de Pediatria aumentou a dose do suplemento de vitamina D recomendada para 400
UI (Wagner and Greer 2008). Este suplemento deve ser administrado a recém-nascidos,
crianças e adolescentes, excepto se houver ingestão de 1 litro de leite/dia, fortificado com
vitamina D. Para a restante população, o FNB (Food and Nutrition Board) recomenda o
consumo de 200 UI por dia de vitamina D dos 19 aos 50 anos, 400UI/dia entre 51 e 70 anos e
600UI por dia depois dos 70 anos (Institute of Medicine 1997). No entanto, existem vários
autores que defendem a necessidade de aumentar drasticamente a dose diária recomendada de
vitamina D de forma a prevenir os efeitos esqueléticos e não-esqueléticos da sua insuficiência.
Existem estudos que indicam ser necessária a suplementação com doses superiores a 2000 UI
por dia, em adultos, para manter níveis óptimos de 25(OH) D (Hollis 2005).
A deficiência em vitamina D está classicamente associada a raquitismo em crianças ou
osteomalácia em adultos, hiperparatiroidismo secundário, osteoporose e risco de fractura
(Holick 2002). No entanto, sabe-se que vários tecidos têm o receptor para a vitamina D e a
enzima 25-hidroxilase, nomeadamente a próstata, mama, cólon, pulmão, pâncreas, coração,
cérebro, paratiróide e sistema imune (Hewison et al. 2004a). Portanto, a vitamina D tem
também funções extra-esqueléticas e poderá estar associada a doenças muito prevalentes,
como neoplasias, doenças auto-imunes, infecções e doenças cardiovasculares (tal como citam
(Holick 2007) e (Zittermann 2003). Pensa-se que estas patologias estejam associadas a
insuficiência de vitamina D e não apenas à sua deficiência, como acontece com o raquitismo e
osteomalácia (Whiting and Calvo 2005).
Através dos seus efeitos anti-proliferativos e imunológicos, a vitamina D poderá ter
algum papel na patogénese da asma. Aliás, a existência de uma associação entre os
polimorfismos dos receptores genéticos da vitamina D e o desenvolvimento de asma e atopia
6
revela que a vitamina D possui, de facto, um papel etiológico nestas doenças (Poon et al.
2004, Raby et al. 2004, Wjst 2005). No entanto, são necessários mais estudos para se
determinar com certeza quais os genes directamente envolvidos e através de que mecanismos
influenciam o aparecimento de asma.
Funções imunológicas da vitamina D
A vitamina D pode ser considerada um imunoesteróide, na medida em que pode ser
produzida por células do sistema imune com o objectivo de o regular. Este fenómeno é
possível porque várias células do sistema imunológico têm o receptor da vitamina D e
algumas células têm ainda a capacidade de produzirem 1,25(OH)2D, devido à presença da
enzima 1α-hidroxilase (Adorini et al. 2004, Bhalla et al. 1983, Fritsche et al. 2003, Hewison
et al. 2003, Hewison et al. 2004b, Mahon et al. 2003). Apesar de ainda não estar totalmente
esclarecida a forma como a vitamina D actua no sistema imune, é certo que exerce uma
função importante na sua regulação.
Nos monócitos, macrófagos e células dendríticas, a vitamina D exerce um efeito
imunossupressor através da redução da expressão de complexos de histocompatibilidade
major (MHC) tipo II, de moléculas co-estimuladoras (como CD40, CD80, CD86) (Berer et al.
2000, Griffin et al. 2000, Penna and Adorini 2000, Piemonti et al. 2000), conjuntamente com
a diminuição da libertação de citoquinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ e TNF)
(Muller et al. 1991, Penna et al. 2007) e aumento da sintese de IL-10 pelas células dendríticas
(Penna and Adorini 2000). Desta forma, a vitamina D inibe a diferenciação e maturação das
células dendríticas e a sua capacidade de apresentação de antigénios e de activação das células
T. Com a sua maturação, a expressão do receptor para a vitamina D (VDR) diminui e aumenta
a expressão da 1α-hidroxilase (Fritsche et al. 2003, Hewison et al. 2003, Kreutz et al. 1993).
Desta forma, as células dendríticas maduras são menos susceptíveis à acção da vitamina D,
mas formam maiores quantidades de 1,25(OH)2D, levando à inibição das células imaturas. A
vitamina D exerce um efeito parácrino de feedback negativo que impede a estimulação
excessiva do sistema imune inato.
A vitamina D diminui a proliferação linfocitária (Mahon et al. 2003) e inibe a
activação das células Th1 através da diminuição da expressão de IL-2, IFN-γ e IL-12 (revisto
em (Adorini 2002)). O efeito sobre a imunidade de tipo Th2 não está ainda totalmente
7
esclarecido. Existem estudos que indicam que a vitamina D promove a proliferação das
células do tipo Th2 e o aumento da secreção de IL-4, IL-5, IL-13 e de factores de transcrição
Th2 específicos (c-maf e GATA3) (Boonstra et al. 2001, Jirapongsananuruk et al. 2000,
Mahon et al. 2003, Thien et al. 2005). No entanto, existem também estudos que demonstram
uma diminuição das citoquinas produzidas pelas células Th1 e Th2 (IFN-γ e IL-4) com a
administração precoce de vitamina D na evolução maturacional das células T CD4+ (Staeva-
Vieira and Freedman 2002). Em sangue do cordão umbilical humano, a administração de
vitamina D também inibe a produção de IFN-γ, IL-4 e IL-13 (Pichler et al. 2002).
Em estudos de sensibilização alergénica em modelos animais, a administração precoce
de calcitriol aumenta os níveis de IL-4 e 13, com aumento da quantidade de IgE em circulação
(Matheu et al. 2003). No entanto, a nível pulmonar há diminuição da inflamação, dos níveis
de IFN-γ e IL-5 e do recrutamento de eosinófilos, sendo estes mais pronunciados quando há
administração do calcitriol tardiamente (Matheu et al. 2003). Num estudo semelhante,
detectou-se uma diminuição dos níveis de IL-4 e da concentração de linfócitos e eosinófilos
no lavado broncoalveolar e diminuição do score de inflamação pulmonar com a administração
de vitamina D (Topilski et al. 2004), mas com um efeito mais pronunciado com a sua
administração precoce. Este último estudo (Topilski et al. 2004) ainda demonstrou que a
vitamina D diminui o rearranjo da actina do citosqueleto das células T CD4+ e Th2,
diminuindo a adesão das células ao endotélio e diapedese. A vitamina D foi também já
estudada em modelos animais como um adjuvante na imunoterapia, demonstrando uma
diminuição dos níveis de IgE específica, citoquinas do tipo Th2 e eosinofilia pulmonar e
aumento dos níveis de IL-10 e TGF-β (Taher et al. 2008).
No entanto, a nível genético, um estudo demonstrou que a administração de vitamina
D antes da sensibilização alergénica causava a expressão genética de mRNA de sCD23
(receptor de baixa afinidade da IgE) e GATA3 (factor de transcrição envolvido no
desenvolvimento de resposta imune Th2 e inflamação pulmonar) (Wittke et al. 2004). Nesse
mesmo estudo demonstrou-se também que ratos sem receptor da vitamina D (VDR knockout)
não desenvolvem asma experimental (Wittke et al. 2004). A estimulação alergénica destes
ratos produz menor inflamação pulmonar, broncoconstrição e secreção de muco brônquico,
associado a um menor número de eosinófilos e níveis inferiores de interleucinas 4, 5 e 13 e
IFN-γ (Wittke et al. 2004). Curiosamente, os níveis de IgE antes da estimulação alergénica
são superiores nos ratos VDR knockout que nos controlos (Wittke et al. 2004), mas estas
8
imunoglobulinas não são específicas para o alergéneo e não despoletam a desgranulação dos
mastócitos.
Estes resultados contraditórios, tanto em estudos em células como em modelos
animais, demonstram que existem variáveis desconhecidas que influenciam a forma como a
vitamina D actua a nível linfocitário, nomeadamente o estado maturacional das células, as
citoquinas presentes no meio, a dose e duração da exposição à vitamina D, a função das
células da imunidade inata, entre outras (Urry et al. 2006).
A nível linfocitário, a vitamina D induz também a expressão e recrutamento de células
T reguladoras (Treg) CD4+CD25+ e Tr1 (Jonuleit and Schmitt 2003, Penna et al. 2007). As
células Treg CD4+CD25+ levam a uma diminuição da proliferação das células T com
diminuição da produção de IL-12 e TGF-β, enquanto que as células Tr1 sintetizam IL-10 e
inibem a imunidade celular e a produção de citoquinas pelas células Th1 e Th2 (Jonuleit and
Schmitt 2003).
A produção de IL-10 pelas células Tr1, T CD4+ e B e pelas células dendríticas é
também aumentada pela vitamina D (Boonstra et al. 2001, Heine et al. 2008, Urry et al.
2009). De facto, os recém-nascidos cujo parto ocorreu no Verão têm níveis de vitamina D e
IL-10 significativamente superiores aos nascidos durante o Inverno (Zittermann et al. 2004),
estando o nível 25(OH)D no cordão umbilical relacionado com o nível de IL-10. Esta é uma
citoquina imunossupressiva que inibe a produção de citoquinas pelas células Th1 e Th2 e a
função dos eosinófilos e mastócitos e modula a síntese de imunoglobulinas, podendo inibir a
produção de IgE (Moore et al. 2001). Alguns estudos em modelos animais mostraram
também que a IL-10 é responsável por uma menor inflamação e eosinofilia pulmonares após o
contacto com alergéneos (Quinn et al. 2000, Stampfli et al. 1999). Pensa-se que este
mecanismo justifica a relação inversa observada entre os níveis de IL-10 e a incidência da
asma alérgica (Borish et al. 1996).
Funções pulmonares da vitamina D
A nível pulmonar, o receptor da vitamina D foi encontrado em células musculares lisas
da via aérea (Banerjee et al. 2008, Bosse et al. 2007, Song et al. 2007) e pneumócitos
humanos (Phokela et al. 2005, Rehan et al. 2002). As células traqueais e brônquicas
expressam também a enzima 1α-hidroxilase, responsável pela conversão da 25-
hidroxivitamina D na sua forma activa (1,25(OH)2D3) (Hansdottir et al. 2008). Assim, para
9
além de actuar no tecido pulmonar através do VDR, a vitamina D também pode ser produzida
localmente no tecido pulmonar e, desta forma, afectar a maturação e função pulmonares.
Observou-se uma relação positiva dose-resposta entre concentração sérica de
25(OH)D e o FEV1 (volume expiratório forçado no 1º minuto) em adultos (Black and Scragg
2005) e adolescentes (Burns J. S. et al. 2006). Esta associação pode ser explicada pelo facto
da vitamina D inibir as metaloproteinases da matriz extracelular (Song et al. 2007) e
promover a síntese de colagénio por fibroblastos (Dobak et al. 1994). Estes efeitos,
juntamente com o efeito anti-proliferativo sobre células musculares lisas das vias aéreas após
a estimulação alergénea (Song et al. 2007), podem ser responsáveis por uma diminuição da
remodelação da via aérea com a suplementação com vitamina D. A vitamina D pode ainda
afectar o processo inflamatório pulmonar da asma, com diminuição da síntese de citoquinas
pró-inflamatórias, como a RANTES e IP-10 (Banerjee et al. 2008).
No entanto, o estudo de Bosse et al.. (Bosse et al. 2007) demonstrou que, na presença
de vitamina D, as células musculares lisas das vias aéreas humanas aumentam a síntese e
secreção de mediadores inflamatórios e a transcrição de proteínas responsáveis pela
broncoconstrição. Os mediadores inflamatórios cuja expressão é aumentada pela vitamina D
são responsáveis pelo recrutamento de linfócitos T numa fase inicial e, mais tarde, pela
remodelação da via aérea, ao contrário do observado por Song et al. (Song et al. 2007).
A manutenção de níveis adequados de vitamina D durante a gestação poderá também
ser necessário para a maturação pulmonar fetal. Estudos realizados em ratos, demonstraram
que existem receptores para a vitamina D nos pneumócitos tipo II e que esta vitamina
promove a síntese e secreção de surfactante nos últimos dias de gestação (Marin et al. 1993,
Nguyen et al. 2004, Nguyen et al. 1996). Estudos em células humanas pulmonares confirmam
estes resultados (Rehan et al. 2002) e demonstram que a vitamina D regula geneticamente a
produção de mRNA das proteínas do surfactante (Phokela et al. 2005), apesar de ainda não
ser conhecido o seu mecanismo de actuação. Portanto, a deficiência em vitamina D durante a
gestação poderá ter implicações na estrutura pulmonar e funcionar como outro factor causal
para o desenvolvimento da asma.
Função da vitamina D na asma em estudos clínicos
O início das hipóteses que estudam o papel da vitamina D no desenvolvimento da
asma, vêm da constatação epidemiológica da sua associação.
10
A teoria da vitamina D de Wjst et al.. (Wjst 2006) postula que o desenvolvimento de
alergias pode ser um efeito tardio da suplementação com vitamina D para a prevenção do
raquitismo. Segundo este e outros autores, em termos epidemiológicos, a prevalência da
alergia segue a mesma tendência geográfica e temporal da profilaxia do raquitismo em países
industrializados. Simultaneamente, a baixa prevalência de alergia em comunidades
antroposóficas e em ambiente rural pode também ser explicada pela menor suplementação em
vitamina D (Wjst 2006).
Pelo contrário, uma outra hipótese defendida principalmente por Weiss e outros
autores, associa a deficiência da vitamina D inerente ao quotidiano no mundo industrializado
às doenças alérgicas e autoimunes (Weiss and Litonjua 2007). Nas sociedades desenvolvidas,
a diminuição do tempo dispendido ao ar livre, a menor exposição solar e o aumento da
protecção cutânea contra a radiação UVB ocorreu simultaneamente ao aumento da incidência
da asma (Litonjua and Weiss 2007). A corroborar esta hipótese, observa-se um gradiente
Norte-Sul, na Europa, da distribuição das doenças alérgicas e auto-imunes (maior no Norte e
menor no Sul), que é alterado pela migração, (Bach 2002) e ainda um pico na incidência
destas doenças no fim do Inverno/início da Primavera (Weiss and Litonjua 2007).
De forma a perceber qual destas hipóteses será a correcta, foram já efectuados estudos
clínicos, pré e pós-natais, com o objectivo de estudar uma associação entre o aparecimento de
asma e os níveis de vitamina D ou a quantidade de vitamina D ingerida.
O efeito pré-natal da vitamina D no desenvolvimento de sibilância foi analisado em
três estudos. O estudo de Camargo et al.. (Camargo et al. 2007), com uma amostra de 1194
participantes, demonstrou uma relação inversa entre a ingestão de vitamina D e a incidência
de sibilância recorrente na descendência, independentemente da raça, da suplementação da
criança com vitamina D ou da ocorrência de infecções ou eczema. Estes resultados foram
também confirmados numa amostra de 2000 participantes, na Escócia (Devereux et al. 2007),
em que se registou maior incidência de sibilância e menor resposta a broncodilatadores em
crianças de 5 anos cujas mães tiveram menor suplementação com vitamina D. Porém, ambos
os estudos avaliaram a ingestão de vitamina D e não os níveis séricos de 25(OH)D. Pelo
contrário, o estudo de Dale et al.. (Gale et al. 2008) descreve uma relação positiva entre níveis
séricos de 25(OH)D superiores a 75 nmol/L às 32 semanas de gestação e o risco, na
descendência, de atopia aos 9 meses e de asma aos 9 anos (OR=5,4). No entanto, existe
11
também uma associação estatisticamente significativa com o diagnóstico de bronquiolite e
pneumonia aos 9 meses e, como este é factor de risco para o desenvolvimento de sibilância e
asma, pode actuar como factor confundidor. Por outro lado, este estudo tem a limitação de
apenas 40% da amostra inicial ter respondido ao inquérito aos 9 anos.
Os recém-nascidos nascidos durante o Inverno têm níveis inferiores de vitamina D
(Zittermann et al. 2004) e níveis superiores de IgE no cordão umbilical (Kaan et al. 2000).
Estes recém-nascidos têm maior risco de desenvolverem alergias alimentares e a pólens (Kaan
et al. 2000, Nilsson et al. 1997), mas não foi demonstrado aumento do risco de
desenvolverem asma.
Dois estudos demonstraram um aumento do risco de alergia com a administração de
vitamina D em crianças. Segundo Milner et al. (Milner et al. 2004), há um aumento de risco
de asma em 1,2 vezes aos 3 anos, em crianças negras suplementadas com multivitaminas até
aos 6 meses (associação não observada em crianças caucasianas) e de alergias alimentares em
crianças com multivitaminas antes dos 3 e 6 meses (risco aumentado em 1,6 vezes). No
entanto, este estudo não avalia o efeito isolado de cada vitamina, não se podendo concluir
tratar-se de um efeito específico da vitamina D. No entanto, o estudo de Hyppönen et al..
(Hypponen et al. 2004), que analisou uma coorte de 12058 adultos, concluiu existir um risco
aumentado de atopia, rinite alérgica (OR 1,46) e asma (OR 1,35) aos 31 anos, em indivíduos
suplementados com vitamina D durante o primeiro ano de vida. Porém, estes estudos
retrospectivos e realizados com base em questionários e não em registos médicos, apresentam
vários factores que limitam a interpretação destes dados. E ainda analisam apenas o efeito
pós-natal da suplementação da vitamina D, não dando relevância aos níveis de vitamina D da
mãe durante a gravidez, nem controlando este factor confundidor.
CONCLUSÃO
A vitamina D afecta vários sistemas de órgãos, nomeadamente o sistema imunológico.
Desta forma, poderá influenciar o aparecimento de doenças atópicas e autoimunes. Porém, os
estudos clínicos e laboratoriais sobre o papel da vitamina D na etiologia da asma são
contraditórios e de metodologias diferentes. Os vários estudos avaliam a função da vitamina
D em diferentes células, meios e estados maturacionais e com diferentes doses e tempos de
12
exposição à vitamina D. Por outro lado, os estudos animais poderão estar limitados por um
diferente contexto genético e metabólico da vitamina D.
Por este motivo, existem opiniões contrárias quanto ao papel da vitamina D na
patogénese da asma. Alguns autores defendem a vitamina D como um factor causal para o
aparecimento da asma, alegando que a vitamina D é responsável por um desvio imune a favor
da imunidade tipo Th2 característica da asma alérgica. Por outro lado, outros autores indicam
que é a deficiência em vitamina D que conduz ao aparecimento de asma alérgica, através de
uma diminuição da estimulação das células T reguladoras e consequente aumento da
imunidade de tipo Th1 e Th2.
Os estudos clínicos existentes têm várias limitações, factores confundidores e,
frequentemente, baixa taxa de resposta dos participantes. Desta forma, não permitem
esclarecer se a asma se associa a uma deficiência ou suplementação com vitamina D, nem
qual é o seu papel nas fases pré e pós-natal do desenvolvimento de asma alérgica.
Assim, perante todas estas dúvidas, é essencial a realização de mais estudos, com
melhor controlo de factores confundidores, maior follow-up e menor perda de informação.
Esta área de investigação poderá trazer novos conhecimentos sobre o papel da vitamina D e
do Sol na prevenção de uma doença tão limitativa como a asma. Concomitantemente também
poderão surgir novos métodos, de fácil e económica implementação, para a diminuição da
prevalência da asma alérgica e outras doenças atópicas.
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