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Luyi Jin
Ação de Flavonoides na Doença Inflamatória Intestinal
Monografia realizada no âmbito da unidade Estágio Curricular do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, orientadapelo Professor Doutor João Laranjinha e apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
Setembro 2015
Luyi Jin
Ação de Flavonoides na Doença Inflamatória Intestinal
Monografia realizada no âmbito da unidade Estágio Curricular do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, orientada
pelo Professor Doutor João Laranjinha e apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra
Setembro 2015
Eu, Luyi Jin, estudante do Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas, com o n.º
2010148896, declaro assumir toda a responsabilidade pelo conteúdo da Monografia
apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, no âmbito da unidade de
Estágio Curricular.
Mais declaro que este é um trabalho original e que toda e qualquer afirmação ou
expressão, por mim utilizada, está referenciada na Bibliografia desta Monografia, segundo os
critérios bibliográficos legalmente estabelecidos, salvaguardando sempre os Direitos de
Autor, à exceção das minhas opiniões pessoais.
Coimbra, 11 de Setembro de 2015
_____________________________________
O Tutor
____________________________________________
(Professor Doutor João Laranjinha)
A Aluna
____________________________________________
(Luyi Jin)
Agradecimentos
Encontrando-se perto o fim desta longa jornada, é com muita satisfação, orgulho e
contentamento que presto a minha homenagem a todos os que de uma forma ou de
outra tornaram possível esta aventura:
Aos meus pais e irmão, pela confiança e apoio que sempre manifestaram ao longo de todo o
percurso académico.
Aos meus tios, Paula e António, pelo incentivo, acompanhamento e disponibilidade que
demonstraram em todos os momentos.
A todos os meus amigos que, desde início, cooperaram e complementaram o meu trajeto académico
e foram parte do meu engrandecimento enquanto pessoa.
A todos os professores da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, pela sua atenção e
dedicação na transmissão de conhecimentos nas mais diversas áreas.
Ao meu Tutor, em particular, ao Dr. Professor João Laranjinha, pela excelente orientação, pela
liberdade que me deu na escolha da área de mais interesse para esta monografia, sempre se
mostrou disponível para me ajudar e aconselhar.
Ao Dr. Jaime Ramos, médico de especialidade gastroenterologia do hospital dos Capuchos, por me
ter recebido, por ter disponibilizado o seu tempo com as minhas dúvidas, pela sua orientação na
pesquisa e na bibliografia do trabalho.
À assistente técnica Fernanda, que tornou possível o encontro com o Dr. Jaime Ramos.
1
Abreviaturas
AP – Fosfatase Alcalina
ASA – Aminossalicilato
AVC – Acidente Vascular Cerebral
AZA – Azatioprina
CMDI – Índice de lesão da mucosa do colón
CU – Colite Ulcerativa
COX-2 – Cicloxigenase-2
DAI – Índice da atividade da doença
DC – Doença de Crohn
DII – Doença Inflamatória Intestinal
DSS – Dextran Sulfate Sodium
EGCG – Epigalocatequina-3-galato
GSH – Glutationa
GSH-Px – Glutationa Peroxidase
IFN – Interferão
IkB – Inibidor kB
IKKα/β – Cinase inibidora do fator nuclear alfa/beta
IL – Interleucina
iNOS – Óxido nítrico-sintase induzida
JAM-A – Junctional Adhesion Molecule-A
JNK – c-Jun N-terminal cinase
LTB4 – Leucotrieno B4
MDA – Malondialdeído
MPO – Mieloperoxidase
NCB-02 – Extrato de curcumina
2
NF-kB – Fator Nuclear kB
NO – Óxido Nítrico
PGE2 – Prostaglandina E2
PPAR-γ – peroxisoma proliferator-activated receptor gama
SOD – Superóxido Dismutase
SZ – Sulfasalazina
TNBS – Trinitrobenzene Sulphonic Acid
TNF – Fatores de Necrose Tumoral
TJP – Proteínas de junções ocludentes
3
Índice
Abreviaturas .................................................................................................................... 1
Resumo ............................................................................................................................. 4
Abstract ............................................................................................................................ 4
Introdução ........................................................................................................................ 5
Doença Inflamatória Intestinal (DII) ............................................................................ 6
Doença de Crohn (DC) ..................................................................................................................... 6
Colite Ulcerosa (CU) .......................................................................................................................... 7
Epidemiologia .................................................................................................................. 8
Etiopatologia da DII ........................................................................................................ 9
Citocinas & DII.................................................................................................................................... 10
O objetivo do tratamento ............................................................................................ 11
Tratamento alternativo ............................................................................................... 13
Fitoquímicos & DII ............................................................................................................................. 13
Flavonoides .......................................................................................................................................... 16
Flavonoides & DII ............................................................................................................................... 18
Estudos pré-clínicos ...................................................................................................... 19
Estudos Clínicos ............................................................................................................ 22
Conclusão ....................................................................................................................... 23
Referência Bibliográfica................................................................................................ 24
4
Resumo
A Doença Inflamatória Intestinal (DII), que inclui a Doença de Crohn (DC) e Colite Ulcerosa
(CU), representa um grupo de doença inflamatória crónica do trato gastrointestinal. A
etiologia exata da DII continua desconhecida, mas os desequilíbrios em citocinas pró-
inflamatórias são principais fatores que desempenham na mediação e modulação da
inflamação. Ao longo do tempo, a epidemiologia da DII tem sofrido alterações a nível
geográfico, pensa-se que os fatores ambientais desempenham um papel crítico na
modificação de expressão da doença. Nos últimos anos, em Portugal verificou-se um
aumento de incidência da DII, afetando atualmente cerca de 7000 a 15000 portugueses.
O tratamento farmacológico recorrente na DII assenta principalmente em aminossalicilatos,
corticosteroides e imunossupressores. No entanto, o uso prolongado destas têm
consequências graves. A insatisfação do tratamento convencional levou a um aumento na
procura de terapêuticas alternativas, tais como: terpenoides, polifenois, fitosterois, etc. Este
trabalho sumariza a importância dos flavonoides como agente terapêutico na DII.
Abstract
The Inflammatory Bowel Disease (IBD) including Crohn's disease (CD) and Ulcerative Colitis
(UC) is a chronic inflammatory disease that affects the gastrointestinal tract. The exact
etiology of IBD remains unknown, but the imbalances in proinflammatory cytokines are the
main factors that play a critical role in mediating and modulating inflammation. Over time,
the epidemiology of IBD has been changed geographically, it is believed that environmental
factors play a critical role in the expression of this disease. In recent years, in Portugal there
was an increase of the incidence of IBD, currently affecting about 7000 to 15000 of the
population.
The standard therapy in IBD is based mainly on aminosalicylates, corticosteroids and
immunosuppressants. However, after long-term use of these drugs serious consequences
happen. The consequences of the standard treatment led to an increasing demand for an
alternative therapy such as terpenoids, polyphenols, phytosterols, etc. This article
summarizes the importance of flavonoids as a therapeutic agent in IBD.
5
Introdução
A Doença Inflamatória Intestinal (DII), grupo de condições que reúne a Doença de Crohn
(DC) e Colite Ulcerosa (CU), apresenta incidências variáveis em função da região geográfica
e dos diferentes grupos populacionais. A prevalência mais alta da DII foi relatada no Canadá
e na Europa. Os dados epidemiológicos obtidos nos últimos anos coletaram um aumento de
incidência da DII em países em via de desenvolvimento, sugere-se que a evolução
epidemiológica poderá estar relacionada com a ocidentalização do estilo de vida e da
industrialização[1].
O tratamento farmacológico da DII tem como objetivo melhorar a qualidade de vida do
doente, prevenir e tratar as complicações associadas com a desordem, evitar a cirurgia,
diminuir a hospitalização e o custo global[2]. A terapêutica standard recorrente na DII, inclui:
Aminossalicilatos, corticosteroides e imunossupressores; estes mostraram diversos efeitos
colaterais e consequências graves. Nos últimos anos houve uma extensa investigação e
pesquisa nas alternativas no tratamento da DII.
Em particular, os flavonoides são um importante alternativo terapêutico de origem natural
para a DII. Os diferentes flavonoides são encontrados em frutas, flores e vegetais, a sua
atividade antioxidante e anti-inflamatória tem merecido destaque tanto em condições
experimentais como em seres humanos. Atualmente calcula-se que mais de 4000 variedades
de flavonoides foram identificados[2].
Com base na pesquisa efetuada ao longo da elaboração deste trabalho, tentou-se perceber
algo mais sobre a DII e os principais fatores que desempenham na modulação da inflamação.
No decorrer do trabalho, foram abordados vários tópicos relacionados com a importância
dos flavonoides na DII, nomeadamente CU e DC, desde a sua classificação, aos seus
mecanismos de ação, aos estudos pré-clínicos e clínicos. Por conseguinte, o objetivo do
presente trabalho é fornecer uma visão global do papel dos flavonoides no tratamento da DII.
6
Doença Inflamatória Intestinal
Doença inflamatória intestinal (DII) é uma doença inflamatória crónica do trato
gastrointestinal de origem idiopática, provocando muitas vezes cólicas abdominais
recorrentes e diarreias[2]. As duas principais sub entidades de DII incluem a colite ulcerosa
(CU) e a doença de Crohn (DC), que têm muitas semelhanças, sendo por vezes difícil
distinguir uma da outra. A doença de Crohn é caracterizada por uma inflamação
granulomatosa que pode ser transmural com tendência para formar fístulas e estenoses,
pode afetar todo o trato gastrointestinal de um modo descontínuo. Na Colite Ulcerosa, a
inflamação está confinada ao colón e geralmente afeta as camadas superficiais da parede
intestinal[3].
Doença de Crohn
A Doença de Crohn é uma inflamação crónica da parede intestinal, que afeta toda a
espessura da parede intestinal. Durante a progressão da DC, o processo inflamatório pode
envolver qualquer parte do trato digestivo, desde a boca até ao ânus, inclusivamente na pele
à volta deste, que conduz a um espetro de manifestações clínicas mais variável do que o da
CU, no entanto, afeta principalmente a porção mais baixa do intestino delgado (íleo) e o
Colón. Esta patologia apresenta um pico de incidência entre 20-30 anos.
A área do intestino afetada pela doença varia de indivíduo para indivíduo, deixando por vezes
áreas normais intercaladas com as zonas afetadas. Em 30 a 40% dos pacientes com DC a
inflamação limita-se ao intestino delgado, em 40 a 50% além do intestino delgado acomete
ainda o intestino grosso e em 15 a 25% a doença está limitada ao colon. Geralmente, o íleo
terminal é considerado o epicentro da doença, enquanto que o reto é poupado e o duodeno
raramente está envolvido.
A DC normalmente reativa-se em intervalos regulares ao longo de toda a vida, responsável
pelos períodos de agudização e remissão. Não se sabe o que é que desencadeia novas crises
e sintomas. A inflamação tem tendência para recorrer na mesma área intestinal
anteriormente afetada, mas, se esta tiver extirpada cirurgicamente, pode estender-se a
outras áreas. A probabilidade de complicações da DC aumenta ao longo do tempo.
Na fase aguda de DC, a mucosa ou revestimento interno e as camadas mais profundas da
parede intestinal ficam inflamadas, com irritação, aumento de espessura ou erosão em
algumas áreas. Este processo leva ao aparecimento de úlceras, fístulas e estenoses. A
7
progressão da lesão tecidular varia de semanas a décadas, mas pode ser interrompida,
reverter espontaneamente ou pelo tratamento.
Os sintomas mais caraterísticos da DC consistem em diarreia crónica, perda de peso (perda
de superfície de digestão e de absorção) e dor abdominal. Nas crianças, os sintomas
gastrointestinais tais como a dor abdominal e a diarreia podem nunca se manifestar. Os
sintomas principais podem ser inflamações articulares, febre, anemia ou atraso no
crescimento.
As complicações frequentes na DC incluem a obstrução intestinal, canais de comunicação
anormais (fístulas) e abcessos (bolsas de infeção cheias de pus). As fístulas podem
desenvolver-se entre duas porções diferentes do intestino, podem também ligar o intestino
e a bexiga ou o intestino e a superfície da pele, sobretudo à volta do ânus. A perfuração do
intestino delgado é uma complicação rara, em relação ao intestino grosso este é afetado pela
hemorragia rectal. Ao fim de muitos anos, o risco de cancro do cólon aumenta. Cerca de
um terço dos que desenvolvem a doença de Crohn têm problemas à volta do ânus,
especialmente fístulas e gretas (fissuras) no seu revestimento mucoso.
A DC está associada a perturbações que afetam outras partes do corpo, cálculos biliares,
inflamação das articulações/artralgia, episclerite, estomatites aftosa, eritema nodoso,
pioderma gangrenoso, espondilite ancilosante, sacroileíte, uveíte e colangite esclerosante
primária.
Colite ulcerosa
A Colite ulcerosa (CU) é uma doença inflamatória crónica do intestino grosso, ao contrário
da DC, a CU normalmente não afeta a espessura completa da parede intestinal. Em geral, a
doença inicia-se no reto ou no colón sigmoide, estende-se de forma parcial ou total pelo
restante intestino grosso, a inflamação ocasiona úlceras da camada interna do cólon quando
afeta apenas a parte mais distal do intestino grosso/ reto e tem o nome de proctite ulcerosa.
A CU pode começar em qualquer idade, mas normalmente o seu pico de incidência é entre
os 30-40 e 60-70 anos, a prevalência da CU é realmente semelhante entre homens e
mulheres.
Estudos mostram que cerca de 10% das pessoas que parecem ser afetadas por CU sofrem
um único ataque. Um ataque pode ser súbito e intenso, provocando diarreia violenta, febre
alta, dor abdominal e peritonite. Durante o ataque, o doente fica profundamente debilitado.
8
Em geral, o mais frequente é que os ataques comecem gradualmente e que a pessoa sinta
uma necessidade de evacuar, cólicas ligeiras, sangue e muco visíveis nas fezes.
A CU é uma patologia crónica, caracterizada por períodos de agudização alternando com
períodos de remissão. A rectorragia é normalmente, o sintoma mais vulgar na CU, as
rectorragias podem surgir de forma descontínua e isolada como acontece, por vezes, na
proctite. Nas situações mais grave ocorre, frequentemente, diarreia com muco, pus e sangue,
vontade evacuar e dor abdominal. Na fase aguda da doença pode, também, verificar-se o
aparecimento de febre, anemia, emagrecimento e dores articulares, uma vez que se trata de
uma doença sistémica, podem também ocorrer outras manifestações no organismo[2].
Epidemiologia
A doença inflamatória intestinal apresenta incidências variáveis em função da região
geográfica e dos diferentes grupos populacionais. Ao longo do tempo, a epidemiologia da DII
tem sofrido alterações a nível geográfico, pensa-se que os fatores ambientais desempenham
um papel fulcral na modificação de expressão da doença.
Os estudos iniciais sobre a incidência da DII apontavam para valores três vezes superiores
nos países do hemisfério norte quando comparados com os do hemisfério sul[4]. No entanto,
houve um aumento de incidência da DII em países em via de desenvolvimento, nos últimos
anos, sugere-se a evolução epidemiológica que poderá estar relacionada com a
ocidentalização do estilo de vida e da industrialização. Os estudos recentes apontam que o
tabagismo e a apendicectomia podem ser dois fatores fortemente influenciados, no entanto,
não se pode concluir por si só a variação de incidência de DII a nível global.
Urbanização das sociedades, alteração na dieta, uso de antibióticos, estado de higiene,
exposições microbianos e poluição têm sido implicados como potenciais fatores de risco
ambientais para DII. A alteração socioeconómica pode ocorrer de forma diferente em
diferentes áreas geográficas e populacionais e, consequentemente, é importante considerar a
heterogeneidade de fatores de risco aplicáveis a cada doente. Fatores de risco ambientais em
cada indivíduo, familiar, comunidade, país e região podem contribuir para a patogénese da
DII. A variabilidade geográfica na DII fornece pistas para os investigadores, estabelecendo a
relação entre os possíveis fatores ambientais e a sua etiologia[1].
Hoje, a prevalência da DC é mais ou menos equivalente à de CU, tanto na América do
Norte como na Europa. Um dos maiores estudos norte-americanos, com base em dados de
seguros de saúde, a partir dos 9 milhões de indivíduos, calcularam que a prevalência da DC é
9
de 201 e a prevalência da CU é de 238, estima-se que existam mais de 1,3 milhões de
adultos com DII nos Estados Unidos. Em geral, as mulheres têm um risco de 20 – 30% maior
em desenvolver a DC, embora essa diferença de género é também observado para a CU.
Em Portugal verificou-se um aumento da incidência da DII nos últimos anos, afetando
atualmente cerca de 7000 a 15000 portugueses[5].
Figura 1: O mapa global sobre a incidência da DII; o vermelho refere-se à incidência anual
superior a 10/105; o laranja à incidência de 5-10/105; o verde à incidência inferior a 4/105; o
amarelo é de baixa incidência, no entanto, existe um crescimento contínuo; o branco indica
ausência de dados[1].
Etiopatologia da DII
A etiologia exata da DII é desconhecida, mas pode ser um resultado da combinação de
variações genéticas, influências ambientais, alteração da flora intestinal e fatores
imunológicos[6].
Nos últimos anos, houve um aumento de incidência da DII, que pode estar relacionada com
vários fatores, como: ausência de parasitas, exposição a novos antigénios, condições de
habilitação, tudo isto condiciona a um aumento de suscetibilidade do hospedeiro à DII;
porém, o uso de água e alimentos estéreis, higiene e saneamento potável e nutrição seletiva
condiciona a uma diminuição de estimulação do sistema imunológico.
10
As principais causas de DII não são bem compreendidas, mas os desequilíbrios em citocinas
pró-inflamatórias, tais como: Fatores de Necrose Tumoral α (TNF-α); Interferão-γ (IFN-γ);
Interleucina (IL): IL-1, IL-6, e IL-12 e citocinas anti-inflamatórias, incluem: IL-4, IL-10 e IL-11;
são os principais agentes que desempenham um papel central na mediação e modulação da
inflamação[7].
Citocinas & DII
As citocinas desempenham um papel importante na DII porque são moléculas chave na
sinalização do sistema imune intestinal. As citocinas são pequenas proteínas produzidas
principalmente pelas células do sistema imune que facilitam na comunicação intercelular,
estimulam a proliferação de células efetoras e funcionam como mediador de inflamação local
e sistémica através de vias autócrina, parácrina ou endócrina[8].
TNF-α é uma das citocinas pró-inflamatórias mais importantes, libertada principalmente por
macrófagos durante a resposta inflamatória precoce e tem uma ação direta sobre o tecido
epitelial intestinal. A secreção de TNF-α resulta do rompimento da barreira epitelial, leva à
indução de apoptose de células epiteliais, e à indução da secreção de quimiocinas pelas
células de epitélio intestinal[9].
A interleucina-1ß e IL-6 são os principais mediadores na progressão da DII. Um recetor
antagonista de IL-1 foi mostrado na supressão de infiltração de células inflamatórias para o
intestino grosso. A Interleucina-6 estimula a quimiotaxia dos neutrófilos, que está associada
com a necrose no cólon, o que, por sua vez, leva à destruição dos tecidos.
A Interleucina-10 é uma outra citocina com atividade imuno-reguladora bem estabelecida, e
foi confirmada em vários modelos de animais, in vitro e in vivo. Os estudos clínicos relatam
que uma injeção intravenosa de IL-10 em voluntários saudáveis foi bem tolerada e produz
efeitos inibitórios sobre as células T na supressão de produção de citocinas pró-inflamatórias
TNF-α e IL-1ß[10].
A enzima Mieloperoxidase (MPO) presente em leucócitos da linhagem granulocítica e
monocítica, tem participação em diversos processos fisiológicos, desempenha um papel
fundamental na produção de espécies reativas de oxigénio. Nas células de áreas de edema,
provoca a necrose do intestino grosso em animais com colite experimental aguda[7].
NF-kB é um complexo proteico, representa uma importante via de sinalização, com um
papel fulcral na regulação de inúmeros genes envolvidos, tanto na resposta inflamatória
11
como na sobrevivência das células, incluindo: a citocina pró-inflamatória, a morte celular, as
proteínas de sobrevivência; as moléculas de adesão intercelular; COX-2 e iNOS[7].
Segundo Zhang et al[11], o NF-kB desempenha um papel fundamental na regulação do gene de
transcrição de citocinas pró-inflamatórias, tais como: IL-1ß, IL- 6, o TNF-α , a COX-2, iNOS,
e moléculas de adesão durante o processo inflamatório da CU[11]. Um estudo recente
mostrou que os inibidores de NF-kB levam a uma diminuição da inflamação na DII, num
modelo animal. Deste modo, ao inibir a atividade de NF-kB pode ajudar a atenuar a
severidade da DII. Pensa-se que ao atenuar a via NF-kB (ou seu alvo) durante a cascata de
inflamação, leva à supressão de expressão de múltiplos genes pró-inflamatórios, que sejam
mais eficazes do que bloquear fatores pró-inflamatórios individuais, tais como TNF-α , IL-1ß,
ou IL-6 no tratamento de CU[7].
O PPAR-γ tem sido reconhecido como um alvo potencial no controlo da inflamação
intestinal. Por exemplo, o reforço na atividade de PPAR-γ tem uma ação anti-inflamatória,
que poderá estar relacionada com a sua capacidade de interferir na ativação de NF-kB e
pode ser um potencial agente no controle da DII[7].
Citocinas Pró-inflamatórias e anti-inflamatórias; e proteínas de expressão inflamatórias, tais
como: COX-2 e de iNOS, que são expressas durante a resposta precoce aos mediadores
pró-inflamatórios e estímulos mitogénicos, desempenham um papel importante na
fisiopatologia da DII. Os estudos recentes mostram uma forte evidência da proteína cinase,
tal como c-Jun N-terminal cinase (JNK) e o seu papel na inflamação intestinal em doentes
com DII. JNK regula a maturação e a atividade de células T, e a síntese de cinases pró-
inflamatória, incluindo IL-2, IL-6 e TNF-α . Assim, a proteína cinase JNK é um alvo relevante
na terapia de doenças inflamatórias[7].
O objetivo do tratamento
Na última década, houve um avanço significativo na compreensão da etiologia e patogénese
da doença inflamatória intestinal (DII). As duas principais entidades da DII, nomeadamente,
Doença de Crohn (DC) e Colite ulcerosa (CU) são caraterizadas como uma doença crónica,
recidiva, acompanhada por episódios críticos de inflamação no trato gastrointestinal[12].
O tratamento da DII baseia-se em função da gravidade e extensão da doença, o objetivo da
terapêutica primária na DII inclui melhorar a qualidade de vida do doente, induzir e manter a
remissão clinica, prevenir e tratar as complicações associadas com a desordem, encerrar as
fístulas, cicatrizar a mucosa intestinal, restaurar o défice nutricional, minimizar a doença e as
12
complicações relacionadas com a terapêutica, evitar a cirurgia, diminuir a hospitalização e o
custo global[2][12]. A medida de tratamento conservador, como a cirurgia só é requisitada
quando há uma falência do tratamento convencional.
O tratamento farmacológico da DII baseia-se em cinco categorias, nomeadamente anti-
inflamatórios, imunossupressores, anticorpos monoclonais, antibióticos e fármacos com ação
no alívio sintomático.
As medidas convencionais permanecem na base do tratamento para a maioria dos doentes
com DII, apenas uma pequena minoria requer uma terapia biológica, tal como os anticorpos
monoclonais, uma vez que estes apresentam um elevado custo para as entidades
competentes. Nos últimos anos a terapia convencional tem sido especialmente otimizada a
nível de eficácia e segurança. A seguinte tabela menciona as categorias de fármacos
atualmente utilizados no tratamento de doentes com DII.
Grupo de fármacos Fármacos
Anti-inflamatório
Imunossupressor
Antibióticos
Anticorpos Monoclonais
Mesalazina.
Corticosteroides (Prednisolona,
Metilprednisolona, Budesonida).
Azatioprina, 6-mercaptopurina,
Metotrexato, Ciclosporina,
Tacrolimus.
Metronidazol, Ornidazol,
Claritromicina, rifaximina,
ciprofloxacina, Antituberculosos.
Infliximab, golimumab, adalimumab,
vedolizumab.
Tabela I: Grupo de fármacos utilizados no tratamento da Doença Inflamatória Intestinal.
Acredita-se que a DII é o resultado da combinação de 4 fatores, que são: influências
ambientais, variações genéticas, alterações da flora intestinal e perturbações na resposta de
imunidade inata e adaptativa. A combinação de todos estes fatores é uma das razões que
provavelmente leva à manifestação clínica da doença. No entanto, cada doente apresenta o
seu próprio quadro clínico e diferentes respostas terapêuticas, facto que leva a que se
13
questione as combinações de fatores que varia de doente para doente, daí o tratamento da
DII ser adaptado a cada caso[12].
Tratamento alternativo
Atualmente, existem vários fármacos que têm sido aprovados no tratamento da DII, a
terapêutica standard recorrente na DII, inclui: Aminossalicilatos (ASA) ex: Sulfasalazina e
Mesalazina; Glucocorticosteroides ex: Prednisolona e Budesonida; Imunossupressor ex:
Azatioprina (AZA), 6-mercaptopurina e Metotrexato; E anticorpos monoclonais ex:
Infliximab, Adalimumab, Golimumab e Vedolizumab[12]. No entanto, o uso a longo prazo
provoca uma série de efeitos adversos e complicações. Para superar as limitações da
terapêutica convencional da DII, houve necessidade clínica de procurar alternativas que
fossem eficazes e, simultaneamente seguras. Neste momento, existem vários fitoquímicos de
origem natural, que englobam uma vasta entidade química, tais como: polifenois, terpenoides,
flavonoides e alcaloides.
Os fitoquímicos foram encontrados para induzir um largo espetro de atividades, tais como a
redução no stress oxidativo, a supressão da inflamação e proliferação celular, modulação de
numerosos sinais de tradução e indução de apoptose. Muitos desses fitoquímicos têm
servido como moléculas de base a serem exploradas pelas empresas no design molecular e
no seu desenvolvimento[2].
Fitoquímicos & DII
O termo “fito”deriva da palavra grega “phyto” que tem o significado de planta, deste modo o
nome fitoquímico é atribuído a químicos provenientes de plantas. Desta forma, estes são
definidos como bioativos, compostos não nutrientes das plantas, que incluem: frutas,
legumes, grãos e outros alimentos vegetais, com atividade terapêutica em certas doenças. O
grupo dos fitoquímicos engloba uma série de sub classificações, que são: terpenoides,
polifenois, Compostos Organossulfurados, fitosterois e alcaloides[2].
Terpenoides constituem um dos maiores grupos de produtos naturais e formam uma
diversificada classe que inclui mais de 40 000 compostos. Estes são frequentemente
encontrados em óleos essenciais das plantas e contêm quintessência, a fragrância das plantas.
Os terpenoides são classificados: Monoterpenos (ex: limoneno, carvona e piretrinas);
14
Diterpenos (ex: retinol e ácido retinóico); Triterpenos (ex: ácido ursólico e ácido betalinico);
tetraterpenos (ex: α -caroteno, luteína e licopeno)[13].
O mais conhecido dos terpenoides é o D-limoneno, que é um monoterpeno monocíclico
com fragrância citrina, sendo um dos principais constituintes de vários óleos de citrinos (ex:
laranja, limão, lima e toranja). D-limoneno apresenta efeitos anti-inflamatórios in vitro com
capacidade de inibir TNF-α induzida por NF-kB. É um potente protetor da membrana
epitelial e reduz a produção de citocinas no local da inflamação, conclui-se que o D-
limoneno comporta um suplemento alimentar com potencial na redução de colites em
humano[14].
Os compostos organossulfurados são abundantes em vegetais Allium como no caso do alho,
cebola e cebolinha. São compostos que contêm elevados teores de substâncias bioativas, tais
como: sulfureto de alilo e alicina. Os estudos revelam que o extrato de alho tem ação sobre
a inflamação associada com DII através da inibição de várias citocinas como IL-12, TNF-α ,
IL-1α , IL-6, IL-8, IFN-γ , e IL-2, e aumenta a regulação na produção de IL-10[15].
Os fitosteróis são substâncias alcoólicas, que pertencem ao grupo de esteroides lipofílicos.
Estes encontram-se nas plantas com uma estrutura química semelhante ao colesterol, mas
diferem em cadeias laterais e na saturação do anel. As fontes alimentares ricas em fitosteróis
são: nozes, cereais, leguminosas como amendoins e óleos vegetais. β -Sitosterol é um
esterol de planta, comum em espécies como Esenbeckia leiocarpa, que apresenta ação anti-
inflamatória sobre modelo de colite induzido por TNBS, este inibe encurtamento do colón,
reduz a atividade da mieloperoxidase. Porém, este também exerce uma ação inibitória na
expressão de citocinas pró-inflamatórios, tais como: TNF-α , IL-1β , IL-6 e COX-2.
Melhorando assim a colite por atenuar a via NF-kB[16].
Alcaloides são compostos orgânicos heterocíclicos de baixo peso molecular, possuem um ou
mais nitrogénios na sua estrutura química. Estes são comuns em plantas de famílias como:
Papaveraceae, Papilonaceae, Ranunculaceae e Solanaceae, porém também podem ser
encontrados em organismos marinhos, microrganismos, insetos e animais. Os alcaloides
foram classificados em Indólicos (ex: Vinblastina e Quinina); Benzilisoquinolínicos (ex:
Morfina e Colchicina); Tropanos e Nicotina (ex: Atropina e Escopolamina); E Purina (ex:
cafeína e teobromina). Berberina é um alcaloide isoquinolínico presente em várias plantas,
tais como: Hydrastis canadensis, Berberis aquifolium, e Berberis vulgaris. Estudos experimentais
demonstraram efeitos benéficos de berberina em modelos de colite induzida por DSS, neste
verificou-se uma melhoria na perda de peso corporal e no comprimento do cólon, também
se detetou uma redução significativa de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α , IFN-γ e
15
IL-17. Estudos mais recentes mostram que estes previnem a disrupção da integridade
intestinal preservando a membrana intestinal e impedir a apoptose[17].
Os polifenóis são compostos naturais, caraterizados por possuírem uma estrutura fenólica.
Estes representam um grande grupo de fitoquímicos com mais de 8000 compostos
identificados. Os polifenóis eram conhecidos como potentes antioxidantes na defesa contra
o stress oxidativo devido ao excesso de espécies reativas de oxigénio[18]. No entanto, é hoje
sabido que o seu efeito benéfico na saúde não exercido através de atividade antioxidante,
que não podem exibir in vivo pois a estrutura é modificada durante a absorção e no fígado,
bloqueando os grupos responsáveis pela atividade antioxidante observada in vitro.
Provavelmente, o único compartimento onde poderão exercer atividade antioxidante é
exatamente antes da absorção no estômago e intestino.
Os polifenóis foram classificados em vários grupos, tais como: ácidos fenólicos, flavonoides,
estilbenos, taninos e cumarinas. Numerosos estudos revelam a sua eficácia em doentes com
DII[19].
Esquema 1: Classificação dos fitoquímicos[2].
Fitoquímicos
Terpenoides
s
Polifenois Compostos
Organossulfu
-rados
Fitosterois Alcaloides
Ácidos
Fenólicos
Simples
Estilbenos Flavonoides Cumarinas Taninos
Flavonóis Flavano-3-ol Flavonas Antocianidinas Flavanonóis
Kaempferol
Quercetina
Catequina
Proantocianidina
Luteolina
Apigenina
Cianidina Taxifolina
Flavanonas
Hesperetina
Naringenina
16
Flavonoides
Em 1930, uma nova substância química foi isolada a partir de laranjas pelo cientista húngaro
Albert Szent – Gyorgyi. Inicialmente classificou-a de vitamina P, acredita-se que seja um
membro de uma nova classe de vitaminas. Mais tarde tendo-se verificado que de facto se
tratava de um flavonoide, a Rutina. Atualmente calcula-se que mais de 4000 variedades de
flavonoides foram identificados[20].
Os flavonoides são compostos bioativos que constituem um grande grupo de polifenóis,
metabolitos secundários de plantas, tendo uma estrutura benzo-y-pirona, são ubiquamente
presente em folhas, flores, raízes e frutos das plantas. O mesmo composto pode ainda
apresentar diferentes concentrações dos órgãos vegetais em que se encontram. Estas
concentrações podem ser influenciadas por diversos fatores naturais como: radiação solar,
raios UV, estações do ano e ainda outros fatores como poluentes que podem alterar o
metabolismo da planta. Em muitos países, estes são consumidos regularmente numa dieta
equilibrada[2].
Dentre os flavonoides atualmente estudados, têm merecido destaque em virtude da sua ação
anti-inflamatória e antioxidante tanto em condições experimentais como em seres humanos,
pelas seguintes razões:
a) Atuam como moduladores de resposta imune, inibem as enzimas responsáveis na
expressão e atividade de processos inflamatórios. Em particular são ativadores do
sistema Keap1/Nrf2, levando à expressão de genes de fase II e ao aumento da
resistência celular a danos posteriores. Pensa-se que este tipo de resposta hormética
é o principal mecanismo pelo qual os flavonoides exercem os seus efeitos benéficos
in vivo.
b) Estudos in vitro demonstram a sua capacidade de reduzir a atividade de inúmeras
células do sistema imune.
c) A capacidade de proteger os danos no intestino causados pelo lipoperoxidativo.
Na atualidade, os flavonoides são descritos em 6 classes, nomeadamente: flavonóis (ex:
kaempferol e quercetina); flavano-3-ol (ex: catequina e proantocianidina); flavonas (ex:
luteolina e Apigenina); antocianinas (ex: cianidina); flavanonas (ex: hesperetina e naringenina);
flavanonóis (ex: taxifolina)[21].
Destacam-se os flavonóis que são os flavonoides mais abundantes e amplamente distribuídos
na natureza. As fontes mais ricas de flavonóis incluem as cebolas, maçãs, cidra, uvas, vinho,
17
brócolos e chá. Os flavonóis mais comuns no reino das plantas são: quercetina, kaempferol,
miricetina, tamarixetina e morina.
Kaempferol pertence ao grupo dos flavonóis, este é caraterizado pela sua ampla atividade
farmacológica, tal como: ação antioxidante, anticancerígena, cardioprotetor, neuroprotetor,
antialérgico e antidiabético. Foi detetado a sua ação anti-inflamatória em situações de colite,
com capacidade na supressão dos níveis de NO, PGE2, LTB4 e MPO[22].
Quercetina é um flavonol presente em maçãs, cebolas, frutas cítricas, frutas vermelhas, uvas,
brócolos e chá. A atividade antioxidante de quercetina pode ser atribuída à presença de
grupos hidroxilos na sua estrutura química. Os estudos demonstram que a quercetina possui
atividade antiviral, antibacteriana, antioxidante, anti-inflamatória, anti-cancerígena,
antidiabético, e também apresenta propriedades de relaxamento muscular. A quercetina
previne a perturbação da barreira intestinal através do aumento de expressão de TJP, tal
como: TJP-2, claudina-4 e ocludina, o que demonstra a sua importância na DII. Há evidências
de que uma dieta rica em quercetina e rutina melhora a colite induzida pelo TNBS em ratos,
por inibição de TNF-α [23].
Flavano-3-ol pode ser classificado como monómeros (catequinas) e polímeros
(proantocianidinas). Epigalocatequina-3-galato (EGCG) é a substância natural da classe das
catequinas de maior abundância no chá verde, Camellia sinensis, chegando a representar cerca
de 50% do total das catequinas encontradas no chá. Nestas foram demonstradas o efeito
benéfico em estudos de diabetes, doença de Parkinson, Acidente Vascular Cerebral (AVC),
Alzheimer, obesidade e cancro. EGCG exerce um efeito antioxidante sobre o organismo,
esta suprime a quantidade de NO e malondialdeído (MDA), aumenta a enzima superóxido
dismutase (SOD) – uma importante defesa antioxidante na maioria das células expostas ao
oxigénio) e melhora a inflamação da mucosa intestinal através de inibição da produção de
TNF-α , IFN-γ , e NF-kB. EGCG reduz a lesão do colón no modelo experimental inibindo a
quimiotaxia de macrófagos suprimindo assim os mastócitos e a atividade de macrófagos[24].
Proantocianidinas obtidas da semente da uva possuem uma forte atividade anti-inflamatória.
Estas exercem efeitos protetores na colite recorrente, reduzindo a expressão de TNF-α e
IKKα /β , e translocação de NF-kB. Tem um papel crucial no reparo de tecidos danificados
melhorando o stress oxidativo do colón, aumentando a atividade de glutationa (GSH), SOD e
GSH-Px[25].
A percentagem de flavonas nas frutas e legumes é relativamente mais baixa que flavonois.
Flavonas naturais consistem em glicosídeos de luteolina e apigenina. Luteolina (3´,4´,5,7-
tetrahidroxiflavona) é uma flavona glicosídica que se encontra em plantas medicinais e
18
vegetais, tais como: salsa, alcachofra, aipo e pimentão verde. A luteolina apresenta atividade
anti-inflamatória atuando na redução de exposição de TNF-α e IL-8 nas células epiteliais
intestinais bloqueando a degradação de Ikβ e impedir a ativação de NF-kB[26].
As antocianinas são pigmentos que pertencem ao grupo dos flavonoides responsáveis por
uma grande variedade de cores de frutas, flores e folhas. Estas são vacúolos com diferentes
estruturas químicas, solúveis em água. As principais fontes alimentares de antocianinas
incluem frutas vermelhas, uvas, vinho, cereais, milho e legumes como couve. A estimativa do
consumo diário recomendado de antocianina está entre 3 e 215 mg/Kg.
O extrato de antocianina de mirtilo apresenta propriedades antioxidantes e antibacterianas,
que têm ação protetora sobre colite induzida por TNBS, previne a perda de peso, melhora a
fase aguda da diarreia, reduz os níveis de NO, MPO, IL-12, TNF-a e INF-y e restaura os
níveis de IL-10[27].
Flavanonas são encontradas em algumas plantas de famílias como: Libiatae, Annonaceae,
Acanthaceae, Compositae, Leguminosae, e Rutaceae. A estrutura química básica flavanonas
envolve dois anéis de benzeno, ligadas por um anel heterocíclico. Estas possuem várias
propriedades farmacológicas, tais como: antioxidante, anti-inflamatória, anti-viral, anti-
hipertensor, neuroprotetor e anticancerígena. Naringenina (4,5,7-tri-hidroxi flavonona)
pertence ao grupo das flavanonas, amplamente distribuídas em frutas cítricas, tomates,
cerejas e cacau. Alguns estudos revelam que a naringenina melhora a colite induzida por DSS,
restaurando os níveis de proteínas de junções ocludentes, tais como: Ocludina, JAM-A e
Claudina-3[28].
Flavonoides & DII
Os flavonoides apresentam uma gama de atividades farmacológicas com ação anti-
inflamatória intestinal na DII, foram propostas vários mecanismos, tais como:
a) Propriedade Antioxidante: nos estudos realizados foram observados que todos os
flavonoides melhoram o stress oxidativo associado aos processos inflamatórios
intestinais induzidos experimentalmente, uma vez que estes impedem a depleção de
glutationa ou reduzem a concentração de Malondialdeído (MDA) no colón. Ambos
os processos são marcadores bioquímicos que indicam o nível da peroxidação lipídica
em tecidos intestinais.
b) O efeito de Óxido Nítrico (NO) sobre o metabolismo: Nas últimas décadas houve
um interesse acrescido em relação à patogénese de NO na DII. Estudos demonstram
19
que sob condições fisiológicas, a pequena quantidade de NO tem um efeito protetor
durante as fases iniciais do processo inflamatório intestinal. A síntese de NO aumenta
nas situações de inflamação crónica. A produção excessiva de NO tem consequências
na interação com superóxido de anião gerando espécies reativas, tais como
peroxinitrito, que resulta em stress oxidativo e danos tecidulares. Existe uma
possibilidade de os flavonoides estarem relacionados com o metabolismo do NO,
prevê-se que estes podem preservar as sua funções benéficas, funcionam como
agentes com capacidade de potenciar a redução de nitritos em NO[29], e
simultaneamente a participação na captura dos superóxidos de anião e radicais
poderosos, ex: peroxinitrito, impedindo danos na membrana intestinal.
c) Redução na produção de leucotrieno B4 (LTB4): diferentes estudos consideram que o
LTB4 desempenha um papel fulcral na medição da inflamação. De facto, a maioria dos
flavonoides tem um efeito redutor na produção de LTB4 no colón, que resulta num
efeito benéfico em colite induzida.
d) Inibição na produção de citocinas pró-inflamatórias: os resultados obtidos a partir de
ensaios in vitro propõem a possibilidade de diferentes flavonoides presentes em frutos
citrinos com capacidade para inibir a expressão de citocinas TNF-α em monócitos
humanos.
Estudos Pré-Clínicos
Nos últimos anos, vários estudos pré-clínicos têm revelado a importância dos flavonoides na
DII. A sua atividade anti-inflamatória e antioxidante foram extensamente estudados nessa
área, especialmente na CU e DC.
Hymenaea stigonocarpa Mart. ex Hayne
Hymenaea stigonocarpa Mart. ex Hayne, pertence à família Fabaceae, foi selecionada como a
planta medicinal com potente atividade no tratamento de doenças gastrointestinais, incluindo
ulceras, diarreia e dores de estômago. O estudo realizado no Brasil demonstra que o
extrato de metanol da casca do caule e polpa do fruto de Hymenaea stigonocarpa apresenta
efeitos antidiarreicos, gastroprotetor e cicatrizantes na lesão gástrica experimental e úlceras
duodenais. O efeito protetor observado pode estar relacionado com a presença de taninos
condensados e flavonoides na casca e no fruto de Hymenaea stigonocarpa. Neste estudo, o
extrato de metanol da casca do caule (100, 200 e 400mg/Kg) e polpa do fruto (10% e 5% na
20
dieta) foi medido contra o processo inflamatório intestinal induzido por TNBS em ratos. Os
efeitos protetores foram avaliados pelos seguintes citérios: avaliação do dano intestinal
(gravidade da lesão, extensão da lesão, relação entre peso/comprimento do colón); a
incidência da diarreia e a adesão aos órgãos adjacentes; a concentração de glutationa no
colón (GSH) e Malondialdeído (MDA); a atividade de Mieloperoxidase (MPO) e Fosfatase
Alcalina (AP). De acordo com o protocolo de análise, os ratos de colite induzido por TNBS
tratados com extrato da casca produz uma redução significativa na extensão da lesão, a
diarreia é atenuada após o tratamento de 100mg/Kg, enquanto a redução de adesão aos
órgãos adjacentes só é possível nas doses de 200mg/Kg. Todas as doses de extrato
conseguem atenuar a depleção de GSH e a atividade de AP quando comparadas com o
grupo de controlo. A capacidade de inibir a atividade de MPO só foi detetada na dose
400mg/Kg. Em relação aos ratos tratados com 10% da polpa do fruto também foi
evidenciada o impedimento na depleção de GSH do colón e redução da atividade do MPO.
No tratamento simultâneo de 200mg/Kg do extrato e 10% da polpa reduzem
significativamente a concentração de MDA no colón. Conclui-se que o extrato de metanol
da casca do caule e polpa do fruto de Hymenaea stigonocarpa tem ação preventiva na colite
induzida por TNSB nos ratos. Esta atividade observada está relacionada com a sua
propriedade antioxidante que melhora o stress oxidativo intestinal. O efeito antioxidante e
anti-inflamatório observado pode estar associado com a presença de flavonoides e taninos[30].
Ficus bengalensis Linn.
Ficus bengalensis Linn. (Família: Moraceae) é uma espécie de figueira endémica do Bangladesh,
Índia e Sri Lanka. Toda a parte da planta exerce efeito adstringente, anti-inflamatório e
antidiarreico. O latex leitoso proveniente do tronco, sementes e frutos pode ser aplicado
externamente em reumatismo e internamente em situações de diarreia e disenteria. O
efeito de Ficus bengalensis Linn. foi estudado nos ratos com DII induzida por TNSB. A co-
administração de prednisolona (2 mg/Kg) e o extrato etanólico de Ficus bengalensis (250, 500
mg/Kg), durante 21 dias, foram avaliados por vários parâmetros histopatológicos, tais como:
Índice de lesão da mucosa do colón (CMDI) e Índice da atividade da doença (DAI); os níveis
de Malondialdeído (MDA), Mieloperoxidase (MPO), Superóxido dismutase (SOD), Óxido
Nítrico (NO) e a percentagem de mastócitos também foram avaliados. Neste estudo, as
diferenças significativas de atividades de CMDI, DAI e MPO foram encontradas, quando
comparadas com o grupo de controlo. Em que o grupo tratado com prednisolona e extrato
de Ficus bengalensis mostrou uma descida acentuada na atividade de CMDI, DAI e MPO.
21
Porém o stress oxidativo induzido por administração intrarectal de TNBS mostrou uma
elevação significativa dos níveis de MDA e NO, simultaneamente, uma diminuição acentuada
de atividade de SOD. Após a submissão do tratamento com prednisolona e extrato de Ficus
bengalensis verificou-se uma diminuição significativa dos níveis de MDA e NO e um
acréscimo na atividade de SOD em comparação com o grupo de controlo. Durante o ensaio
também se verificou um aumento significativo na desgranulação de mastócitos em
comparação com o grupo de controlo, após o tratamento foram observados uma diminuição
de desgranulação de mastócitos.
Admite-se que os efeitos protetores representados no Ficus bengalensis Linn. sobre a DII
pode estar relacionado com os efeitos antioxidantes presentes nos flavonoides, terpenos e
compostos fenólicos[31].
Kaempferol
Kaempferol é um flavonol natural que pode ser encontrado numa diversa gama de frutas,
vegetais e plantas, acredita-se que a sua atividade anti-inflamatória e imunomodulador
permita que esta se torne um bom candidato na prevenção da CU.
Relaciona-se que as condições inflamatórias na colite induzida pela DSS são caraterizadas
pela ativação de transcrição do Fator Nuclear kB (NF-kB) e genes reguladores de inflamação,
tais como: Óxido nítrico-sintase induzido (iNOS) e Cicloxigenase-2 (COX-2). De facto
muitos estudos relacionam a sobre expressão destes marcadores inflamatórios com os
modelos de colite induzida por DSS e doentes portadores da colite. Um estudo realizado
nos camundongos com o objetivo de determinar a capacidade de Kaemferol na modulação
de mediadores inflamatórios e na melhoria de sintomas relacionados com colite induzida
pelo DSS. Nesta experiência, os camundongos fêmea foram randomizados em 6 grupos (n =
10 em cada grupo), sendo, 2 grupos (grupo de controlo com colite e não colite) foram
alimentados por uma dieta sem Kaempferol, 2 grupos eram pós-alimentados com
Kaempferol (0,1% e 0,3% de Kaempferol) e os restantes 2 grupos foram pré-alimentados
com Kaempferol (0,1% e 0,3% de Kaempferol). Em duas semanas foram autorizadas o livre
acesso de água potável contendo 2% de DSS por 4 dias, enquanto o grupo controlo foi
disponibilizado o acesso de água potável sem DSS. No final da experiência, foram avaliados
os marcadores clínicos e bioquímicos, sendo que os níveis plasmáticos de NO e PGE2
sofreram uma descida significante nos grupos pré e pós alimentados com 0,3% de
Kaempferol; Em todos os camundongos alimentados com kaempferol detetou-se uma
descida dos níveis LTB4. A atividade de MPO na mucosa do colón também foi suprimida na
22
dose 0,3% Kaempferol. Estes resultados indicam que o Kaempferol é um potente protetor
da mucosa do colón, na CU induzida por DSS. Durante o estudo foram detetadas uma dieta
rica de Kaempferol antes de indução da colite que permite uma supressão mais eficaz dos
marcadores inflamatórios associados à colite[32].
Estudos Clínicos
Atualmente, existem vários estudos pré-clínicos realizados em modelos animais,
principalmente roedores, no entanto, as investigações sobre a segurança e efeitos benéficos
de fitoquímicos em seres humanos ainda são muito escassos.
Camellia sinensis
O chá verde, Camellia sinensis, e o seu principal componente polifenólico, (-)-
epigalocatequina-3-galato (EGCG), foram demonstrados os efeitos anti-inflamatórios sobre
DII, o ensaio realizado em linha celular, células retiradas de tecidos animais e humanos,
demonstram a má absorção de EGCG por via oral devido a sua baixa biodisponibilidade
sistémica, no entanto, este fator contribui para uma elevada exposição desta na mucosa do
colón. Num estudo piloto de fase 2, duplamente oculto e controlado com placebo, foram
randomizados 20 doentes, com CU leve a moderada, para 400mg ou 800mg de polifenol E
(EGCG) de doses diárias por via oral, ou placebo. A resposta foi medida pelo índice de
atividade da CU e questionário da DII no dia 56.
Após 56 dias de tratamento, a taxa de resposta foi de 66,7% no grupo polifenol E e taxa de
remissão 53,3% , comparando com 0 % do grupo de placebo. Conclui-se que a
administração de Polifenol E resulta como uma terapia alternativa em doentes refratários a
5-aminossalicilato e/ou azatioprina, diminuindo os efeitos colaterais[33].
23
Conclusão
A doença inflamatória intestinal (DII), inclui a Doença de Crohn (DC) e a Colite Ulcerosa
(CU), emerge como uma preocupação social, a elevada incidência na população jovem afeta
diretamente a produtividade socioeconómica do país, resultando em custos a longo prazo ao
doente, sistema de saúde e sociedade.
Nos últimos anos, muitos dos flavonoides têm sido explorados, devido ao seu largo espetro
de atividades, tais como: redução no stress oxidativo no intestino, supressão da inflamação e
proliferação celular, modulação de numerosos sinais de tradução e indução de apoptose. A
sua atividade na modulação das citocinas pró-inflamatórias desempenha um papel importante
na terapêutica da DII.
Nos últimos anos, vários estudos realizados em modelos animais revelaram os efeitos
benéficos dos flavonoides na DII. Os estudos pré-clínicos realizados nas plantas medicinais
tropicais, tais como: Hymenaea stigonocarpa Mart.e Ficus bengalensis Linn. evidenciaram as suas
propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias observadas na DII que pode estar associada
com a presença dos flavonoides.
Atualmente, existem inúmeros estudos pré-clínicos, no entanto, as investigações sobre a
segurança e efeitos benéficos dos flavonoides em seres humanos ainda são muito escassos.
Um estudo realizado com Camellia sinensis e o seu principal componente polifenólico (EGCG)
em que também foram demonstrados os efeitos anti-inflamatórios, o que poderá constituir
uma terapia alternativa em doentes refratários a aminossalicilato e/ou azatioprina.
24
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