ADMINISTRAÇÃO PARA DOENTES ORAL EM FASE INICIAL DA … · EM FASE INICIAL DA DOENÇA Atraso na progressão da incapacidade neurológica durante 1,5 anos - a taxa de progressão

Na polineuropatia ATTR em estádio inicial...

INICIAR VYNDAQEL® NUMA FASE PRECOCE DA DOENÇA PODE DIMINUIR A PROGRESSÃO DA INCAPACIDADE NEUROLÓGICA A LONGO PRAZO4

PARA DOENTES EM FASE INICIAL DA DOENÇA

Atraso na progressão da incapacidade neurológica durante 1,5 anos - a taxa de progressão da doença foi 2x mais rápida nos doentes com a mutação Val30Met do grupo placebo (0,29 pontos/mês) vs. Vyndaqel® (0,12 pontos/mês) ao fim de 1,5 anos (p=0,019)4

O mais estudado- segurança estabelecida nos estudos clínicos e na prática clínica, sem novos eventos adversos em mais de 6 anos de utilização clínica de Vyndaqel®9

Estabilização desta proteína que ocorre naturalmente - demonstrada numa vasta gama de mutações2,14

1 cápsula uma vez por dia, administrada com ou sem alimentos1

Para doentes com POLINEUROPATIA ATTR em estádio inicial1

VYNDAQEL® PODE AJUDAR A PROLONGAR CADA MOMENTO, JUNTOS.4

TRATAMENTO PRECOCE, MENOR PROGRESSÃO A LONGO PRAZO4

VYNDAQEL® é indicado no tratamento da amiloidose associada à transtirretina em doentes adultos com polineuropatia sintomática de estádio 1 para retardar o compromisso neurológico periférico.1

A única terapêutica com 5,5 anos de experiência clinica4 – recomendada como primeira linha de tratamento

em doentes com estádio inicial da doença pelas guidelines

do consenso Europeu5

EFICÁCIAA LONGO PRAZO

ESTABILIZAÇÃODA TTR

ADMINISTRAÇÃOORAL

PERFILDE SEGURANÇAA LONGO PRAZO



ADMINISTRAÇÃOORAL




ADMINISTRAÇÃOORAL




ADMINISTRAÇÃOORAL


ATTR = amiloidose associada à transtirretina

PP

-VY

N-P

RT-

021

1



VYNDAQEL®: TOMA ÚNICA DIÁRIA DE UMA CÁPSULA PARA DOENTES COM POLINEUROPATIA ATTR EM ESTÁDIO 11

ADMINISTRAÇÃO ORAL

ATTR = amiloidose associada à transtirretina

Facilidade da administração oral para os doentes com fase inicial da doença4

Com ou sem alimentos1

No routine testing1

Apenas 1 cápsula por dia1

Com ou sem alimentos1

No routine testing1

Apenas 1 cápsula por dia1



ATTR, amiloidose associada a transtirretina; ITT, do inglês Intended to Treat, em intenção de tratar; NIS-LL, do inglês Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs, avalia a fraqueza muscular, reflexos, e a sensação nos membros inferiores, que são os mais afetados numa fase inicial da doença; TQOL, do inglês Norfolk Quality of Life–Diabetic Neuropathy total score, varia de –2 (o melhor possível) a 135 (o pior possível) com base num resultado relatado pelo doente, de avaliação da qualidade de vida total. Um aumento nas pontuações NIS-LL ou TQOL é indicativo de um agravamento dos sintomas neurológicos.3

* Desenho do estudo: estudo de 1,5 anos, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado contra placebo. Os doentes com a mutação Val30Met receberam Vyndaqel® 20 mg uma vez por dia, ou placebo. As medidas para o objetivo primário foram a análise do NIS-LL (alteração de menos de 2 pontos) e a diferença no grupo de tratamento na alteração média desde a avaliação inicial na TQOL na população ITT (em intenção de tratar, n=125) e de eficácia avaliável (n=87). Outros resultados incluíram as alterações na função neurológica, nível nutricional, e a estabilização da transtirretina na população ITT.3

† Análise pré-especificada da população ITT.2

‡ Análise secundária pré-especificada da eficácia avaliável.2

IMCm, índice de massa corporal modificado

§ Análise secundária da população ITT

VYNDAQEL®: ENSAIO PIVÔ FX-005 EM DOENTES COM A MUTAÇÃO Val30Met EM ESTÁDIO INICIAL, COM A DURAÇÃO DA DOENÇA DE 1,5 ANOS2*

1

Atraso na progressão da incapacidade neurológica com Vyndaqel® vs. placebo desde a avaliação inicial até aos 1,5 anos2,4§

Melhoria significativa do IMCm com Vyndaqel®, enquanto se observou um agravamento ao longo do estudo no grupo placebo (p<0,0001)2§

ESTUDO FX-005:EFICÁCIA

2

Análise ITT: Inclui doentes que descontinuaram o tratamento devido a transplante hepático (considerados como não respondedores)2

45% dos doentes tratados com Vyndaqel® não demonstraram progressão da doença (conforme definido pelas alterações da pontuação NIS-LL desde a avaliação inicial < 2 pontos) vs. 30% dos doentes do grupo placebo ao fim de 1,5 anos (p=0,07)2†

Pontuação TQOL: alteração de menos de 2,0 pontos na LSMean (SE) com Vyndaqel® vs. 7,2 pontos com placebo desde a avaliação inicial, ao fim de 1,5 anos (p=0,1)2†

Análise da eficácia avaliável: Com o objetivo de ajustar o impacto dos doentes que abandonaram o estudo para transplantação hepática2

Significativamente mais doentes do grupo Vyndaqel® (60%) demonstraram não ter progressão da doença (conforme definido pela alteração na pontuação NIS-LL desde a a avaliação inicial < 2 pontos) do que os doentes do grupo placebo (38%) ao fim de 1,5 anos (p=0,04)2‡

Pontuação TQOL: alteração de 0,1 pontos da LSMean (SE) com Vyndaqel® foi significativamente melhor do que os 8,9 pontos do grupo placebo, desde a avaliação inicial até aos 1,5 anos (p=0,05)2‡

52%com menor aumento da pontuação NIS-LL (p=0,03)

com menor declínioda função das grandes �bras (p=0,07)

com menor declínio função das pequenas �bras (p=0,07)

53%

81%




53%

81%




53%

81%



ATTR, amiloidose associada à transtirretina; NIS-LL, do inglês Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs, avalia a fraqueza muscular, reflexos, e a sensação nos membros inferiores, que são os mais afetados numa fase inicial da doença. Um aumento na pontuação NIS-LL é indicativo de um agravamento dos sintomas neurológicos.3

*Desenho do estudo: foi realizada uma análise retrospetiva post hoc para comparar a taxa de progressão da doença no NIS-LL nos grupos V–V e P–V e entre eles durante o estudo de dupla ocultação, controlado contra placebo (meses 0–18) e as fases de estudo aberto (meses 18–66).4

Os doentes com a mutação Val30Met receberam Vyndaqel® 20mg por dia desde o Dia 1 até ao Mês 66 (n=38) ou placebo desde o Dia 1 até ao Mês 18, quando alteraram para Vyndaqel® 20 mg uma vez por dia até ao Mês 66 (n=37).4,6

† O tamanho da amostra representa o número de doentes com avaliação nas visitas programadas.

INICIAR VYNDAQEL® NUMA FASE PRECOCE DA DOENÇA EM DOENTES COM A MUTAÇÃO Val30Met PODE DIMINUIR A PROGRESSÃO DA INCAPACIDADE NEUROLÓGICA DURANTE 5,5 ANOS4*

A taxa de progressão da doença foi 2x mais rápida com o placebo aos 1,5 anos (0,29 pontos/mês) vs. Vyndaqel® (0,12 pontos/mês) aos 1,5 anos (p=0,019); a transição de placebo para Vyndaqel® atrasou a progressão da incapacidade neurológica a longo prazo (0,12 pontos/mês)4

Iniciar os doentes com Vyndaqel® atrasou a progressão da incapacidade neurológica a longo prazo (0,12 pontos/mês)4

0 6 12 18 24 30 42 54 66

88

30

20

10

0

Tempo (Meses)38n=

n=

Vyndaqel®†

Placebo paraVyndaqel®†

38 38 38 38 38 37 36 34

37 37 37 37 37 36 34 34 31

NIS

-LL

(Méd

ia)

α1 = 0.29

α2 = 0.12

Numa análise post hoc, a taxa de progressão em doentes que fizeram o switch para Vyndaqel® diminuiu para a observada em

doentes tratados de forma contínua com Vyndaqel®

α4 = 0.12

α3 = 0.12


A única terapêutica com 5,5 anos de experiência clínica4 - recomendada

como primeira linha de tratamento em doentes em estádio inicial da doença

pelas guidelines do consenso Europeu5

Placebo 0-18 meses (α1)

Switch para Vyndaqel® 18-66 meses (α2)

Extrapolação do placebo 18-66 meses com base em α1

Vyndaqel® 0-66 meses (α3 e α4)

Taxa média de alteração na pontuação NIS-LL em doentes com a mutação Val30Met desde a avaliação inicial até aos 5,5 anos4

Gráfico adaptado com permissão de Barroso FA, Judge DP, Ebede B, et al. Amyloid. 2017;24(3):194-204.5 Copyright 2018, Informa UK Limited.

3

Numa análise post hoc com dados de 2 estudos diferentes...

*Desenho do estudo: Análise agrupada post hoc de dados combinados de (1) estudo inicial em doentes com a mutação Val30Met e o (2) estudo aberto em doentes com a mutação Val30Met e doentes com mutações não Val30Met. (1) Os dados dos doentes com a mutação Val30Met tratados com Vyndaqel® e placebo foram recolhidos do estudo de 1,5 anos, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado contra placebo.3 Os doentes receberam Vyndaqel® 20 mg uma vez por dia ou placebo.8 (2) Os dados dos doentes com mutações não Val30Met tratados com Vyndaqel® foram recolhidos do estudo de 1 ano, aberto, de um único braço. Os doentes receberam Vyndaqel® 20 mg uma vez por dia.9

VYNDAQEL® DIMINUI A PROGRESSÃO DA INCAPACIDADE NEUROLÓGICA TANTO NOS DOENTES COM A MUTAÇÃO Val30Met COMO NOS DOENTES COM OUTRA MUTAÇÃO7†

Resposta comparável de Vyndaqel® em doentes com a mutação Val30Met e em doentes com mutações não Val30Met, tendo em conta o grau de severidade neurológica na avaliação inicial7

MUTAÇÕES: EFICÁCIA

Menor alteração na pontuação NIS-LL nos doentes com a mutação Val30Met e nos doentes com mutações não Val30Met, desde a avaliação inicial até ao 1º Ano7

4

Alt

eraç

ão d

esd

e a

bas

elin

e na

pon

tuaç

ão

NIS

-LL

(LS

mea

n)

Least Squares Mean Change in NIS-LL in Val30Met and non-Val30Met Patients From Baseline to Year 1

Doentes Val30Meta Vyndaqel® (n=49)

p=0,0055 vs. placebo p=0,0592 vs. placebo

Doentes com mutaçõesnão Val30Met a Vyndaqel® (n=18)

Doentes Val30Met a placebo (n=50)

4,72

1,621,60

5

4

3

2

1

Gráfico de barras adaptado com permissão de Gundapaneni BK, Sultan MB, Keohane DJ, Schwartz JH. Eur J Neurol. 2018;25(3):464-468.7 Copyright 2018, John Wiley & Sons, Inc

Resposta comparável nos doentes com a mutação Val30Met e nos doentes com mutações não Val30Met, independentemente do estado neurológico7

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Pontuação NIS-LL na baseline

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0Alt

eraç

ão d

esd

e a

bas

elin

e na

pon

tuaç

ão

NIS

-LL

(LS

mea

n)

Least Squares Mean Change in NIS-LL in Val30Met and non-Val30Met Patients From Baseline to Year 1

� Doentes Val30Met a Vyndaqel® (n=49)

� Doentes com mutações não Val30Met a Vyndaqel® (n=18)

� Doentes Val30Met a Vyndaqel® (n=50)


O MAIS ESTUDADO: O PERFIL DE SEGURANÇA DE VYNDAQEL® FOI COMPROVADO DURANTE OS ESTUDOS CLÍNICOS E NA PRÁTICA CLÍNICA9

Os eventos adversos ocorridos com Vyndaqel® foram de severidade ligeira a moderada: os eventos adversos mais comuns

no estudo inicial incluíram infeções do trato urinário, infeções vaginais, diarreia e dor abdominal superior1,3

A taxa de descontinuação do tratamento devido a eventos adversos no estudo inicial foi de 6% com Vyndaqel® vs. 5% com placebo2,3

Sem novos eventos adversos em mais de 6 anos de utilização clínica de Vyndaqel® 9

Não foram reportados problemas na função renal, tiroideia ou hepática com Vyndaqel® ao longos dos 5,5 anos de estudos clínicos4,6

SEGURANÇAA LONGO PRAZO

5

TTR, transtirretina.† Desenho do estudo: estudo de 1,5 anos, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo. Os doentes com a mutação Val30Met receberam Vyndaqel® 20 mg uma vez por dia, ou placebo. As medidas para o objetivo primário foram a análise de resposta NIS-LL (alteração de menos de 2 pontos) e a diferença no grupo de tratamento na alteração média desde a avaliação inicial na TQOL na população ITT (em intenção de tratar, n=125) e de eficácia avaliável (n=87). Outras medidas de resultados incluíram as alterações na função neurológica, nível nutricional, e a estabilização da transtirretina na população ITT.3

‡ Desenho do estudo: estudo de 1 ano, aberto e de um único braço. Os doentes sem a mutação Val30Met receberam Vyndaqel® 20 mg uma vez por dia. O objetivo primário foi a estabilização da TTR à Semana 6 (n=19). Objetivos secundários: TTR estabilização da TTR no Mês 6 (n=18) e no Mês 12 (n=17).9

VYNDAQEL® PARA A ESTABILIZAÇÃO DA TTR2,10

Vyndaqel® liga-se de forma seletiva à TTR para a estabilizar e prevenir a sua dissociação – inibindo por fim a cascata amiloide, que desempenha um papel importante na progressão da Polineuropatia ATTR1,2,11

Nos estudos clínicos e em ex vivo foram estabilizadas 37 mutações TTR com Vyndaqel® em doentes com a mutação Val30Met e em doentes com mutações não Val30Met2,8,11-13

MECANISMO: DE AÇÃO

Estabilização da TTR demonstrada numa vasta gama de mutações

6

ATTR, amiloidose associada à transtirretina.

* Desenho do estudo: análise intercalar planeada prospetiva de um estudo a decorrer, a longo prazo, aberto e de extensão do estudo pivô de 1,5 anos, aleatorizado, duplamente cego e controlado por placebo e do estudo aberto de extensão com 1 ano de duração em doentes com a mutação Val30Met, assim como do estudo aberto com a duração de 1 ano, de um único braço em doentes com mutações não Val30Met.

Os doentes com a mutação Val30Met receberam Vyndaqel® 20 mg uma vez por dia desde o Dia 1 até ao Ano 5,5 (n=38) ou placebo desde o Dia 1 até ao Ano 1,5, quando alternaram para Vyndaqel® 20 mg uma vez ao dia até ao ano 5,5 (n=37). Os doentes sem esta mutação receberam Vyndaqel® 20 mg uma vez por dia desde o Dia 1 até ao Ano 4 (n=18).5,7

Vyndaqel® no local de ligação

98%dos doentes com mutação Val30Met após 1,5 anos2†

dos doentescom mutação não Val30Met após 1 ano14‡

100% 98%dos doentes com mutação Val30Met após 1,5 anos2†

dos doentescom mutação não Val30Met após 1 ano14‡

100%

A TTR é uma proteína que existe naturalmente e que é estabilizada na sua

forma nativa pelo Vyndaqel®2,4,12

Referências: 1. Vyndaqel®. Resumo das características do medicamento. Agosto 2018. 2. Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial. Neurology. 2012;79(8):785-792. 3. Clinical Study Report for Protocol Fx-005. New York, NY: Pfizer Inc; May 2011. 4. Barroso F et al. Long-term safety and efficacy of tafamidis for the treatment of hereditary transthyretin amyloid polyneuropathy: results up to 6 years. Amyloid. 2017 Sep;24(3):194-204. 5. Adams D, Suhr OB, Hund E, et al; European Network for TTR-FAP (ATTReuNET). First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol. 2016;29(suppl 1):S14-S26. 6. Clinical Study Report for Protocol B3461023. New York, NY: Pfizer Inc; August 2015. 7. Gundapaneni BK, Sultan MB, Keohane DJ, Schwartz JH. Tafamidis delays neurological progression comparably across Val30Met and non-Val30Met genotypes in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Eur J Neurol. 2018;25(3):464-468. 8. Clinical Study Report for Protocol Fx-1A-201. New York, NY: Pfizer Inc; May 2011. 9. 2.7.4 Summary of Clinical Safety. New York, NY: Pfizer Inc; September 2017. 10. Coelho T, Maia LF, Martins da Silva A, et al. Long-term effects of tafamidis for the treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Neurol. 2013;260(11):2802-2814. 11. Bulawa CE, Connelly S, DeVit M, et al. Tafamidis, a potent and selective transthyretin kinetic stabilizer that inhibits the amyloid cascade. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(24):9629-9634. 12. Clinical Study Report for Protocol Fx-EV-001. New York, NY: Pfizer Inc; June 2010. 13. Ando Y, Sekijima Y, Obayashi K, et al. Effects of tafamidis treatment on transthyretin (TTR) stabilization, efficacy, and safety in Japanese patients with familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP) with Val30Met and non-Val30Met: a phase III, open-label study. J Neurol Sci. 2016;362:266-271. 14. Merlini G, Planté-Bordeneuve V, Judge D, et al. Effects of tafamidis on transthyretin stabilization and clinical outcomes in patients with non-Val30Met transthyretin amyloidosis. J Cardiovasc Transl Res. 2013;6(6):1011-1020.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. NOME VYNDAQEL COMPOSIÇÃO Cada cápsula mole contém 20 mg de meglumina de tafamidis micronizada, equivalente a 12,2 mg de tafamidis. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Tratamento da amiloidose associada à transtirretina em doentes adultos com polineuropatia sintomática de estádio 1 para retardar o compromisso neurológico periférico. POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO O tratamento deve ser iniciado e mantido sob a supervisão de um médico familiarizado com o tratamento de doentes com polineuropatia amiloidótica associada à transtirretina. A dose recomendada é de 20 mg administrados por via oral, uma vez ao dia. Se ocorrerem vómitos após a administração, e for identificada a cápsula intacta de Vyndaqel, deve ser tomada uma dose adicional de Vyndaqel, se possível. Se não for identificada nenhuma cápsula, não é necessária uma dose adicional, e deve ser administrada a dose habitual de Vyndaqel no dia seguinte. Idosos: Os dados são muito limitados. Não é necessário ajuste posológico (≥ 65 anos). Compromisso renal e hepático: Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal ou afeção hepática ligeira a moderada. Tafamidis não foi estudado em doentes com afeção hepática grave e é recomendada precaução. População pediátrica: Não existe utilização relevante. Modo de administração: Via oral. As cápsulas moles devem ser engolidas inteiras, sem serem esmagadas ou cortadas e ingeridas com ou sem alimentos. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do medicamento. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO Mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método contracetivo apropriado durante o tratamento com meglumina de tafamidis e continuar a utilizar um método contracetivo apropriado durante um mês após parar o tratamento com meglumina de tafamidis (ver secção RCM completo).Meglumina de tafamidis deve ser adicionada ao tratamento padrão para o tratamento de doentes com polineuropatia amiloidótica familiar associada à transtirretina (PAF-TTR). Os médicos devem monitorizar os doentes e continuar a avaliar a necessidade de outras terapêuticas, incluindo a necessidade de transplante hepático, como parte deste tratamento padrão. Como não estão disponíveis dados relativos à utilização de meglumina de tafamidis após transplante hepático, a meglumina de tafamidis deve ser descontinuada em doentes submetidos a transplante hepático. Vyndaqel contém sorbitol (E420). Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento. EFEITOS INDESEJÁVEIS As reações adversas foram, geralmente, de gravidade ligeira a moderada. Muito frequentes Infeções das vias urinárias, infeção vaginal, diarreia, dor abdominal alta. Para mais informações consultar RCM completo. A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P. DATA DA REVISÃO 08/2018. Medicamento sujeito a receita médica restrita de utilização reservada a certos meios especializados. Para mais informações deverá contactar o Representante Local do Titular da AIM.


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