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Agentes Antineoplásicos
Profa. Dra. Ivone Carvalho
Química Farmacêutica II 2016 - Noturno
Epidemiologia do câncer 14 milhões de novos casos / 8,2 milhões de mortes em 2012 (OMS)
Proporção global de mortes
antes dos 70 anos (2012)
Câncer, tumor, neoplasia...
• Células cancerosas: perdem mecanismos regulatórios
de controle de crescimento e multiplicação
• (Des)diferenciação: perda das características
especializadas que distinguem os tipos celulares
• Entre 100 e 200 tipos de
câncer: diferentes
defeitos celulares
• Causas do câncer (multifatorial): fatores de risco
genéticos, ambientais, ocupacionais, comportamentais*
• Carcinogênese: iniciação por mutágenos químicos,
físicos, patógenos
• Acúmulo de mutações
Vírus associados ao câncer:
Epstein-Baar: Linfoma de Burkitt
Hepatite B: câncer de fígado
Papilomavírus: câncer colo do
útero
HIV: sarcoma de Kaposi
Carcinogênese
Falhas genéticas que levam ao câncer
• Ativação de (proto)oncogenes
– Gene ras proteína Ras: sinalização para divisão
celular, auto-controlada
• Inativação de genes supressores de tumor
(anti-oncogenes)
– Gene TP53 proteína p53: processos de
verificação, reparo e apoptose
2007, v 7, p 961-967
As marcas do câncer
Invasão tecidual e metástase
(malignidade)
Insensibilidade a fatores de
inibição de crescimento
(TGF-β)
Evasão da apoptose
(morte celular programada)
Ilimitada divisão celular
(imortalidade)
Angiogênese (crescimento
de novos vasos sanguíneos)
Vias de sinalização anormais
(fatores de crescimento:
TGF-α, PDGF)
2000, v 100, p 57-70 The Hallmarks of cancer.
Regulação da divisão celular
Transdução de sinais: Quinases
Estímulo da divisão celular:
Fatores de crescimento
Inibição da divisão celular:
Fatores de inibição de crescimento
Processos de sinalização
Alterações no processo de sinalização
celular instruem a célula a se multiplicar
constantemente
Processos de sinalização
Vias estimulatórias da
divisão celular
Fatores de crescimento
Vias inibitórias da
divisão celular
Fatores de inibição de
crescimento
Proteínas de contenção
Regulação da progressão
do ciclo celular (CDK-Ciclins)
Ciclo celular: ciclinas e quinases dependentes de ciclinas
CDK 2
Ciclina A
CDK 2
Ciclina A
CDK 1
Ciclina B
CDK 2
Ciclina E
CDK 4, 6
Ciclinas D1, 2, 3
Ponto de
restrição (G1)
Decisão se a célula
realizará todo o
ciclo de divisão
Tamanho celular
Nutrientes
Sinais externos
Ponto de
verificação (G2)
Integridade DNA
e cromossomos
Fosforilação
de pRB
Sinais celulares que conduzem à Apoptose
Sinalização externa (extrínseca) ou interna (intrínseca)
p53
(envolvida)
Apoptose
DNA, Cromatina e Telômeros
Células tumorais expressam enzima Telomerase: Tornam-se imortalizadas porque não existe um limite
para o número de vezes que podem se multiplicar
Busca por inibidores da enzima Telomerase
Angiogênese
VEGF: “vascular endothelial growth factor”
FGF-2: “fibroblast growth factor”
Liberação de:
Inibidores de angiogênese:
fármacos em uso clínico
Tratamentos contra o câncer
Intervenção cirúrgica
Radioterapia
Terapia gênica
Imunoterapia
Quimioterapia
Terapias
combinadas
Dificuldade em atingir alvos
seletivamente (câncer é “self”)
Mais efetiva em tumores de rápido
crescimento
Toxicidade (tecidos de rápido
crescimento)
Principais alvos:
- ácidos nucléicos DNA
- enzimas (antimetabólitos)
- microtúbulos
- processos de sinalização
- receptores de hormônios
Resistência
Glicoproteína P – bomba de efluxo
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico
2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos
3. Fármacos que agem em proteínas estruturais
4. Inibidores dos processos de sinalização
Classificação: segundo Patrick 2005
5. Terapia baseada em hormônios
6. Outros fármacos
1. Fármacos que agem diretamente sobre o
Ácido nucléico - Intercalantes
Isolada de Streptomyces peucetius em 1967
Ação da topoisomerase II
O DNA superenrolado é uma molécula de DNA que está
retorcida ou sofre giros sobre si mesma, de tal modo que o
eixo da dupla hélice própria do DNA não segue uma curva
plana mas que forma outra hélice, uma super-hélice.
Supercoiling:
1. Fármacos que agem diretamente sobre o
Ácido nucléico - Intercalantes
Isolada de Streptomyces parvullis em 1953
Outros exemplos
Bleomicina
1. Agentes não-intercalantes que inibem a
ação da enzima topoisomerase sobre o DNA
Previne a síntese de
microtúbulos no processo
de mitose Inibição do complexo covalente
formado entre DNA e topoisomerase II
Envenenadores de topoisomerase
Ação sobre topoisomerase I
Isolada de Camptotheca acuminata em 1966
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico
2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos
3. Fármacos que agem em proteínas estruturais
4. Inibidores dos processos de sinalização
Classificação: segundo Patrick 2005
5. Terapia baseada em hormônios
6. Outros fármacos
Mecanismo de
alquilação do
DNA pela
mostarda
de nitrogênio:
Clormetina
(1942)
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico
- como alquilantes
Agentes alquilantes da classe das
Mostardas nitrogenadas
Agentes alquilantes
Pode ser consumida
pelo uso de N-acetil-cisteína
ou 2-mercaptossulfonato de
sódio (mesna)
Ciclofosfamida
Grupo fosforamida
Mecanismo de ação dos fármacos da classe
das nitrosouréia (cloroetilnitrosouréia- altamente lipofílico e atravessa a BHE)
Relacionadas
a enzimas
que reparam
o DNA
(oral) (intravenoso)
Sítios de ligação de nitrosouréias na guanina e
citosina do DNA
Formação de ligação cruzada no DNA,
promovido por bussulfan
Usado em leucemia granulocítica crônica)
Cisplatina e análogos injeção intravenosa para tratamento de câncer de ovário e testículo
Cisplatina apresenta efeitos graves relacionados à náusea e vômito que podem
ser revertidos pelo uso de antagonista de receptor de 5-HT3, como ondansetron.
Menor efeito
colateral Primeiro da série
Oralmente ativo
Aprovado em
1999
Inibição do processo de transcrição
Mecanismo de ação de
dacarbazina
AIC: 5-aminoimidazol-4-carboxamida
Procarbazina: Temozolomida:
Ligação cruzada no DNA pela ação de mitomicina C (Streptomyces caespitosus)
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico
2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos
3. Fármacos que agem em proteínas estruturais
4. Inibidores dos processos de sinalização
Classificação: segundo Patrick 2005
5. Terapia baseada em hormônios
6. Outros fármacos
Antimetabólitos
DHFR: diidrofolato redutase
Caminho biossintético de timidilato, envolvendo as
enzimas timidilato sintase, diidrofolato redutase e
serina hidroximentiltransferase
Estrutura do ácido fólico e cofatores
relacionados
Diidrofolato redutase
Fármaco inibidor da diidrofolato redutase:
metotrexato
Substrato natural:
Substrato natural: Diidrofolato Inibidor: Metotrexato
Principais interações com a enzima diidrofolato redutase
Timidilato sintase
Potente inibidor irreversível
Mecanismo de formação de ácido timidílico
e a influência de 5-fluoruracil
Inibidores de TS que ligam-se na
região do cofator folato
Inibidores de ribonucleotídeo redutase
Presença de um cofator de ferro crucial para estabilizar um
radical livre de tirosina, responsável pela remoção de próton do
substrato: ácido ribonucléico.
Inibidor
dATP é um inibidor alostérico de ribonucleotídeo redutase:
próximo slide
Inibidores de adenosina desaminase
adenosina inosina Intermediário tetraédrico
* Inibição de adenosina desaminase aumenta os níveis de dATP na célula e,
portanto, inibe alostericamente ribonucleotídeo redutase.
Exemplo de um potente inibidor de adenosina
desaminase: Pentostatin (Ki= 2,5 pM)
Inibidores de DNA polimerase
* Inibidores enzimáticos ou, quando incorporados no DNA, interrompe o
elongamento da cadeia.
Antagonistas de purina
HN
N N
N
S
6-mercaptopurina
N
N N
N
SH
O
OH OH
H H
H H
O P O-
O-
O
hipoxantina-guanina
fosforibosiltransferase
6-tioinosinato
inibe a conversão do
5-fosforibosilpirofosfato em 5 fosforibosilamina
(1a.
etapa da biossíntese dos nucleotídeos purínicos)
no organismo
inibe a conversão de ácido inosínico
em ácido adenílico nas duas etapas
inibe a oxidação do ácido
inosínico a ác. xantílico
os metabólitos di- e tri- fosfato
podem ser incorporados no DNA e RNA
degradação metabólica
guanase
HN
N N
N
S
6-tioxantina
HO
xantina oxidase HN
NH
N
HN
S
ácido tioúrico
O
O
HN
N N
N
O
ALOPURINOL
inibição
ALOPURINOL
- aumenta potência e toxicidade da
mercaptopurina
- adjuvante quimioterápico
- impede toxicidade renal causada
pela liberação de purinas das
células cancerígenas destruídas
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico
2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos
3. Fármacos que agem em proteínas estruturais
4. Inibidores dos processos de sinalização
Classificação: segundo Patrick 2005
5. Terapia baseada em hormônios
6. Outros fármacos
4. Fármacos que agem em proteínas estruturais
4.1. Inibem a polimerização de tubulina
Catharanthus roseus
Também inibem a polimerização de
tubulina: triagem clínica
Esponja marinha das ilhas Malvinas
Árvore de Costa Rica
Mais exemplos em triagem clínica
Atividade 1000 vezes maior
que vincristina
Inibe também o suprimento
sanguíneo para o tumor e previne
angiogênese
4. Fármacos que agem em proteínas estruturais
4.2. Inibem a despolimerização de tubulina: estabilizam
microtúbulos
TAXOL
(câncer de ovário e mama) (câncer de mama)
Taxus spp.
Derivados de paclitaxel com melhor biodisponibilidade oral,
propriedades farmacológicas e ativo em câncer resistente
ao tratamento com paclitaxel: triagem clínica
Outros exemplos de inibidores recentes de
despolimerização de microtúbulos
2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos
3. Fármacos que agem em proteínas estruturais
4. Inibidores dos processos de sinalização
Classificação: segundo Patrick 2005
5. Terapia baseada em hormônios
6. Outros fármacos
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico
Processos de sinalização anormais
Alteração no processo de sinalização
celular instrui a célula a se multiplicar
constantemente
5. Inibidores dos processos de sinalização
5.1. Inibição da enzima farnesil transferase e proteína Ras, a qual
controla a multiplicação e crescimento celular (proteína G: GDP x GTP)
Mecanismo envolvido:
Inibidores de farnesil transferase
Mimetizam a região tetrapeptídica da proteína Ras
Problemas relacionados com a variação molecular
empregando isósteros
Alta seletividade e baixa toxicidade
Inibidor de farnesil transferase planejado
pela Astra Zeneca: pró-fármaco duplo
(Ki< 1 nM)
Inibidores de farnesil transferase com
estrutura não-peptídica
Obtido por “screening”
5.2. Inibição da enzima proteína quinases
que fosforilam aminoácidos específicos Câncer: excesso de hormônios e fatores de crescimento e,
portanto, altas proporções de proteína quinases ou seus receptores
Envolvida nos processos de transdução de sinal: direcionando o
crescimento e divisão celulares
Ligação de ATP ao
sítio ativo de
proteína quinase
do receptor do
fator de
crescimento
epidérmico: EGF-R
Não ocupado e
explorado para
preparação de
inibidores
Gatekeeper
residue
Gefitinib: inibidor de EGF-R
Tratamento de câncer refratário de pulmão
Mimetiza ATP e se liga na
mesma região de ATP
no sítio ativo da proteína
quinase
Gefitinib
Outros inibidores de EGF-R em ensaio
clínico
Erlotinib -
Inibidor de tirosina quinase Abelson – Imatinib:
primeiro fármaco da classe lançado no mercado
Leucemia mielóide crônica e estômago
Alvo específico da célula cancerígena (proteína-quinase Bcr-Abl)
Marco histórico no tratamento do câncer
Desenvolvimento de Imatinib
Novos Derivados de Imatinib
Inibidores de quinases dependentes de ciclina
Inibidores de quinases de FGF-R (receptor de fator de
crescimento de fibroblasto) e VEGF-R (receptor de
fator de crescimento de endotélio vascular)
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico
2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos
3. Fármacos que agem em proteínas estruturais
4. Inibidores dos processos de sinalização
Classificação: segundo Patrick 2005
5. Terapia baseada em hormônios
6. Outros fármacos
3. Terapia baseada em hormônios
Hormônios esteróides combinam-se com receptores nucleares
para formar complexos que atuam como “Fatores de transcrição
nuclear”
3. Terapia baseada em hormômios
Glicocorticóide: (leucemias e linfomas)
Estrógeno: (câncer de prótata)
Gliconeogênese
Inibe hormônio luteinizante
e diminui a síntese de
testosterona
3. Terapia baseada em Hormônios
Progestinas: (carcinoma endometrial
e mama)
Andrógenos: (câncer metastático de
mama)
Diminui hormônio
luteinizante e, portanto,
síntese de Estrógeno
(efeito masculinizante)
3. Terapia baseada em Hormônios
Agonistas LHRH: estimulam a liberação de hormônio luteinizante (LH)
Quando os receptores são dessensibilizados levam a uma diminuição de LH
Diminui nível de testosterona
Câncer de próstata
3. Terapia baseada em Hormônios
Antiestrogênio: inibem a ligação de estrogênio no receptor, Usado para tratamento de câncer de mama dependente de hormônio.
OH
Mecanismo comparativo da interação de estradiol (A) e o
antagonista raloxifeno (B) no receptor de estrógeno
3. Terapia baseada em Hormônios
Antiandrogênico: câncer de próstata
Inibidores de aromatase
Fármacos de segunda escolha para tratamento de câncer
de mama dependente de estrogênio e resistentes a tamoxifen
Atua como antiestrogênio
Exemplos de inibidores de aromatase
Reversível:
Irreversível:
Supressor adrenocortical
Outros: Anticorpo e gene terapia
1.Fármacos que agem diretamente sobre o ácido nucléico
2. Fármacos que agem em enzimas: antimetabólitos
3. Fármacos que agem em proteínas estruturais
4. Inibidores dos processos de sinalização
Classificação: segundo Patrick 2005
5. Terapia baseada em hormônios
6. Outros fármacos
ADEPT: terapia por pró-fármaco de
anticorpos direcionados por enzimas
Outros: Terapia fotodinâmica
