Alterações Congênitas Alterações Congênitas das Plaquetas: Revisão de das Plaquetas: Revisão de

LiteraturaLiteratura

Residente: Dominique Bastos SasakiOrientador: Jefferson Augusto Piemonte

Pinheiro

Monografia apresentada ao Programa de Residência Médica em Pediatria

Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/ SES DF

Brasília-DFBrasília, 28 de outubro de 2010

www.paulomargotto.com.br

IntroduçãoIntroduçãoAs alterações congênitas das

plaquetas representam um grupo raro e heterogêneo que abrangem alterações tanto qualitativas quanto quantitativas.

Possuem uma grande dificuldade diagnóstica e diferentes estratégias de tratamento.

ObjetivosObjetivosRealizar revisão da literatura

sobre as alterações congênitas das plaquetas visando atualizar as informações aos profissionais de saúde, a fim de melhorar o diagnóstico e manejo da trombocitopenia e trombocitopatia congênitas

Materiais e MétodosMateriais e MétodosRevisão da literatura nacional e

internacional

Bancos de dados: MEDLINE, HIGHWIRE, PUBMED, LILACS-BIREME E COCHRANE

Artigos publicados no últimos 10 anos

Língua inglesa e portuguesa

Formação das PlaquetasFormação das PlaquetasFragmentos citoplasmáticos

anucleados presentes no sangue

Formados na medula óssea a partir dos megacariócitos

70% estão na circulação e 30% no baço

Vida média de 10 dias

Formação das PlaquetasFormação das Plaquetas

Possuem estrutura discóide complexa, com divisão de sua estrutura interna:

FONTE: Castro HC, Ferreira BLA, Nagashima T, Schueler A, Rueff C. Plaquetas: ainda um alvo terapêutico. J Bras Patol Med Lab 2006; 5: 321-332

FisiologiaFisiologia

FONTE: Castro HC, Ferreira BLA, Nagashima T, Schueler A, Rueff C. Plaquetas: ainda um alvo terapêutico. J Bras Patol Med Lab 2006; 5: 321-332

ALTERAÇÕES ALTERAÇÕES QUALITATIVASQUALITATIVAS

Síndrome de Hermansky-Síndrome de Hermansky-PudlakPudlak

Rara doença autossômica recessiva

Incidência de 1:500.000 a 1:1.000.000 na população mundial

Curiosamente mais prevalente na região norte de Porto Rico (1:1.800)

Tríade◦ Albinismo oculocutâneo◦ Tendência a sangramento◦ Complicações sistêmicas associadas ao

acúmulo de lipofucsina

Síndrome de Hermansky-Síndrome de Hermansky-PudlakPudlak

Falência renal, cardiomiopatia, fibrose pulmonar (complicação mais séria com 50% de morbidade), colite granulomatosa, neutropenia

Contagem plaquetária dentro da normalidade

Diagnóstico definitivo: ausência de grânulos densos na microscopia eletrônica

Síndrome de Bernard-Síndrome de Bernard-SoulierSoulierDoença autossômica recessiva

◦Disfunção plaquetária ◦Macrotrombocitopenia (“plaquetas

gigantes”)◦Sangramento

FONTE: Mhawech P, Saleem A. Inherited giant platelet disorders classification and literature review. American Society of Clinical Pathologists 2000; 113:176-190

Síndrome de Bernard-Síndrome de Bernard-SoulierSoulier

Ausência de glicoproteína Ib/IX/V no receptor de membrana plaquetário responsável pela ligação com o FVW (quantitativamente e qualitativamente normal)

Incidência homozigótica1:1.000.000 e incidência heterozigótica 1:500

Heterozigotos são assintomáticos em sua maioria

Diagnóstico: a citometria de fluxo para a quantificação de glicoproteínas plaquetárias é confirmatório

Tratamento: transfusão plaquetária. Transplante de células tronco?

Síndrome da Plaqueta Síndrome da Plaqueta CinzentaCinzentaRaro distúrbio da hemostasia primária

Inabilidade dos megacariócitos em envolver as enzimas secretórias sintetizadas endogenamente para os grânulos α maduros

Trombocitopenia Diminuição ou ausência de grânulos αAumento do tamanho plaquetário Tendência a sangramento

Síndrome da Plaqueta Síndrome da Plaqueta CinzentaCinzentaDefeito específico na linhagem

megacariocítica e seletivo para os grânulos α

Tempo de sangramento prolongado, de 10 a até mais de 30 minutos

O esfregaço do sangue periférico mostra plaquetas grandes agranulares na coloração de Wright-Giemsa.

Síndrome da Plaqueta Síndrome da Plaqueta CinzentaCinzentaOs grânulos α contém o FVW,

fibrinogênio, fator de crescimento derivado de plaquetas e β tromboglobulina

Tendência ao sangramento

Diagnóstico: a microscopia eletrônica mostra escassez de grânulos α e de vacúolos onde esses grânulos costumam estar localizados. A avaliação da medula óssea pode revelar mielofibrose.

Não são liberados na injúria tecidual

Síndrome de Chediak-Síndrome de Chediak-HigashiHigashiDoença autossômica recessiva

Comumente diagnosticada em torno de 5 anos de idade

Achados:◦Albinismo oculocutâneo parcial◦Sangramento excessivo◦Infecções bacterianas recorrentes◦Fase acelerada ou sd. Hemofagocítica

Síndrome de Chediak-Síndrome de Chediak-HigashiHigashiImunodeficiência causada por mutações

em um gene regulador do tráfico lisossomal (LYST) ou gene CHS1

Diminuição do número de grânulos densos com número de plaquetas normal

Achados neurológicos por infiltrados linfohistiocíticos do sistema nervoso

Infecções recorrentes: predominantemente por S. aureus e Streptococcus β-hemolítico

Síndrome de Chediak-Síndrome de Chediak-HigashiHigashiA maioria dos pacientes que não se

submetem a transplante de medula óssea morrem de sd. Linfoproliferativa

Fase acelerada: acometimento difuso dos órgãos encontrada em 85% dos casos

Diagnóstico: confirmado pela demonstração de grânulos peroxidase-positivos em diferentes linhas celulares

Diagnóstico precoce: amniocentese com amostra de vilo coriônico, e por meio de biópsias de couro cabeludo

Síndrome de Paris-Síndrome de Paris-TrousseauTrousseauSíndrome autossômica dominante

Achados:◦Trombocitopenia◦Grânulos α gigantes◦Dismegacariopoiese ◦Sangramento geralmente leve

Comprometimento na liberação do conteúdo do grânulo α nas células com grânulos gigantes

Síndrome de Paris-Síndrome de Paris-TrousseauTrousseauCardiopatias, trigonocefalia,

dismorfismos faciais, baixa estatura, retardo mental, infecções respiratórias, atraso no desenvolvimento e mal funcionamento de múltiplos órgãos

Síndrome de QuebecSíndrome de QuebecDoença autossômica dominante

Aumento da expressão megacariocítica

Armazenamento de ativador de plasminogênio uroquinase-like (u-PA). O u-PA gera plasmina, gerando degradação do fibrinogênio plaquetário e de outras proteínas dos grânulos α importantes para a homeostase

Síndrome de QuebecSíndrome de QuebecContagem plaquetária normal ou

reduzida Adequado

armazenamento de

proteínas plaquetárias

Alta concentração

de u-PA

Proteólise

precoce

Hemorragia

Síndrome de QuebecSíndrome de QuebecDiagnóstico: avaliação direta das

proteínas plaquetárias pelo ELISA

Diferentemente das outras doenças relacionadas aos grânulos α, os pacientes não tem o sangramento resolvido através da transfusão plaquetária, mas respondem bem a inibidores fibrinolíticos

Trombastenia GlanzmannTrombastenia GlanzmannDoença autossômica recessiva

Deficiência de glicoproteína IIb/IIIa

Número de plaquetas normal, assim como sua estrutura e meia-vida

Defeito na agregação plaquetári

a

Trombastenia de Trombastenia de GlanzmannGlanzmann

Classificada de acordo com a quantidade e qualidade de glicoproteína presente (tipo I mais grave, com menos de 5% de glicoproteína normal presente)

Diagnóstico: análise proteica por citometria de fluxo e Western Blot ou análise genética direta

Tratamento: transfusão de plaquetas ou fator recombinante VIIa

ALTERAÇÕES ALTERAÇÕES QUANTITATIVASQUANTITATIVAS

Desordens relacionadas ao Desordens relacionadas ao MYH9MYH9Grupo de macrotrombocitopenias

autossômicas dominantes, com uma base genética comum

Desordens relacionadas ao Desordens relacionadas ao MYH9MYH9Todas envolvem mutações no gene

MYH9

O sangramento não é frequente e raramente leva ao risco de morte, sendo muitas vezes desproporcional a trombocitopenia

Diagnóstico: quadro clínico, esfregaço periférico, identificação da mutação no gene MYH9

Síndrome de Wiskott-Síndrome de Wiskott-AldrichAldrich

Doença recessiva de imunodeficiência primária ligada ao X

Causada por mutações no gene WASP (citoesqueleto de actina)

Incidência estimada de 10:1.000.000 de nascidos vivos, sendo que na população européia é de 1:250.000

Síndrome de Wiskott-Síndrome de Wiskott-AldrichAldrich

Comprometimento das imunidades celular e humoral

Complicações auto-imunes ou inflamatórias: anemia hemolítica, neutropenia, artrite, vasculite da pele, vasculite cerebral, doença inflamatória intestinal, doença renal

Sobrevida média de 14,5 anos

- Risco de infecções bacterianas, virais e fúngicas- Predisposição ao surgimento de eczema- Doença proliferativa

Síndrome de Wiskott-Síndrome de Wiskott-AldrichAldrichSe desenvolvimento de auto-

imunidade, considerar o transplante de medula óssea

Diagnóstico: clínica, contagem plaquetária inferior a 70x109/L, redução do volume da plaqueta (metade do normal), citometria de fluxo e anticorpos anti-WASP

Tratamento: transfusão de plaquetas, transplante de células-tronco

Trombocitopenias Trombocitopenias amegacariocíticasamegacariocíticasTrombocitopenias congênitas graves

que se manifestam nos primeiros dias de vida

Aspirado de medula óssea e biópsia mostram ausência ou redução significativa da produção megacariocítica

Síndrome de trombocitope

nia com ausência de rádio (TARS)

Trombocitopenia

amegacariocítica

congênita (CAMT)

TARSTARSDoença autossômica recessiva

Trombocitopenia: grave apenas no primeiro ano de vida, a partir de quando verifica-se o aumento progressivo do número de plaquetas

Anomalias dos membros: ausência ou hipoplasia bilateral do rádio em 100% dos casos, podendo associar-se a hipoplasia do cúbito, defeitos das mãos e membros inferiores

Achados ocasionais: tetralogia de Fallot, defeitos do septo atrial

TARSTARS

TARSTARSPrognóstico: depende da

trombocitopenia nos primeiros meses de vida (alto risco de hemorragia gastrointestinal ou cerebral)

Atraso do desenvolvimento em 7% dos casos (hemorragia intracraniana)

Diagnóstico pré-natal: ecografia evidência aplasia bilateral do rádio e trombocitopenia estabelecida por cordocentese

CAMTCAMTSíndrome autossômica recessiva

Trombocitopenia grave que pode evoluir para pancitopenia devido a redução dos precursores eritróides e mielóides

Cerca de 10 a 30% dos casos apresentam anomalias ortopédicas ou neurológicas

Sangramento grave, hemorragia intracraniana, gastrointestinal e pulmonar

ConclusãoConclusãoTais alterações plaquetárias são raras e a

classificação destes distúrbios é uma tentativa de promover a compreensão dos transtornos e fornecer uma análise abrangente sobre esse tópico

Doenças adquiridas devem ser cuidadosamente excluídas do processo de investigação

Como terapia, em caso de episódios de pequenos sangramentos, nenhum tratamento é necessário. No entanto, para episódios de hemorragias mais graves, a transfusão plaquetária é o tratamento de escolha.

Obrigada!Obrigada!