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ALTERAÇÕES METABÓLICAS NO CÂNCER Wilza Arantes Ferreira Peres Profa Associada INJC/UFRJ

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ALTERAÇÕES METABÓLICAS NO CÂNCER

Wilza Arantes Ferreira Peres

Profa Associada INJC/UFRJ

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Perda de peso corporal »

importante fator prognóstico no

câncer.

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Composição corporal no câncer:

1. Depleção de tecido adiposo;

2. Depleção de músculo esquelético;

3. Compartimento protéico não

muscular (visceral) relativamente

preservado ou aumentado.

Fearon, 1992

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SÍNDROME DA CAQUEXIA NO

CÂNCER

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Caracterizada redução da

ingestão, perda de peso

corporal, depleção de tecido

muscular e anormalidades

metabólicas.

Cancer-associated Cachexia, 2018

Baracos et al.

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Cancer-associated Cachexia, 2018

Baracos et al.

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ANORMALIDADES METABÓLICAS

NO CÂNCER

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CÂNCER X

GASTO ENERGÉTICO

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ENERGIA:

1 - O GET está aumentado no câncer?

2 – As custas de qual componente (GER, atividade física ou

TID)?

QUAL COMPONENTE DO GASTO

ENERGÉTICO ESTA ALTERADO irá

resultar em perda de peso no câncer?

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https://es.slideshare.net/jlpc1962/interpretacion-de-la-calorimetra-indirecta

RELEMBRANDO:

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Órgãos % basal

Cérebro 18,3

Coração 9,2

Fígado 26,4

Rim 7,2

Musc Esquelético 25,6

Demais componentes 13,3

Fonte:Marchini JS et al, 1998

Percentual de contribuição no gasto energético basal de

alguns órgãos em um indivíduo entre 60-70 Kg.

RELEMBRANDO:

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◦A resposta metabólica ao câncer é altamente variável

estudos em geral têm apresentado GE aumentado;

◦O GE ainda permanece uma incógnita em vários tipos

de tumores.

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ESTUDO ACHADOS

Wu et al., 2013 56 homens com Ca de

esôfago

REE (CI) de pacientes com câncer foi significativamente maior comparado ao

controle

Trutschinigg et al., 2013 n=11 mulheres

Não encontrou diferença no REE (CI) entre grupos com calangiocarcinoma,

colón, fígado, pancreático e NSCLC

Xu et al. , 2012. 122 pacientes com Ca

urológico (74 renal, 131

bexiga, 17 adrenal) x 131

controle não maligno

REE significativamente elevado no cancer. REE pode ser influenciado pelo tipo

tumor e estadiamento.

Vaisman et al, 2012 45 ca pancreático x 75

controle saudável

REE sem diferença significativa entre grupos.

Langius etal., 2012 71 Ca cabeça e pescoço,

RXT primária e po-op x 40

saudáveis

REE não diferiu do controle antes do tratamento, mas diminui durante e após o

tratamento.

Cao et al., 2010. 150 ca

esôfago, 154 gástrico, 128

pancreático, 148

colorretal x 642 controles

Pacientes com câncer (em todos os grupos) apresentaram maior REE

comparado ao controle. Paciente perdendo peso apresentaram > REE

comparado ao estável.

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ESTUDO ACHADOS

Lieffers et al., 2009. 18 coloretal, sem controle

Dç metastática e organomegalia eleva REE.

Harvie, 2005 19 NSCLC, 12 melanoma e

10 ca mama metastático

REE elevado em NSCLC e normal no ca de mama e melanoma

Knox et al.,1983 Estudo mediu GER em 200 pac c/ Ca desnutridos: a) 26% GER ; b) 41% GER normal; c) 33% GER Duração da dç relacionada ao aumento signif do metabolismo energético ´

Herber´s Group ,1996 Mediram GER em pacientes

com Ca de pulmão

GER normal para indivíduos saudáveis pode ser considerado para paciente c/

Ca desnutrido, já que a na TMB é um mecanismo normal de adaptação ao jejum

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1453 pacientes com câncer x 1145 controles:

Diamante demonstra: A diferença média entre REE/FFM entre pacientes com câncer e controles

saudáveis foi de 9.66 kJ/kg FFM/dia; • Demonstra aumento do REE no paciente com câncer.

• Aumento REE mais observado no tumores em órgãos de maior demanda metabólica.

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CÂNCER X

CITOCINAS

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DEFINIÇÃO:

Extenso grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o

desencadeamento das respostas imunes

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https://es.slideshare.net/AlanGlezSoriano/citocinas-11931972

Fígado:

-Resposta de fase

aguda regulada por

citocinas

Rede citocínica:

Diferentes tipos

celulares podem

sintetizar o

mesmo tipo de

citocina

simultaneamente

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ESTÁGIOS DE PRODUÇÃO/LIBERAÇÃO de Citocinas

◦ Estágio 1: Produção local em resposta a injúria ou infecção (considerada ação protetora);

◦ Estágio 2: Liberação de pequena quantidade de citocinas na circulação;

◦ Estágio 3: reação massiva sistêmica, com disfunção múltipla de órgãos

Bone RC, 1996

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Pontos-chave:

• Células tumorais: alta demanda de energia e nutrientes;

• Importante fonte das Citocinas circulantes no câncer:

a) Hipóxia tumoral:

Induz inflamação crônica, resulta em infiltração de macrófago e ↑

expressão de citocina pró-inflamatória.

a) Produção pelas células tumorais.

Ex.: células dos tumores pancreáticos produzem IL6

Regulation of Energy Balance by Inflammation: Common Theme in Physiology and Pathology, 2015

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MACRÓFAGOS ASSOCIADOS A TUMORES (TAM)

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Macrófagos associados a tumores -

TAM são recrutados da circulação e

atraídos p/ a região tumoral por

quimiocinas derivadas do Tu;

Localizam-se na interface tecidual

Tumoral

X

hospedeiro em regiões de hipóxia;

Siveen & Kuttan, 2009

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TAM ATIVADOS PELAS CÉLULAS TU:

Liberação de fatores de crescimento, enzimas

proteolíticas, citocinas e mediadores inflamatórios;

Resultado:

TAM interage com as células Tumorais modificando a

matrix extracelular (ECM) » promovendo invasão e

metástase

Siveen & Kuttan, 2009

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Immune cells can reject tumours on one

hand by producing anti-tumour

citokines, thus directly destroying

tumour cells, but sometimes they are

recruited and enslaved by tumour cells

to help in its progression” Siveen & Kuttan, 2009

Jano – Deus

Romano

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AÇÕES DAS CITOCINAS NO CÂNCER

Baracos, et al., 2018. Cancer-associated cachexia

Citocinas pró-

inflamatórias são

geradas: comunicação

do tumor Xcélulas

imunes e do estroma,

que age diretamente

em órgãos alvos:

• SNC – controla

ingestão e GE; Altera

balanço entre NPY e

melanocortina

• TA: redução de

ingestão + moléculas

lipolíticas derivadas do

tumor (adrenomodulina)

+ fatores tumorais que

promovem termogênese

(proteína regulada pelo

PTH);

•MM: mobilização de

músculo cardíaco e

esquelético (TGFß,

activina e mioestatina)

HSP: proteína de choque térmico; GDF-15: fator de crescimento/diferenciação 15;

TWEAK: Receptor Fraco Indutor de Apoptose Semelhante a Fator de Necrose Tumoral ;

TRAF6: fator 6 associado ao receptor do fator de necrose tumoral; oncoestatina M,

TNFRSF12A – receptor de TWEAK.

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CITOCINAS X ANOREXIA

• Núcleo arqueado (ARC):

Núcleo hipotalâmico principal na regulação do apetite.

• 02 principais classes de neurônios envolvidos na regulação do apetite:

A)Aumento da ingestão:

- Neuropeptídio Y (NPY);

- Peptídeo relacionado ao gene agouti (AgRP).

B) Inibidor do apetite:

- Pró-opiomelanocortina (POMC) / peptídeos da melanocortina (MSH)/

transcrito regulado pela cocaína e anfetamina (CART).

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Citocinas (TNF α / IL6):

↑ expressão

Citocinas (TNF α / IL6):

↓ expressão

CITOCINAS X RUPTURA NO MECANISMO DE INGESTÃO

Hypothalamic Mechanisms in Cachexia, 2010

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METABOLISMO DOS

CARBOIDRATOS

NO

CÂNCER

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Relembrando:

METABOLISMO OXIDATIVO

DOS

CARBOIDRATOS

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METABOLISMO OXIDATIVO DOS CARBOIDRATOS

O metabolismo oxidativo da glicose ocorre em três estágios:

1 - Via glicolítica;

2 - Ciclo de Krebs;

3 – Cadeia transportadora de elétrons acoplada a fosforilação

oxidativa.

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PRIMEIRO ESTÁGIO: VIA GLICOLÍTICA OU GLICÓLISE

citoplasma

Rendimento energético final do metabolismo

anaeróbio da glicose é:

– 1a. FASE: - 2 ATPs

– 2a. FASE: +4 ATPS (= saldo bruto: 2 por cada

lactato e ou etanol

formado)

– SALDO: + 2 ATPs (saldo líquido)

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SEGUNDO ESTÁGIO: CICLO DE KREBS (CK), CICLO DO ÁCIDO

TRICARBOXÍLICO (TCA) OU CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO

• TCA:

• Energia dessas reações é armazenada

em GTP, NADH e FADH2.

• NADH e FADH2 são coenzimas que

armazenam energia e são utilizadas

na fosforilação oxidativa.

TCA ocorre

na

mitocôndria

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TERCEIRO ESTÁGIO: CADEIA RESPIRATÓRIA OU CADEIA

TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS (CTE)

• CTE localiza-se na membrana interna

mitocondrial.

• Produto Total: 38 ATPs

ADP+Pi

ATP

H+

Glicólise = 2 ATP

Ciclo de Krebs = 2ATP

Cadeia respiratória = 34 ATP

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O consumo elevado de glicose um dos principais fenótipos das

células malignas;

◦ Células tumorais são capazes de captar 10 a 50 vezes mais glicose em relação às células normais não transformadas .

Modeling the energetic cost of cancer as a result of altered energy metabolism: implications for cachexia. Douglas E. Friesen1,

Vickie E. Baracos1 and Jack A. Tuszynski1,2, 2015

METABOLISMO AERÓBICO X ANAERÓBICO DA GLICOSE

• Metabolismo aeróbico: ≈15 Xs mais ATP (38 ATPs x 2 ATPs)

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HISTÓRICO

◦ 1920:

Otto Warburg* observou que tecidos e células tumorais incubada in vitro

produziam grande quantidade de lactato a partir de glicose, mesmo em

condições normais de oxigênio atmosférico.

* fenótipo metabólico do câncer mais reconhecido

Observa-se muitos Tu tem alta taxa de glicólise independente de seu suprimento de O2 ser apropriado

Drivers of the Warburg phenotype, 2015

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Tomografia por emissão de positrons ou PET-SCAN:

Exame de imagem que utiliza uma substância radioativa (18- Fluordesoxiglicose)

para rastrear células tumorais no organismo;

• Baseia-se na alta captação de glicose pelas células tumorais;

Clinical Applications of PET in Oncology, 2004

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Tomografia :

Glicose injetada

foi intensamente mais

captada pelas células

malignas;

Efeito Warburg (1924):

“ glicólise é uma propriedade

universal do câncer, podendo

ser sua principal causa...”

Atualmente existem

evidências unindo 2 teorias:

Câncer é uma doença

genética (causada pelo

acúmulo mutações somáticas)

X

Bioenergética (desarranjo no

processo energético,

favorecendo crescimento

tumoral)

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HIPÓTESE DE WARBURG:

(Palavras do prefácio de seu livro sobre metabolismo tumoral,

1926)

“ Enquanto a maioria das células normais morrem se foram

mantidas em glicólise anaeróbica, as células tumorais não

somente continuam a existir, mas são capazes de crescer a uma

extensão sem limite, com energia química proveniente da

glicólise.”

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HIPÓTESE DE WARBURG:

Warburg atribuia essa alteração metabólica a “mitonchondrial

respiratory injury” e considerava isso como fundamental para

transformação maligna, “the origin of cancer cells”

(Warburg, 1956)

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Porém:

Mutações podem levar a disfunção mitocondrial de enzimas chave no

metabolismo do CK e CTE;

Reprogramação celular: favorece o crescimento tumoral.

(Gaude e Freeza, 2014)

A hipótese foi negligenciada posteriormente:

Alguns tumores não tem defeito na respiração celular...

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Defects in mitochondrial metabolismo and câncer, 2014

DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL NO CÂNCER

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FATOR INDUZIDO POR

HIPÓXIA

(HIF 1 - α)

X Efeito Warburg

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Câncer: células tem baixos níveis de O2 (hipóxia);

Tumores de rápida proliferação, grandes massas: obstrução/ compressão dos vaso sg circunvizinhos

Regiões de hipóxia se adaptam a baixa tensão de O2 ativando HIF-1*(fator induzível por

hipóxia)

* Pode ser ativado em normóxia por mutação em genes supressores tumorais

HIF-1

Importante regulador do Glicólise – responsável pela

ativação de enzimas glicolíticas

Iyer et al, 1998; Seagroves et al., 2001; HIF-1α pathway: role, regulation and intervention for cancer therapy, 2015

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RESPOSTAS

CELULARES

MEDIADAS

PELO HIF 1 - α

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PIRUVATO

Acetil_CoA

Piruvato

PDH

PDK

HIF

LACTATO

PDK – Piruvato desidrogenase

quinase

PDH – Piruvato desidrogenase

SUPRESSÃO DO CATABOLISMO DO

PIRUVATO PELO TCA

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Vantagem da redução na

respiração mitoncondrial

Reduzir produção de Espécies

Reativas de Oxigênio (EROs)

mitocondrial:

Aumento da sobrevivência

da célula maligna

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HIF

X

ANGIOGÊNESE

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HIF – 1 α regula diretamente genes:

Proliferação de células endoteliais;

Vasodilatação;

Permeabilidade vascular;

Weidemann & Johnson, 2008

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HIF

X

TRANSPORTADORES DE

GLICOSE

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HIF ativa genes codificadores do:

GLUT 1 e GLUT 3

captação da glicose;

Diretamente relacionado com grau de malignidade e

poder de invasão celular.

Brahimi-Horn et al., 2007

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LACTATO TUMORAL

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Gasto de 6

ATPs

Common Responses of Tumors and Wounds to Hypoxia, 2015

Modeling the energetic cost of cancer as a result of altered energy metabolism: implications for cachexia, 2015

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Benefícios da glicólise para

célula tumoral:

Lactato:

◦↓pH facilita motilidade da cels

tumorais;

◦Acidificação do meio extracelular

facilitando metástase

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RESISTÊNCIA A INSULINA

X

CÂNCER

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RESISTÊNCIA A INSULINA(RI)

Concentrações suprafisiológicos de

insulina:

efeito mitogênico e proliferativo

Obesidade:

RI e hiperinsulinemia

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RESISTÊNCIA A INSULINA(RI) Hiperinsulinemia: Inicia transdução de sinal – ativação de vias de

proliferação celular:

Zechini et al., 2004

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Fator de Crescimento Insulina

Símile (IGF-1) e oncogênese na

obesidade

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◦Estímulo da produção hepática do

IGF-1

Harvey et al., 2011

HIPERINSULINEMIA:

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◦ ↓ Produção Hepática da proteína ligadora da IGF-1

(IGFBP)*;

◦ Induz Proteólise IGFBP;

↑ Fração livre

* Principal moduladora de sua ligação ao receptor

Persson et al., 2000

HIPERINSULINEMIA:

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Estudos em cultura de célula:

IGF-1 aumenta crescimento de várias linhagens

celulares

Associação entre restrição calórica e Inibição da

carcinogênese:

Relacionada a ↓ [IGF-1];

Wang & Ye, 2015

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As concentrações circulantes de IGF são

influenciadas por fatores genéticos e estilo de

vida, em especial, pela quantidade de alimento

ingerido.

Meyts & Whittaker, 2002

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Novosyadlyy et al, 2009

Figura: Ação proliferativa do IGF-1

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O QUE OS ARTIGOS NOS DIZEM SOBRE GASTO

ENERGÉTICO E METABOLISMO DA GLICOSE

NO CÂNCER ?

DISCUSSÃO DE ARTIGOS

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RI X Risco de

câncer

TRANSPORTADOR DE GLICOSE:

Glicólise:Expressão da

hexoquinase,

fosfofrutoquinase,

piuvato quinase e

lactato desidrogenase ↑

Glicosilação

no câncer

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Câncer X

Ingestão

Restrição de CHO na

dieta???

↑ Fígado x Gasto

Energetico

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O metabolismo celular no tumor objetiva prover suporte para 3

necessidades básicas da célula em divisão:

a)Rápida geração de ATP (Já visto);

b)Manutenção do balanço REDOX: ROS causa dano a macromoléculas (senescência e apoptose);

As células tumorais produzem moléculas AOX, tais como glutationa

reduzida (GHS) e tiorredoxina, que utilizam NADPH para manter sua

atividade.

c) Aumento da biossíntese de macromoléculas (nucleotídeos e AG);

Regulation of cancer cell metabolism, 2011, Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015

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GLICÓLISE X

SÍNTESE DE NUCLEOTÍDEOS (Biossíntese de macromoléculas)

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Atividade

aumentada

no Ca

• Relação ATP/ADP alta:

- Inibição da via glicolítica;

- Carga energética das células é alta ► consumo de glicose-6-fosfato pela via das pentoses é favorecida: ↑ da

produção de nucleotídeos.

Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirement of Cell Proliferation, 2009

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Células tumorais:

Alta especificidade na utilização da

glicose pelo ciclo da pentose;

Relembrando:

Ciclo da Pentose: via metabólica não oxidativa,

que libera substratos (Ribose-5-P) para síntese

de nucleotídeos.

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ESSES NUCLEOTÍDEOS VÃO

SER UTLIZADOS PARA QUE?

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Produção de DNA e RNA;

Possibilita às células tumorais

síntese de purinas e pirimidinas de

novo, capacitando-as à rápida

proliferação, mesmo em condição de

hipóxia.

Thong et al., 2009

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GLICÓLISE

X

SÍNTESE DE LIPÍDIOS (Biossíntese de macromoléculas)

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• Biossíntese de ácidos graxos ocorre no citosol;

• Acetil-CoA empregado na síntese de AG é proveniente da oxidação do piruvato

e do carbono de aminoácidos;

• Maior parte dos carbonos para síntese de AG é derivado da glicose

• Membrana mitocondrial interna é impermeável a acetil-CoA – sai via transporte

indireto

Inibição da CL ↓

tumorigênese

Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirement of Cell Proliferation, 2009

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VANTAGENS DA VIA GLICOLÍTCA

PARA O TUMOR

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1) Proliferar em hipóxia;

2) Rápida produção de energia - células em alta taxa proliferativa;

3) Evita a produção de ROS pela fosforilação oxidativa (OXPHOS);

4) Favorece biossíntese de nucletídeos e lipídios;

5) Alta atividade glicolítica:

Alta concentração de lactate e íons H+, facilitando invasão e metástase.

Regulation of cancer cell metabolism, 2011, Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015

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GLICOSILAÇÃO X CÂNCER

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Hallmarks of glycosylation in cancer, 2016

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METABOLISMO DAS

PROTEÍNAS

NO

CÂNCER

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Cancer cachexia: understanding the molecular basis, 2014

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PERDA DE MASSA MUSCULAR

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Atrofia Muscular = “Muscle wasting”: 1) Perda das fibras contráteis: ↓ diâmetro da fibra muscular; 2) Perda da Função muscular: ↓ Qualidade de vida

Cancer cachexia prevention via physical exercise: molecular mechanisms, 2013

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ALTERAÇÕES METABÓLICAS ASSOCIADAS AO TUMOR

Cancer cachexia prevention via physical exercise: molecular mechanisms, 2013

Ativação

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CATABOLISMO MUSCULAR

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QUAIS FATORES ESTÃO ENVOLVIDOS

NA ATIVAÇÃO DO CATABOLISMO DO

MÚSCULO ESQUELÉTICO?

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• FATOR INDUTOR DE PROTEÓLISE (PIF)

Glicoproteína produzida pelo tumor;

PIF é encontrado no soro de pacientes com câncer e camundongos com caquexia;

Sugere-se que: PIF ativa a via proteolítica ubiquitina-proteasoma;

• CITOCINAS

Induction of cachexia in mice by a product isolated from the urine of cachectic cancer patients, 1997

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Sugere-se:

PIF produção das proteasomas por

meio do intermediário 15-HETE

(ácido hidroxieicosatetraenóico)* * Metabolito do acido araquidônico: importante para ativar o catabolismo muscular

esquelético in vitro

Barocos et al., 2001

Management of Muscle Wasting in Cancer-Associated Cachexia, 2001

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3 – Via Ubiqüitina Dependente de

Energia:

Responsável por acelerada proteólise em condições de

estresse: jejum, sepse, diabetes e caquexia do câncer

• Alvo: catabolismo proteico intracelular

realizado por proteases dependentes de ATP;

•Principal via de proteólise no câncer

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Como funciona a via ubiqüitina dependente de energia?

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Conjugação da ptn alvo

c/ Ubiqüitina, com gasto

de energia

Ptns degradadas pelo

complexo enzimático

26S encontrado no

núcleo e citoplasma

Legenda: E1 = Enzima ativadora

da U dependente de ATP / E2 =

Enzima conjugadora U

E3=Ubiquitina ligase

Sinalizador do

substrato para ação

do protesoma

Liberação de oligopeptídeos

e das moléculas de

ubiqütina

Degradada a AA pelas

proteases citosólicas

Ca2+-dependent proteolysis in muscle wasting, 2005

PIF ↑ HETE

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Complexo do Proteasoma 26S:

Contém 5 peptidases ativas: TL- Trypsin-

like; CTL-Chymotripsin like; PGP-peptidyl-

glutamyl peptidase, branched-chain amino

acid-preferring, small neutral amino acid-

preferring;

A ubiqüitina liberada pode ligar-se

novamente a outras proteínas alvo p/

reiniciar a cascata proteolítica Control of ubiquitination in skeletal muscle wasting, 2005

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Depleção muscular OBS.: A via Ubiqüitina envolve 3 passos c/ utilização de

energia – ATP – pode contribuir p/ o elevado GE que ocorre na caquexia do Ca;

Evidências do envolvimento da Via-ubiqüitina

(ATP) x câncer:

• Ratos c/ hepatoma – aumento da expressão do

RNAm da ubiqüitina e degradação proteica; Control of ubiquitination in skeletal muscle wasting, 2005

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•Biópsias de músculo de pacientes c/ Ca gástrico

– significativo da expressão do RNAm da ubiqüitina

• Atividades das Proteasomas:

Significativamente no musc de pac c/ Ca

gástrico:

5xs da Quimiotripsina like (CTL), 2xs

tripsina like (TP) e peptidase peptimyl-

glutamyl (PGP)

Increased Muscle Proteasome Activity Correlates With Disease Severity in Gastric Cancer

Patients, 2003

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Expressão da Ubiqüitina muscular e atividade das proteasomas

proteolíticas ocorrem mesmo em paciente c/ insignificante ou sem

perda de peso*

* Necessidade de intervenção precoce

Increased Muscle Proteasome Activity Correlates With Disease Severity in Gastric Cancer

Patients, 2003

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COMO ESTA INFORMAÇÃO PODE AUXILIAR NO

TRATAMENTO DA CAQUEXIA MUSCULAR?

PIF produção das proteasomas por meio do

intermediário 15-HETE

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1ª hipótese:

◦ EPA (ácido eicosapentaenóico)

É um efetivo inibidor da formação de 15-HETE em células musculares tratadas com PIF (cultura de

célula);

Effect of a Low-fat Fish Oil Diet on Pro-inflammatory Eicosanoids and Cell Cycle Progression Score in Men Undergoing Radical Prostatectomy, 2014

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Ômega 3 tem se mostrado efetivo na atenuação da

caquexia, não só em modelos animais, mas

também em pacientes com câncer, resultando em

preservação da massa magra.

Effect of a Low-fat Fish Oil Diet on Pro-inflammatory Eicosanoids and Cell Cycle Progression Score in Men

Undergoing Radical Prostatectomy, 2014

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2a hipótese:

Ômega 3:

Bloqueio da atividade NF-kB*

(farmacologicamente) – será visto em

lipídios

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REPARO DE TECIDO MUSCULAR

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Que fatores impedem o reparo do tecido muscular no câncer, REDUZINDO A

SÍNTESE PROTÉICA?

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CÉLULAS MUSCULARES Relembrando:

Células satélites:

- Periferia do músculo

- Crescimento muscular, reparo de fibras

musculares danificadas e a manutenção do

músculo;

Estímulos: crescimento, remodelação ou

trauma = CS são ativadas:

Proliferam-se e se fundem a fibras

musculares já existentes ou se fundem a CS

vizinhas para gerar novas fibras musculares.

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Perda de reparo muscular

+

Redução de síntese proteica/reparo muscular

favorece caquexia

Microambiente muscular e caquexia

NF-KB–mediated Pax7 dysregulation in the muscle microenvironment

promotes cancer cachexia, 2013

• Inflamação ativa via NF-kB - ↓

expressão MyOD;

• Superexpressão Pax 7 - ↓

diferenciação celular miogênica

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METABOLISMO DOS

LIPÍDIOS

NO

CÂNCER

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Lipídios 90 % das reservas energéticas dos

indivíduos saudáveis ;

Sakurai e Klein (1998): em diversos tipos de

Ca tx lipolítica e da liberação de ácido graxo

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Responsáveis pela perda de Tecido adiposo:

10 – AUMENTO DA ATIVIDADE LIPOLÍTICA:

RI:

↓ do efeito antilipolítico da insulina nos adipócitos;

Resulta em importante liberação de glicerol e ácidos graxos;

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20 – DECRÉSCIMO DA ATIVIDADE DA LIPASE LIPOPROTEICA (LPL):

Captação de lipídios gravemente comprometida;

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ALTERAÇÕES METABÓLICAS NO TECIDO ADIPOSO • Observa-se aumento da lipólise e

redução da LPL e lipogênese;

Estudos recentes demonstram que

durante a caquexia as células do tecido adiposo branco adquirem

maquinaria molecular característica

do TA marrom

• Chamado “escurecimento das

células brancas;

• No TA marrom são expressas as proteínas desacopladoras 1

(UCP1), que produzem calor e são energeticamente ineficiente

Cancer cachexia:

understanding the molecular basis, 2015

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QUAL A CONSEQUÊNCIA DO AUMENTO DO TECIDO

ADIPOSO MARROM NO CÂNCER?

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• TAM: Associado ao aumento da expressão

da proteína desacopladora 1 (UCP1);

• UCP1 desacopla a respiração mitocondrial

na direção da termogênese, ao invés da

síntese de ATP;

• Nessa processo a energia não é aproveitada para a fosforilação do ADP (gerando ATP), mas sim para geração de calor.

• Resultado: Aumento da mobilização de

lipídio e GE

CACHEXIA & BROWN FAT: A BURNING ISSUE IN CANCER, 2016;

A Switch from White to Brown Fat Increases Energy Expenditure in Cancer-Associated Cachexia, 2014

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Dois mecanismos têm sido proposto

para explicar as alterações

metabólicas do Tecido Adiposo no

câncer :

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1 – Alterações no Metabolismo de

Lipídios por Citocinas Pró-

Inflamatórias:

• Inibição da LPL;

• Ativação da LHS no tecido adiposo:

Ação TNF- alfa: ↑ RNAm LHS:

2xs no tecido adiposo de pacientes com câncer. Drott et al., 1989; Zhang et al., 2002

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2 - Alterações no Metabolismo dos

Lipídios por Fatores Produzidos pelo

Tumor:

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Todorov et al. (1998):

Isolaram, em urina de pacientes

com Ca e caquexia, o Fator de

Mobilização de Lipídios (FML)*

*ausente em pessoas saudáveis

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Como ocorre a lipólise do tecido

adiposo no câncer?

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Membrana do

adipócito

Receptor

beta-adrenérgico

Hormônios

lipolíticos

Adenilato

ciclase

Proteína G

ATP

AMPc

Proteína quinase

Lipase hormônio sensível

MAG DAG TAG Glicerol

Àcidos graxos Àcidos graxos Àcidos graxos Russel et al., 2002; Tisdale, 2004

FML

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Utilização Dos Ácidos

Graxos Pela Célula

Tumoral

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1 – Síntese de Energia:

o AG (beta-oxidação na mitocôndria) substrato para proliferação

da célula neoplásica e crescimento tumoral *;

*Grandes áreas tumorais estão em hipóxia...

Hypoxia and cancer, 2007

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2 – Síntese de fosfolipídios da

membrana celular

o AG utilizado de maneira seletiva na

síntese de fosfolipídios das membranas de

células tumorais e de suas organelas

citoplasmáticas;

Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015

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Estudos experimentais:

Algumas células neoplásicas apresentaram AGPI no perfil

fosfolipídico da membrana celular e organelas (mitocôndrias

e REL, RER) com na taxa de colesterol nas membranas.

Conseqüências:

- Rigidez;

- Baixas taxas de peroxidação lipídica;

Galleoti et al., 1986; Hawkins et al., 1998

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Quais as conseqüências de um menor

conteúdo de ácidos graxos

polinsaturados nos fosfolipídeos da

membrana celular?

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A peroxidação de AGPI leva à formação de RL

aldeídos:

Afetam o ciclo celular índice de

proliferação:

Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015

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O menor conteúdo de AGPI nos

fosfolipídios da membrana das

células tumorais pode ser uma

característica adaptativa p/ reduzir a

produção de RL?

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SIM!

Células de crescimento rápido têm baixo

conteúdo de AGPI na membrana:

Peroxidação desses AGPI leva à formação de

RL e aldeídos inibidores da progressão do ciclo

celular;

Alternative Fuels for Cancer Cells, 2015

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3 – Síntese de Eicosanóides:

• As células tumorais utilizam os lipídios disponiblizados para a síntese

de eicosanoids:

• Série par: crescimento e invasão tumoral;

Galleoti et al., 1986; Hawkins et al., 1998

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3 – Síntese de Eicosanóides:

• COX: prostaglandinas e tromboxanos;

• LOX: ácidos monohidroperoxidoeicosateraenoicos (HPETEs), os ácidos

hidroxieicosatetraenoicos (HETEs) e os leucotrienos (LTs).

Eicosanóides estão envolvidos em diferentes etapas da

angiogênese: proliferação e migração de células endoteliais e

formação de capilares. Galleoti et al., 1986; Hawkins et al., 1998

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ACIDO GRAXO N-3 X

CÂNCER

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> Parte concorda c/ valores entre 4:1 a 5:1

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MEDIADORES DA RESPOSTA

INFLAMATÓRIA

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*Predomínio FL

Lipoxinas – estimula

produção de

superóxido pelos

leucócitos,

quimiotaxia

Resolvinas: novos

mediadores

derivados no n-

3:bloqueia

síntese de

citocinas

inflamatórias e

quimiocinas –

efeito

antiinflamatório

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Ácido graxos n-3

X

CÂNCER

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EFEITOS DO N-3 NA EXPRESSÃO GÊNICA Schmitz & Eclear, 2008

*

* *Impt dislipidemias

Fator de transcrição

Receptor ativado por proliferação de peroxisoma: fator de transcrição nuclear

Fator de transcrição lipogênico

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QUAL MECANISMO DE AÇÃO

DO FATOR NUCLEAR

KAPPA – β?

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Sinais estimulatórios: citocinas pró-inflamatórias,

infecções, quimiocinas, carcinógenos

Complexo IKK recebe sinais

estimulatórios e Fosforila IkB, ligado

ao NFkB

NFkB Rel A

P50

IkB fosforilado é marcado p/ degradação por

proteasoma, liberando os dímeros do NFkB que

entram no núcleo Os dímeros P50, RelA entram

no núcleo mediando a

transcrição de vários genes

Receptor celular

Inflamação:

COX2,

iNOX,TNF, IL6 Citocinas,

quimiocinas

Adaptado Karin & Greten, 2005

IMPORTANTE: O IkB É UMA

SUBUNIDADE DE INIBIÇÃO

DO NFkB

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N-3 inibe diretamente a atividade do

NFkB;

EPA reduz a degradação da

subunidade de inibição do NFkB , ou

seja, do IkB;

New aspects of the role of hydroxyeicosatetraenoic acids

in cell growth and cancer development, 2009

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Bloqueio NFkB:

a) proliferação cels tumorais;

b) Favorecer a apoptose;

c) Cels + sensíveis ação fármacos anti-

neoplásicos

New aspects of the role of hydroxyeicosatetraenoic acids

in cell growth and cancer development, 2009

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OBRIGADA PELA ATENÇÃO DE VOCÊS!

“ Enquanto estivermos tentando estaremos felizes, pois a satisfação está no esforço, e não apenas na realização

final”

Mahatma Gandhi wilza@nutrição.ufrj.br