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Alterações tireoidianas em pacientes expostos a
organoclorados
Isabel de Fátima Alvim Braga
ORIENTADORES: PROFª. DRª CARMEN ILDES RODRIGUES FRÓES ASMUS PROFESSOR DR. MARIO VAISMAN
RIO DE JANEIRO 2012
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE INSTITUTO DE ESTUDOS EM SAÚDE COLETIVA
Alterações tireoidianas em pacientes expostos a
organoclorados
Isabel de Fátima Alvim Braga
Dissertação de Mestrado apresentada
ao Instituto de Estudos em Saúde Coletiva
da Universidade Federal do Rio de
Janeiro com vistas à obtenção de título de
Mestre em Saúde Coletiva
ÁREA DE CONCENTRAÇÃO: PRODUÇÃO, AMBIENTE E SAÚDE
ORIENTADORES: PROFª. DRª CARMEN ILDES RODRIGUES FRÓES ASMUS PROFESSOR DR. MARIO VAISMAN
RIO DE JANEIRO 2012
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE INSTITUTO DE ESTUDOS EM SAÚDE COLETIVA
III
Banca Avaliadora: Membros Titulares Prof. Dr. Raphael Mendonça Guimarães Instituto de Estudos em Saúde Coletiva/UFRJ Profª Drª Carmen Ildes Rodrigues Fróes Asmus Instituto de Estudos em Saúde Coletiva/UFRJ Profª Drª Patricia de Fatima dos Santos Teixeira Faculdade de Medicina/UFRJ Membros Suplentes Prof. Dr. Paulo Rubens Guimarães Barrocas Escola Nacional de Saúde Pública/Fiocruz Prof. Dr. Volney de Magalhães Câmara Instituto de Estudos em Saúde Coletiva/UFRJ
IV
B813 Braga, Isabel de Fátima Alvim
Alterações Tireoidianas em Pacientes Expostos a Organoclorados/ Isabel de Fátima Alvim Braga - Rio de Janeiro: UFRJ/IESC, 2012. xviii, 120 p. :il. ; 31 cm cxc xc Orientadores: Carmen Ildes Froes Asmus e Mario Vaisman. Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, 2012. \ c\ cxvccf Referências: f. 73-89
1. Tireóide. 2. Organoclorados. 3. Cidade dos Meninos. 4. Saúde Coletiva. I. Asmus, Carmen; Vaisman, Mario. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro Instituto de Estudos em Saúde Colet iva. I I .T ítu lo.
CDD 616.44
V
VI
"O homem é do tamanho do seu sonho." Fernando Pessoa
“A educação tem raízes amargas, mas seus frutos são doces”
Aristóteles
"O homem não é nada além daquilo que a educação fez dele.” Immanuel Kant
“Se você acha que a educação é cara, experimente a ignorância."
Derek Bok
"O campo da derrota não está povoado de fracassos, mas de homens que tombaram antes de vencer."
Abraham Lincoln
"Queremos uma justiça social que combine com a justiça ecológica. Uma não existe sem a outra."
Leonardo Boff
VII
AGRADECIMENTOS:
À minha mãe, da qual herdei mais características de personalidade do que ela
própria imagina; à tia Nicinha, pela co-criação; aos meus padrinhos, pelo apoio total;
À minha orientadora Carmen Froes, considerada por muitos a "mãe" do
Mestrado, cujos ensinamentos ultrapassaram, em muito, as questões puramente
acadêmicas;
Ao meu co-orientador Mario Vaisman pela gentileza de aceitar a co-orientação
e pela seriedade, objetividade e competência com que me acompanhou nesse
período;
Ao meu namorado Bruno, por todos os momentos em que esteve ao meu lado
na execução desse trabalho;
Aos amigos que fiz nesse caminho: Ana Luisa Alfaya, pelas precisas
avaliações humanas regadas a episódios de binge; Gesiele Veríssimo, que foi o
maior exemplo que já conheci de como ver o mundo de forma otimista; Maíra
Mazoto, pela perspicácia; Rômulo Elizardo, pela continuidade de uma amizade que
já dura quase dez anos; Patricia e Cristiano Boccolini, pela agradável surpresa
(Continuarei tratando você como um "ser só"... Rs!); Juliana Chrisman, pela grande
ajuda estatística; Bila, que foi a outra mãezona da galera; Camila Muzi, que mostrou
que eu não dirijo tão mal assim; Daiana Thiengo, por toda doçura;
Aos professores: Volney Camara, nosso exemplo de academicismo; Anamaria
Tambelini, Teca e Diana Maul, que nos ensinaram a pensar fora do corriqueiro; Katia
Bloch, pela paciência em nos ensinar Epidemiologia; Armando Meyer, pelo exemplo
de vida; Marcia Gomide pela paciência e serenidade; Luiz Tura, pelo ensino da
nossa própria representação social,
Aos funcionários: Geraldo e Dieguinho, que diversas vezes impediram que o
Banco não vingasse, Ivisson, que resolveu absolutamente todos os nosso
problemas; Gleici, que me ajudou com as digitalizações; Fátima, que foi uma
excelente aquisição para o Instituto,
À Equipe do Ministério da Saúde, que muito colaborou na execução desse
projeto,
À Equipe do INCA responsável pela execução do banco,
Àos membros da população de Cidade dos Meninos, que aceitaram participar
da pesquisa;
À banca, que teve a paciência de ler desde o projeto de qualificação até o
trabalho final,
VIII
Àqueles que, pela vida toda que sempre tornaram as minhas diversas jornadas
um deleite especial: Luisa Alves, Laura Lecocq, Aline Sardinha, Aline Mendes,
Fernanda Antonello, Amanda Pendle, Dani e Bruna Pugliese, Juju Miranda, Dani
Assafin, Erica Mathias. Deborah Caputi, Carlos Bronze, Mari Costa, Cris Martins,
Salsicha, Daniel Roque, Netto, Andre Vidal, Thais Pontes, Priscilla Antonello e tantos
outros que não daria pra enumerar aqui...
Aos meus queridos bolsistas: Paulo, Samuel, Camila e Gabriel,
E, finalmente, àquele que eu acredito que foi essencial par a execução desse
projeto, que me ensinou clínica toxicológica, que me ensinou estatística, que me
ensinou pesquisa, que ensinou como trilhar caminhos, que me ensinou a escrever
artigo e que me ensinou tantas outras coisas que é melhor eu nem descrever por
aqui. Raphael Mendonça, obrigada de coração.
Sem vocês, nada disso teria sido possível. Sem vocês, não teria sido a mesma
coisa. Sem vocês, não teria sido tão divertido...
IX
RESUMO
BRAGA, Isabel de Fátima Alvim. Alterações Tireoidianas em pacientes expostos
a Organoclorados. Rio de Janeiro, 2012. Dissertação (Mestrado em Saúde
Coletiva) - Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, Universidade Federal do Rio de
Janeiro, Rio de Janeiro, 2012
Introdução: A glândula tireóide tem sido vista como um órgão sentinela do
sistema endócrino. Embora o conhecimento acerca da associação entre alterações
nessa glândula e exposição a organoclorados ainda seja incipiente, diversos estudos
sugerem existir uma correlação. Nosso estudo se propõe a estudar a população
exposta a organoclorados em Cidade dos Meninos. Objetivos: Avaliar a ocorrência
de transtornos tireoidianos nesta população e associá-los com as variáveis
sociodemográficas. Métodos: Foi utilizado um banco de dados contendo níveis de
T3 total, T4 livre, TSH e demais variáveis sócio-demográficas da população. Foi feita
uma análise de cluster hierárquico para determinar um escore de exposição da
população. Calculou-se os valores de média, mediana, desvio padrão dos
transtornos, bem como suas respectivas prevalências. Após, foi feita uma regressão
linear. Resultados: No que concerne a prevalência total da população, não foram
encontrados valores discrepantes em relação aos demais estudos de prevalência.
As pessoas que não nasceram no local apresentaram maiores médias dos 3
hormônios, mas com significância estatística apenas para T3. Além disso, esse
grupo apresentava um percentual consideravelmente menor de transtornos que os
nascidos no local. O sexo feminino apresentou maior número de alterações que o
masculino. Encontrou-se uma prevalência total de 6,3% de hipotireoidismo e 1,38%
de hipertireoidismo. 17,25% das crianças de 1 a 6 anos e 12,5% dos maiores de 65
anos apresentou aumento de TSH. O modelo de regressão linear para T3, T4 e TSH
ajustado apresentou valores estatisticamente significantes (0,54 e p valor<0,001;
r=0,22 e p valor 0,017; r=0,021 e p valor 0,021 respectivamente). Conclusão:
Fazem-se necessários mais estudos sobre o sistema endócrino-tireoidiano nessa
população, bem como acompanhamento e tratamento dos pacientes que já
apresentam transtornos.
Palavras-chave: Organoclorados; Tireóide, Cidade dos Meninos, TSH,
Triiodotironina, Tiroxina
X
ABSTRACT
BRAGA, Isabel de Fátima Alvim. Alterações Tireoidianas em pacientes expostos
a Organoclorados. Rio de Janeiro, 2012. Dissertação (Mestrado em Saúde
Coletiva) - Instituto de Estudos em Saúde Coletiva, Universidade Federal do Rio de
Janeiro, Rio de Janeiro, 2012
Introduction: The thyroid gland has been seen as a body guard of the endocrine
system. Although knowledge about the association between changes in this gland
and exposure to organochlorines is still in its infancy, several
studies suggest a correlation betwen then. Our study aims to examine the population
exposed to organochlorines in Cidade dos Meninos. Objectives: The aim os the
study is to evaluate the occurrence of thyroid disorders in this population and to
associate them with sociodemographic variables. Methods: We used a database
containing levels of total T3, free T4, TSH and other socio-demographic
characteristics. We conducted a hierarchical cluster analise to
determine an exposure score. We calculated the values of mean, median, standard
deviation of the disorders and their prevalence. After, we performed a linear
regression. Results: Regarding the prevalence in the population, there were no
outliers in relation to other prevalence studies. People who were not born at this local
site had higher averages of three hormones, but statistically significant only for T3. In
addition, this group had a significantly lower percentage of disorders than those born
at the site. Females had more changes than males. We found a total prevalence of
6,3% and 1,38% of hypothyroidism hyperthyroidism. 17.25% of children 1-6 years
and 12.5% of those over 65 years showed an increase of TSH. The linear regression
ajdusted model for T3, T4 and TSH values were statistically significant (0.54 p value
<0.001, r = 0.22 p value 0.017, r = 0.021 and p value 0.021 respectively).
Conclusion: There is a need more studies on the endocrine system thyroid in this
population, as well as monitoring and treatment of patients who already have
disorders.
Word-keys: Organochlorines, Thyroid, Cidade dos Meninos, TSH, Triiodothyronine,
Thyroxine
XI
LISTA DE FIGURAS:
Figura 1: Acumulação de DDT em diferentes compartimentos de um ecossistema. 10
Figura 2: Principais reguladores endócrinos e autócrinos ou parácrinos da secreçção
de tireotrofina. ..................................................................................................... 20
Figura 3: Ação dos principais organoclorados da função tireoidiana ........................ 24
Figura 4: Representação gráfica de domicílios onde os ovos de galinha amostra
foram coletadas e as concentrações de poluentes alvo, Cidade dos Meninos,
Duque de Caxias, Rio de Janeiro, Brasil, 2002 .................................................. 32
XII
LISTA DE QUADROS:
Quadro 1: Principais efeitos do Hexaclorociclohexano (HCH) em animais. ................ 8
Quadro 2: Principais alterações orgânicas associadas aos OC em seres humanos. 14
Quadro 3: Principais desfechos descritos referentes a alterações dos hormônios
tireoidianos em populações expostas a compostos organoclorados em humanos
............................................................................................................................ 28
:
XIII
LISTA DE TABELAS:
Tabela 1. Frequências de sexo, faixa etária, renda familiar e escolaridade e grupos
de exposição na população de Cidade dos Meninos, 2007 (N total= 354
indivíduos ............................................................................................................ 47
Tabela 2. Estatísticas de hormônios tireoidianos segundo variáveis de
confundimento, 2007 .......................................................................................... 49
Tabela 3. Prevalência de alterações de hormônios tireoidianos por sexo, faixa etária,
grupos de exposição na população de Cidade dos Meninos, 2007 ................... 50
Tabela 4. Análise em regressão linear dos hormônios tireoidianos em relação à
Sexo, Grupos de exposição, faixa etária, nascimento em Cidade dos Meninos,
2007 .................................................................................................................... 51
XIV
LISTA DE ANEXOS:
Anexo I - Questionários ............................................................................................. 91
Anexo II - Termo de consentimento .......................................................................... 97
Anexo III - Cronograma ........................................................................................... 102
XV
LISTA DE SIGLAS E ABREVIAÇÕES
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ALA-D Alanina amina-transferase
AhR Aryl Hydrocarbon Receptor (Receptor de Hidrocarboneto Aromático)
ATSDR Agency for Toxic Substances and Disease Registry (Agência de Registros e Doenças por Substâncias Tóxicas)
CM Cidade dos Meninos
CGVAM Coordenação Geral de Vigilância em Saúde Ambiental
Conprev Coordenação de Prevenção e Vigilância
D2 Desiodase do tipo 2
DCB Diclorobenzeno
DCP Diclorofenol
DDD Diclorodifenildicloroetano
DDE Diclorodifenildicloroetileno
DIT Diiodotirosina
DDT Dicloro-difenil-tricloroetano
DNA Deoxyribonucleic Acid (Ácido desoxirribonucleico)
DP Desvio Padrão
EDTA Ethylenediamine Tetraacetic Acid (Ácido Etilenodiamina Tetraacético)
EGF Epidermal Grouth Factor (Fator de Crescimento Epidermal)
EPA Environmental Protecion Agency (Agência de Proteção Ambiental)
ESF Estratégia de Saúde da Família
EUA Estados Unidos da América
FEEMA Fundação Estadual de Engenharia do Meio Ambiente
FIOCRUZ Fundação Oswaldo Cruz
FGF Fibroblast Grouth Factor (Fator de crescimento de Fibroblastos)
GABA Ácido Gama Amino Butírico
GRP Pepsídeo Liberador de Gastrina
HCB Hexaclorobenzeno
HCCH Hexaclorociclohexeno
HCCOL Hexaclorociclohexenol
HCH Hexaclorociclohexano
Alfa-HCH ou α-HCH alfa-1,2,3,4,5,6-hexaclorociclohexano
Beta-HCH ou β-HCH beta-1,2,3,4,5,6-hexaclorociclohexano
Gama-HCH ou γ-HCH gama-1,2,3,4,5,6-hexaclorociclohexano
XVI
Delta-HCH ou δ-HCH delta-1,2,3,4,5,6-hexaclorociclohexano
Épsilon-HCH ε-HCH épsilon-1,2,3,4,5,6-hexaclorociclohexano
HHS United States Department of Health and Human Services (Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos)
HTTP Hiper Text Transfer Protocol (Protocolo de Hiper Texto)
IARC International Agency For Researc On Cancer (Agência Internacional de Pesquisa em Câncer)
IC Intervalo de confiança
IESC Instituto de Estudos em Saúde Coletiva
IgE Imunoglobulina E
INCA Instituto Nacional do Câncer
IPCS International Programe on Chemical Safety (Programa Internacional em Segurança Química)
LBA Legião Brasileira de Assistência Social
LI Limite inferior
LS Limite superior
MIT Monoiodotirosina
MMA Ministério do Meio Ambiente
MS Ministério da Saúde
MSCA McCarthy Scales of Children's Abilities (Escala McCarthy de Habilidades Infantis)
NB Neuromedina B
NT Neurotensina
OC Organoclorados
OMS Organização Mundial de Saúde
PARA Programa de Análise de Resíduos Agrotóxicos
PCB’s Bifenilas Policloradas
PCCOL 2,3,4,5,6-pentaclorociclohexeno-(2)-ol-(1)
PCDD Policlorado dibenzodioxina
PCP Pentaclorofenol
PCDF Policlorado dibenzeno furano
PG Glucuronide conjugate (Conjugado glicurônico)
PMA Sulfate conjugate (Conjugado sulfato)
PIB Produto Interno Bruto
POPs Persistant Organic Poluents (Poluentes Orgânicos Persistentes)
PPB Partes por bilhão
PPM Partes por milhão
XVII
PSSTR Programa de Segurança e Saúde do Trabalhador Rural
PTH Paratormônio
RJ Rio de Janeiro
SM Salário mínimo
SP Substância P
RNA Ribonucleic Acid (Ácido Ribonucléico)
SNC Sistema Nervoso Central
T3 Triiodotironina
T3RU Resin Uptake T3 (Captação de T3)
T4 Levotiroxina
T4l Levotiroxina livre
TCB Triclorobenzenos
TCP Triclorofenóis ou Triclorofenol
TeCCH 3,4,5,6-tetraclorociclohexeno
TeCCOL Tetraclorociclohexenol
TeCB Tetraclorobenzeno
TeCP Tetraclorofenol
TRH Hormônio hipotalâmico de liberação da tireotropina
TSH Hormônio tireotrófico
UDPGTs Hepatic uridine diphosphate glucuronyltransferases (Uridina Difosfato Glucuronil transferase hepática)
US United States (Estados Unidos)
USA United States Of America (Estados Unidos da América)
UFRJ Universidade Federal do Rio de Janeiro
UNEP United Nations Environment Programme (Programa Ambiental das Nações Unidas)
WHO World Health Organization (Organização Mundial de Saúde)
WWW Worl Wide Web (Rede mundial de computadores)
XVIII
SUMÁRIO:
1.0 Introdução ............................................................................................................. 3
2.0 Revisão Bibliográfica ............................................................................................. 7
2.1 Organoclorados............................................................................................. 7
2.1.1 Hexaclorociclohexano (HCH) .................................................................... 7
2.1.2 Diclorodifeniltriclorotetano (DDT)............................................................... 9
2.1.3 Dibenzo-p-dioxinas policloradas e Dibenzofuranos policlorados ............. 12
2.2 Organoclorados e saúde .................................................................................. 13
2.3 Sistema tireoidiano ...................................................................................... 18
2.4 Organoclorados e tireóide ........................................................................... 23
2.5 Cidade dos Meninos ................................................................................... 29
3.0 Objetivos ............................................................................................................. 35
3.1 Objetivo Geral ............................................................................................. 35
3.2 Objetivos específicos .................................................................................. 35
4.0 Metodologia ......................................................................................................... 37
4.1 Desenho de Estudo ..................................................................................... 37
4.2 Base populacional do Estudo ...................................................................... 37
4.3 Variáveis do Estudo .................................................................................... 37
4.4 Fonte de dados ........................................................................................... 41
4.5 Análise dos dados ....................................................................................... 42
4.6 Aspectos Éticos........................................................................................... 43
5.0 Resultados ...................................................................................................... 46
6.0 Discussão ....................................................................................................... 54
7.0 Conclusão ....................................................................................................... 70
8.0 Referências: ................................................................................................... 73
9.0 Anexos ............................................................................................................ 91
1
Apresentação
O presente projeto é um dos produtos do Termo de Cooperação nº 74/2010
(processo nº 25000.153491/2010-00) estabelecido entre o Instituto de Estudos em
Saúde Coletiva (IESC) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e a
Coordenação Geral de Vigilância em Saúde Ambiental do Ministério da Saúde
(CGVAM/MS) no ano de 2011.
Este Termo de Cooperação, nomeado “Análise dos Efeitos à Saúde
decorrentes da Exposição a Compostos Organoclorados em Cidade dos Meninos –
RJ” tem como objeto a análise do banco de dados produzido pelo Instituto Nacional
do Câncer (INCA), durante o ano de 2007, a partir de um convênio realizado, à
época, entre o INCA e a CGVAM.
O convênio estabelecido entre o INCA e a CGVAM teve como objeto a
realização de um inquérito de saúde da população residente na área denominada
Cidade dos Meninos, com coleta de dados clínicos, exame físico e exames
laboratoriais. Ele foi finalizado no ano de 2007 e o banco de dados produzido foi
entregue ao MS.
No ano de 2011, o IESC/UFRJ foi chamado pelo MS para analisar este
banco de dados, através do Termo de Cooperação supracitado. O presente projeto
de pesquisa tem como objeto a análise dos dados e informações de saúde
existentes neste banco referentes aos efeitos da exposição a compostos
organoclorados na população de Cidade dos Meninos.
2
3
1.0 Introdução
A agricultura é uma importante atividade econômica neste país (IBGE, 2010),
sendo responsável por cerca de vinte e um por cento do Produto Interno Bruto
Brasileiro (PIB), Sendo assim, sob a justificativa do aumento da produtividade e
aumento da qualidade do alimento, o consumo de agrotóxicos cresceu a tal ponto
nas útimas décadas que situou o Brasil na primeira posição do ranking mundial.
Como consequência, diariamente, cerca de 12 milhões de trabalhadores rurais são
expostos aos pesticidas (Oliveira e Meyer, 2003). A Agência Nacional de Vigilância
Sanitária (ANVISA), no relatório do Programa de Avaliação de Resíduos Agrotóxicos
(PARA) de 2009 identificou 30% de irregularidades na quantidade de agrotóxico
presente em cada produto agrícola analisado, o que comprova a utilização ilegal de
agrotóxicos em diversas culturas (ANVISA, 2010).
Os agrotóxicos vêm sendo responsabilizados por diversos danos ao meio
ambiente devido à baixa eficiência das aplicações destes produtos. Cerca de 50%
do produto aplicado não fica retido nos vegetais, depositando-se no solo e
contaminando lençóis freáticos (Matuo 1985 apud Garcia, 2005; Peres, 2003). A
movimentação desses produtos em direção às águas subterrâneas, seguindo o fluxo
das mesmas, pode levar ao distanciamento geográfico dos produtos químicos e
aumento da área de contaminação (Zebarth, 1999).
A etimologia da palavra pesticida advém de um termo impróprio para designar
o conjunto de substâncias responsáveis pelo controle de pragas biológicas. A
terminologia agrotóxicos define um grupo de substâncias mais abrangente, incluindo
também as propriedades de defensivos agrícolas e estímulo ao crescimento vegetal,
dentre outros (Weiszflog, 2011).
4
Em 2001, em uma reunião da UNEP (United Nations Environment
Programme), na Suécia, representantes de 90 países, incluindo o Brasil, assinaram
a Convenção sobre Poluentes Orgânicos Persistentes (POPs) que visava proibir a
produção e o uso de algumas substâncias tóxicas. Os 12 poluentes listados foram:
Aldrin, Clordano, Mirex, Diedrin, Dicloro-difenil-tricloroetano (DDT), Dioxinas,
Furanos, Endrin, Heptacloro, Hexaclorociclohexano, Bifenilas Policloradas e
Toxafeno. Esses poluentes possuem em comum a capacidade de persistir por
muitos anos no meio ambiente e a afinidade pelas camadas lipídicas do organismo,
o que possibilita a sua absorção na gordura animal, ampliando seu potencial tóxico.
Até 2005, 105 países já haviam ratificado esse tratado (Jandacek et al., 2007; Nass
e Francisco, 2002).
Os organoclorados têm multiplos efeitos sobre o funcionamento do organismo
animal, em particular sobre os sistemas neurológico, imunológico (Bogert et al.,
1994) e endócrino (Goldner et al., 2010). Vários estudos têm evidenciado o papel
dos organoclorados como disruptores endócrinos, sugerindo que alterações
da tireóide poderiam ser traduzidas como evento sentinela em relação a estes
efeitos tóxicos (Fréchou et al., 2002). Entretanto, a maioria das informações sobre os
efeitos na saúde de pesticidas organoclorados em seres humanos, vem de estudos
com exposição ocupacional e não ambiental (ATSDR, 2005).
Desde a década de 40, uma população de cerca de 1000 residentes na área
de Cidade dos Meninos, Município de Duque de Caxias, Estado do Rio de Janeiro,
vem sendo exposta a resíduos de organoclorados oriundos de uma fábrica
desativada. Em um estudo realizado no ano de 2001, pelo Ministério da Saúde, para
avaliação do risco à saúde desta população pela exposição a estes resíduos, as
substâncias químicas identificadas como contaminantes de interesse, produzidos,
5
manipulados ou formulados no local foram: hexaclorociclohexano (HCH),
Diclorodifeniltricloroetano (DDT); intermediários conhecidos da degradação:
Diclorodifenildicloroetano (DDD) e Diclorodifenildicloroetileno (DDE); e prováveis
compostos de degradação: hexaclorobenzeno, triclorobenzeno, triclorofenol,
pentaclorofenol, debenzo-p-dioxinas e dibenzo furano policlorados (Ministério da
Saúde, 2002).
Diante disso, o presente trabalho se propõe a investigar a ocorrência de
alterações dos níveis de hormônios tireoidianos, na população exposta aos
compostos organoclorados identificados na área de Cidade dos Meninos.
6
7
2.0 Revisão Bibliográfica
2.1 Organoclorados
Organoclorados são compostos de carbono, hidrogênio e cloro que não
ocorrem naturalmente no ambiente (Casaret, 2001; LaDou, 2004).
Foram substâncias amplamente utilizadas como defensivos agrícolas até a
década de 1970, quando a maioria deles foi proibida por fazerem parte do grupo de
POPs (Jandacek et al., 2007; Nass e Francisco, 2002).
São compostos que, em função da estrutura molecular clorada, apresentam
alta lipossolubilidade e, conseqüentemente, grande capacidade de bioacumulação e
persistência nos tecidos (ATDSR, 1999).
Os inseticidas organoclorados podem ser classicados estruturalmente em
cinco tipos: hexaclorooctahidronaftalenos (aldrin, dieldrin e endrin), canfenos
clorados (endossulfan, clordano, heptaclor, toxafeno), difeniletanoclorados (DDT,
DDD, docofol e metoxiclor), cicldienos e hexaclorociclohexano. (Mendes, R. , 2007).
Todos os organoclorados podem ter absorção respiratória, digestiva e
dérmica e sua principal via de eliminação é a biliar.
A ação molecular dos organoclorados ocorre principalmente na bomba de
sódio e potássio, com conseqüente modificação do fluxo desses íons (Oga, 2009).
2.1.1 Hexaclorociclohexano (HCH)
O HCH é um composto altamente solúvel em lipídeos que pode ser absorvido
pelo trato digestivo, respiratório e cutâneo e sua principal via de excreção é a biliar
8
(Oga, 2008; Lange et al., 1981). É exatamente essa lipossolubilidade que, ao gerar
depósitos lipídicos dessa substância nos organismos dos animais, produz o
processo de magnificação trófica e conseqüente persistência ambiental desse
composto (Bentabol e Jodral, 1995; Naso et al., 2004). O HCH possui diversos
isômeros, dentre os quais se destaca o lindano, por sua ação inseticida (ATSDR,
2004).
Os principais efeitos tóxicos do hexaclorociclohexano para animais estão
evidenciados no Quadro 1 (ATSDR, 2005):
Principais efeitos do HCH por
sistema Mecanismo de ação Efeito / População
Nervoso Ativação dos receptores GABA Epilepsia em ratos (Nyitria et al.,
2002)
Endocrinológico/ Tireoidiano Aumento da atividade de enzimas
hepáticas
Hipotireoidismo em ovelhas (Beard e
Rawlings, 1999)
Neurológico Estimulo ao influxo de cálcio Neurotoxicidade (Nagaraja e
Desiraju, 1994 )
Renal Mecanismo ainda não elucidado Lesão tubular cortical em ratos
(Lopez-aparicio et al., 1994)
Cardíaco Alteração no influxo de eletrólitos Alteração de condução em ratos
(Hong e Boorman, 1993)
Fígado Mecanismo ainda não elucidado Esteatose em ratos (Shahid Ali e
Raul Shakoori, 2002)
Sistema Endócrino Reprodutor Mimetização de estrogênio Disrupção endócrina em ratos
(Chadwik et al., 1998)
Alteração de maturação sexual em
ovelhas (Beard e Hawlings., 1999)
Quadro 1: Principais efeitos do Hexaclorociclohexano (HCH) em animais.
A Agência Internacional para Pesquisa do Câncer (IARC) classificou-o como
possivelmente carcinogênico para humanos (Grupo 2A) (IARC, 2003). A Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) classificou, de acordo com o Decreto nº.
98.816/90, o HCH como classe I - extremamente tóxico.
9
O HCH foi proibido como agrotóxico no Brasil pela portaria 329 de 1985,
juntamente com o aldrin, canfeno clorado, hexaclorobenzeno, DDT, dodecacloro,
endrin, heptacloro, ensosulfan, metoxicloro, nonacloro, dicofol e clorobenzilato.
Atualmente, só pode ser comercializado como conservante de madeiras (ANVISA,
2006).
2.1.2 Diclorodifeniltriclorotetano (DDT)
O diclorodifeniltriclorotetano (DDT) foi sintetizado pela primeira vez e
descoberto pelo químico suíço Paul Muller em 1939, patenteado nos EUA em 1944
e tido como potente inseticida desde então (Deichman, 1973; Paulini, 2004). Ganhou
notoriedade em 1962, quando Rachel Carson publicou seu livro Silent Spring
(Primavera Silenciosa), no qual evidenciou alterações na reprodução de aves pela
bioacumulação do DDT e seus metabólitos (Carson, 1962). Foi proibido nos países
desenvolvidos na década de 70 (D’Amato, 2010; ATSDR, 2002). No Brasil, o DDT foi
proibido como defensivo agrícola em 1985 e, posteriormente, em 1998, também foi
proibido para uso em campanhas de saúde pública. Em 2009, a Lei 11.936 proibe a
fabricação, importação, exportação, manutenção em estoque, comercialização e o
uso do diclorodifeniltricloroetano (Anvisa, 2009).
Apesar disso, por se tratar de um poluente persistente tanto no solo quanto
nos organismos vivos, bem como por sua bioacumulação em tecidos lipofílicos,
diversos estudos continuam a encontrar esse composto em diversas biotas (Chen et
al., 2010; Li, 2010; Ssebugere, 2010).
O DDT de grau técnico é uma mistura de três formas: p, p'-DDT (85%), o, p'-
DDT (15%), e o, o'-DDT (traços). Ele também pode conter DDE (1,1-dicloro-2 ,2-bis
10
(p-clorofenil) etileno) e DDD (1,1-dicloro-2 ,2-bis (p-clorofenil) etano) como
contaminantes (ATSDR, 2002). Leva cerca de 12 anos para ser degradado
(Guimarães, 2007).
O DDT é metabolizado no organismo humano em diversos outros compostos,
que podem ser medidos na gordura corporal, urina, sêmen e leite materno, sendo os
principais o 1,1,1-tricloro-2(p-clorofenil)-2-(o-clorofenil)etano (o,p'-DDT), 1,1-dicloro-
2-(p-clorofenil)-2-(o-clorofenil)etileno (o,p'-DDE), 1,1,1,-tricloro-2,2-bis(p-
clorofenil)etano (p,p'-DDT) e 1,1,-dicloro-2,2-bis(p-clorofenil)etileno (p,p'-DDE).
Como o DDT é altamente lipossolúvel, acumula-se também no ambiente
apresentando-se em maiores concentrações nas áreas mais avançadas das cadeias
tróficas, conforme mostra a figura 1.
Figura 1: Acumulação de DDT em diferentes compartimentos de um ecossistema.
Valores em partes por milhão (Fonte: Edwards, 1975 apud Melo & Vallejo, 1990).
11
Os isômeros o,p'-DDT, o,p'-DDE e p,p'- são moléculas menos estáveis. O
derivado p,p'-DDE, sendo mais estável e lipossolúvel, acumula-se no tecido adiposo,
leite materno e plasma. Por isso, ele é usado como marcador de exposição ao DDT
(ATSDR, 2002; Krstevska-Konstantinova et al., 2001).
As principais vias de absorção do DDT são: respiratória, digestiva e dérmica,
dependendo do veículo utilizado (Costa, 1979; Hayes, 1965). A principal fonte de
contaminação para os indivíduos que não estão ocupacionalmente expostos ao
DDT, é a alimentação, principalmente através da ingestão de gorduras animais e
conseqüente absorção intestinal. Esse composto pode fazer parte da via de
circulação entero-hepática, pois pode ser excretado na bile e reabsorvido. O DDA,
metabólito do DDT é hidrossolúvel e, por isso, pode ser excretado pela bile, pelas
fezes e pela urina (Cornelliuss, 1972; Corneliuss, 1969; Rozman et al., 1985;
Jandacek et al., 2007; Hayes, 1965).
São numerosos os trabalhos evidenciando a excreção do DDT no leite
materno. Embora essa excreção ainda seja passível de análise nas populações, por
se tratar de um poluente persistente, há um indício de queda nesses índices (Smith,
1999).
Os efeitos à saúde humana em decorrência do DDT e seus metabólitos são
dependentes da forma como o indivíduo foi exposto. A inalação e exposição ocular
direta ao composto associam-se apenas à irritação local. A ingestão vem senso
associada à maior parte dos efeitos deletérios, como neoplasia, alterações
tireoidianas, hepáticas e renais. (ATSDR, 2002).
12
2.1.3 Dibenzo-p-dioxinas policloradas e Dibenzofuranos policlorados
As dibenzo-p-dioxinas policloradas (PCDD ou dioxinas) e os dibenzofuranos
policlorados (PCDF ou furanos) são duas classes de compostos aromáticos
tricíclicos, com propriedades físico-químicas semelhantes, Não são produzidos
intencionalmente, mas como resíduo da produção ou degradação química de outras
substâncias, tais como a incineração de resíduos urbanos e motores de combustão
interna.
Ambos os compostos são considerados substâncias persistentes, pois, assim
como os outros organoclorados supracitados, possuem baixa hidrossolubilidade e
alta estabilidade no organismo humano, devido a lipossolubilidade (Assunção e
Pesquero, 1999; Oga, 2008; Jones et al, 1997,Kreuser et al, 1997). De acordo com
a IARC, a dioxina é um carcinógeno do grupo 1 e os furanos 2B (IARC, 2003).
As informações no que concerne a toxicocinética desses compostos ainda
são limitadas (Birnbauma et al., 2003).
Podem ser absorvidos pela via digestiva, respiratória e dérmica e serem
excretados no leite materno, fezes, secreção biliar e urina (Abraham et al.,1996;
ATSDR,1998; ATSDR,1994; Birnbauma,2003; Kedderis et al.,1991; Santostefano et
al., 1998).
Carrier et al. (2005) propuseram um modelo de distribuição desses compostos
no organismo animal, incluindo seres humanos, que evidencia uma predisposição
para bioacumulação nos tecidos adiposo e hepático.
13
A lipossolubilidade desses compostos lhes confere a capacidade de se
depositar nos tecidos gordurosos do organismo, sofrendo magnificação trófica ao
longo das cadeias alimentares (Klein, T. A., 1999).
Devido a esta propriedade, o exame mais adequado para identificar a
presença destes compostos é a biópsia de tecido adiposo (Mês, 2004).
Entretanto, devido às dificuldades técnicas de execução e ao custo do
procedimento, diversos estudos e instituições optam pela dosagem sanguínea do
composto.
2.2 Organoclorados e saúde
A crescente preocupação com o uso indiscriminado de agrotóxicos vem
alertando a comunidade científica para a necessidade de estudos para avaliação do
impacto sobre a saúde humana destes compostos.
De uma forma geral, os organoclorados afetam simultaneamente diversos
sistemas do organismo humano. Os mecanismos pelos quais cada classe de
compostos age sobre o organismo não são os mesmos para cada grupo de
substância, podendo ter efeitos sinérgicos ou até mesmo antagônicos (Dwivedi e
Iannaccone, 1998).
Segundo Guimarães (2009) entre os mecanismos de ação identificados estão:
a inibição da aromatase pelo DDT e DDE; o agonismo ou antagonismo de
receptores de estrogênio pelo DDT, DDE, PCB e dioxinas; o agonismo ou
antagonismo de receptores de androgênio pelo Dieldrin, Aldrin, Toxafeno e DDT; o
agonismo dos receptores aril-hidrocarboneto do PCB e dioxinas; as interações com
proteínas de ligação; e o envolvimento no metabolismo hormonal.
14
As principais alterações associadas aos OC em humanos encontradas em
estudos com humanos estão descritas no Quadro 2. Cabe destaque para os
sistemas imunológico, cardiovascular, dermatológico, digestivo, hematológico,
endocrinológico e reprodutor.
Tipo de desfecho
Composto Principais efeitos Estudo
Imunológico Diversos OC Aumento de Imunoglobulina E Reichrtová et al., 1999
Cardiovascular Dioxinas Aumento da mortalidade por doenças circulatórias
Consonni et al., 2007 PCB Carcinoma colorretal Howsam et al., 2004 Neoplasias Dioxinas Carcinoma de partes moles Persatori et al., 1992 Cânceres hematológicos Neoplasias do trato hepatobiliar Dioxinas Câncer de mama Warner et al., 2002 Dermatológico Dioxinas Cloracne Assennato et al. (1987 Bifenilas policloradas Cloracne Guo et al., 1999 Dibenzofuranos Hiperceratose Artrite Hematológico Anemia Endócrino/Reprodutor Bocio DDT e metabólitos Criptorquidia Bhatia et al., 2005 Carbone et al., 2007 DDT e metabólitos Alterações na qualidade do sêmen Rignell-Hydbon et al., 2004 Dalvie et al.,2004 Toft et al., 2006 Toft et al., 2007 Ayotte et al., 2001 HCH Malformações congenitas e aborto Salazar-García et al., 2004 Diversos OC Baixo peso ao nascer Fenster et al., 2006 DDE Tumores testiculares malignos McGlynn et al., 2008
Dioxinas Partos prematuros e abortamentos espontâneos
Eskenazi et al., 2003 Bifenilas policlorados Aborto Tsukimori et al.(2008)
Dibenzofuranos Parto prematuro
Quadro 2: Principais alterações orgânicas associadas aos OC em seres humanos.
Em Seveso, ao Norte de Milão, na Itália, um acidente químico ocorrido em 9
de Julho de 1976, em função da explosão de um reator na fábrica de triclorofenóis
Hoffman-La-Roche causou a exposição da população residente no entorno às
15
dioxinas. Esta população foi acompanhada em uma coorte que evidenciou aumento
da mortalidade por doenças cardiovasculares e respiratórias e maior incidência de
diabetes e de tumores gastrintestinais e hematopoiéticos (Bertazzi et al., 1998).
Uma amostra de 600 mulheres dessa coorte foi avaliada por Eskenazi et al.
(2002), que não encontraram associação entre a exposição eo desfecho
endometriose. Assennato et al. (1987) em um estudo caso-controle de um subgrupo
desta população com diagnóstico de cloracne, observaram alta taxa de
reversibilidade em decorrência do afastamento temporal da exposição inicial.
Consonni et al. (2007) em um estudo após 25 anos do acidente com um
subgrupo populacional formado apenas por pessoas do sexo feminino, encontrou
aumento da mortalidade por doenças circulatórias, doença pulmonar obstrutiva
crônica e diabetes.
Em 1996, deu-se início à uma coorte em mulheres expostas que tinham 40
anos ou mais na época do acidente a qual evidenciou aumento no número de casos
de câncer de mama (Warner et al., 2002).
Essa mesma coorte associou a exposição ao aumento de partos prematuros
e abortos (Eskenazi et al., 2003). O follow up dessa população também evidenciou
aumento nas seguintes neoplasias: sarcomas de partes moles, trato hepatobiliar e
sistema hematológico (Persatori et al., 1992).
Em 1968, uma contaminação de óleo de arroz com bifenilas policloradas e
dibenzofuranos policlorados ocorreu em Yusho, Taiwan (Kuratsune et al., 1987). Um
follow-up da população que ingeriu o alimento contaminado após 40 anos da
exposição evidenciou alta prevalência de cloracne, bócio, artrite, anemia e
hiperceratose (Guo et al., 1999). Tsukimori et al. (2008) realizaram estudo em que
16
compararam os índices de aborto e parto prematuro na mesma população residente
em Yusho, antes e após a contaminação, encontrando aumento destas taxas. Hsu
et al. (1995) observaram aumento da freqüência de malformações ungueais, como
achatamentos e coiloníquia, em um follow-up da população infantil exposta em
Yusho.
Em razão das propriedades estrogênicas de alguns OC, estes vem sendo
associados a desfechos do sistema reprodutor. Em diversos estudos em seres
humanos, o DDT e seus metabólitos vem sendo associados ao nascimento de
crianças portadoras de criptorquidia (Longnecker et al.,2002; Bhatia et al., 2005;
Carbone et al.,2007).
Alterações na qualidade e quantidade do sêmen de pacientes expostos a esses
mesmos compostos também têm sido encontradas (Ayotte et al., 2001; Dalvie et al.,
2004; Rignell-Hydbon et al., 2004; Toft et al., 2006 ; Toft et al, 2007).
Dalvie et al. (2004), avaliando 60 trabalhadores próximos ao centro de controle
de malária de Tzaneen, África do Sul, observaram que a morfologia e quantidade
dos espermatozóides era pior do que o normal, mas sem associação significativa
entre esse desfecho e os níveis de DDT.
Toft et al. (2005) analisaram os níveis de DDE e hexaclorobifenila em mulheres
grávidas e seus parceiros em Varsovia (Polônia), Kharkiv (Ucrânia) e Groenlandia e
associaram as diferenças entre tempo de gravidez e motilidade dos
espermatozóides desses grupos às diferentes dosagens dos poluentes DDE e
hexaclorobifenila. No estudo em questão, quanto maior à dosagem dos poluentes
supracitados na população, piores os níveis de fecundidade.
17
Rignell-Hydbom (2004) observaram que pacientes do sexo masculino com
maiores níveis de DDE (maior quintil) apresentavam maiores índices de baixa
motilidade espermática.
Em seu estudo, Salazar-García et al. (2004) avaliaram a história reprodutiva
de 2033 trabalhadores na campanha contra a malária no México não encontrando
associação significativa entre DDT e risco de aborto espontâneo ou alteração da
razão de sexo. Entretanto, foi encontrado aumento do risco de anomalia congenita
associado à exposição ao DDT.
Fenster et al. (2006) investigaram a associação entre diversos compostos,
dentre eles o DDE, DDT, HCB, beta-HCH, gama-HCH, Dieldrin e Heptaclor e
alterações na duração da gestação e do peso ao nascer. A população de estudo foi
uma coorte de nascimentos de 385 pessoas de origem latina, de baixa renda, de
Salina Valley, na comunidade agrícola da Califórnia, onde não foi observada
associação entre a dosagem dos OC e o peso ao nascer ou comprimento cabeça-
calcanhar.
Bhatia et al. (2005) realizaram estudo caso controle que avaliou os níveis
séricos de DDT e DDE e criptorquidia e hipospádia. O estudo foi feito sobre uma
coorte longitudinal entre 1959 e 1967, quando o DDT foi usado e produzido nos
EUA., não havendo associação significativa entre estas variáveis.
Carbonne et al. (2006) realizaram estudo caso-controle investigando uma
possível relação entre exposição a produtos químicos e criptorquidia e hipospádia na
prole na área agrícola de Ragusa. Foi encontrado aumento não significativo do risco
de criptorquidia em filhos de mães empregadas na agricultura e com provável
exposição à agrotóxicos.
18
Um estudo caso-controle em 60.468 trabalhadores de indústria de celulose e
papel em 11 países entre 1920 e 1996 expostos à organoclorados evidenciou fraca,
mas estatisticamente significativa associação entre mortalidade por tumores
malignos e essa exposição, principalmente linfoma de Hodgkin (McLean et al.,
2008).
Howsam et al. (2004) realizaram um caso-controle em Barcelona, Catalunha,
Espanha que avaliou as concentrações de soro de diversos OC por cromatografia
gasosa. Avaliaram também mutações pontuais nos genes p-53 e na enzima K-Ras
Houve aumento de risco de câncer colorretal com maiores níveis de bifenilas
policloradas (Congêneres 28 e 118).
Viel e Richardson (1993) avaliaram a prevalência de linfoma, mieloma
múltiplo, leucemia e mortalidade masculina na França, de 1984 a 1986, por área
geográfica. A população de agricultores apresentou aumento da taxa de mieloma
múltiplo e leucemia, mas não de linfoma. Os autores salientaram que, isoladamente,
nenhum fator agrícola foi consistentemente associado com neoplasias.
2.3 Sistema tireoidiano
O nome tireóide vem do grego thyreos, que significa escudo, e eidos,
forma (Hoyes and Kershaw, 1985). A glândula tireóide é essencial na homeostase
do organismo humano na medida em que os hormônios por ela produzidos, tiroxina
ou 3,5,3',5'-tetraiodotironina (T4), 3,5,3' triiiodotironina (T3) e a calcitonina, são
essenciais para a regulação da expressão gênica, diferenciação celular, regulação
19
do metabolismo energético e metabolismo do cálcio (Da Poian, 2002 e Berne e
Levy, 2009).
A unidade funcional da glândula tireóide é o folículo tireoidiano (Da Poian,
2002; Berne e Levy, 2009).
A adenohipófise é a responsável pela regulação da secreção dos hormônios
tireoidianos através da secreção do Hormônio Estimulante da tireóide (TSH).
(Harrison, 2002; Guyton, 2006).
Este por sua vez é liberado a partir da secreção hipotalâmica do Hormônio
hipotalâmico de liberação da tireotrofina (TRH) (Harrison, 2002; Guyton, 2006).
O eixo formado pelo TRH, TSH e demais hormônios tireoidianos forma uma
alça de feedback (retroalimentação). Através de um receptor de proteína G o TRH
estimula a produção de TSH, que estimula a produção de T3 e T4 através do
aumento da atividade da bomba de iodeto. O TSH é liberado de forma pulsátil. Sua
dosagem pode ser feita em qualquer momento do dia em função da sua longa meia-
vida (Harrison, 2002; Guyton, 2006, Scanlon, 2001).
Embora os hormônios da tireóide sejam os principais reguladores da secreção
de TSH, outras substâncias como a somatostatina, adrenalina e noradrenalina,
dopamina, substância P, neuromedina B, peptídeo liberador de gastrina,
interleucinas, cortisol, leptina, galanina, orexina, hormônio liberador de corticotrofina
e o hormônio estimulador dos melanócitos também influenciam sua secreção, como
podemos observar no esquema gráfico da Figura 2 (Moura et al., 2010).
20
Figura 2: Principais reguladores endócrinos e autócrinos ou parácrinos da secreçção de tireotrofina.
Legenda: SNC: Sistema Nervoso Central; EGF: Fator de Crescimento Epidermal ; FGF: Fator
de crescimento de Fibroblastos; SP: Substância P; NB: Neuromedina B; GRP: Pepsídeo Liberador de
Gstrina; NT: Neurotensina; D2: Desiodase do tipo 2 (Fonte: Moura et al., 2004)
O TSH é uma glicoproteína com peso molecular de 28000 (Tunbridge, 1975).
A maior parte dos efeitos que gera na glândula tireoidiana ocorre da ligação a
receptores específicos, ativando a adenilato ciclase, que aumenta a formação de
monofosfato cíclico de adenosina. Esse último atua como segundo mensageiro
ativando proteínas que provocam múltiplas fosforilações celulares. Embora seja esse
o principal meio de sinalização celular pelo TSH, ele também ativa proteínas G,
modulando os níveis citoplasmáticos de cálcio, e aumentando a geração de 1,4,5
21
inositol-trifosfato. O TSH tem os seguintes efeitos sobre a tireóide: aumento da
proteólise da tireogloblina já armazenada, aumento da atividade da bomba de
iodeto, aumento da iodização da tirosina, aumento da atividade secretória das
células tireoidianas, aumento do número de células tireoidianas e transformação das
células cubóides em colunares (Guyton, 2006 Greenspan, 1997; Van Sande et al.,
2006 )
Para sintetizar os hormônios, a tireóide necessita de iodeto (cerca de
1mg/semana) e tireoglobulina, afim de efetuar a iodetação da tirosina através da
iodinase e tireoperoxidase. A tireoglobulina contém 70 aminoácidos tirosina, que
são os principais substratos, junto com o iodo, da formação de hormônios
tireoidianos. O iodeto, obtido através da alimentação, é assimilado por uma bomba
de Sódio e Potássio ATPase, também chamada de bomba de iodeto, por estímulo
do TSH (Da Poian, 2002 e Berne e Levy, 2009).
O TSH também sofre efeito de feedback pela presença de iodeto. O
fenômeno de Wolff-Chaikoff se dá quando ocorre diminuição da produção hormonal
pelo excesso de iodeto (Harrison, 2002; Guyton, 2006).
O iodeto é direcionado para a base dos folículos e oxidado a iodo pela
tireoperoxidase, formando as moléculas de tirosina, que são incorporadas à
tireoglobulina. Dependendo do número de moléculas de iodo que recebe, a
tireoglobulina pode formar tanto a monoiodotirosina (MIT) quanto a diiodotirosina
(DIT). O T4 é formado por dois resíduos de DIT e o T3 por um MIT e um DIT.
Como a ação hormonal do T3 é mais poderosa do que a do T4, na restrição de iodo,
a tendência é de que se produza mais T3 em relação a T4. Ao se ligar ao receptor, a
tireoglobulina é endocitada e degradada pelo lisossomo. Assim, T3 e T4 são
liberados na corrente sanguínea e circulam ligados a proteínas. São elas: a globulina
22
de ligação a tiroxina (70% de T3 e T4), a transtiretina (10 a 15%) a albumina (15 a
20%) e a lipoproteína (3%). Apenas 0,03% de T4 e 0,2 a 0,5% de T3 circulam livres
no plasma. A degradação desses hormônios - T3 e T4 - é feita no nível hepático,
sendo os produtos eliminados na urina, bile ou fezes (Da Poian, 2002 ; Berne e e
Levy, 2009).
A maior parcela do T4 produzido é convertido para T3, devido à maior
potência hormonal deste, pela ação de um grupo de enzimas desiodase. A maior
parte do T3 circulante advém da conversão realizada pela desiodase tipo 1, presente
principalmente no fígado e rim. A desiodase tipo 2 realiza a conversão de T4 em T3
no sistema nervoso central, hipófise e tecido adiposo marrom. A desiodase tipo 3
converte o restante do T4 produzidos em T3 reverso, composto inativo. Os folículos
tireoidianos podem realizar o armazenamento hormonal para suprimento do
organismo por dois a três meses (Guyton, 2006; Berne e Levy, 2009; Da Poian,
2002).
Os hormônios da tireóide aumentam a atividade funcional do organismo e as
taxas do metabolismo basal na medida em que ativam a transcrição nuclear de
determinados genes e, consequentemente, aumentam a síntese protéica
intracelular. Os receptores de hormônios tireoidianos normalmente se ligam a
triiodotironina (90%). Diversas ações são atribuídas a essa interação com o receptor,
como o aumento do número e da atividade das mitocôndrias, o aumento da taxa de
transporte ativo através das membranas celulares e da taxa metabólica corporal
(Guyton, 2006).
No sistema cardiovascular, os hormônios tireoidianos têm como efeito o
aumento do fluxo sanguíneo e do débito cardíaco, aumento da freqüência cardíaca,
23
diminuição da pressão diastólica com aumento na pressão de pulso e diminuição da
tolerância ao esforço (Gonçalves, 2006).
Também geram aumento da freqüência respiratória, aumento do metabolismo
de carboidratos, estímulo do metabolismo lipídico, aumento da taxa metabólica basal
e, consequentemente, redução do peso corporal (Donato Junio, 2004; Guyton,
2006).
A tiroxina eleva a taxa de metabolismo da glicose no organismo e, em
decorrência disso, aumento da secreção de insulina pelo pâncreas. Como também
aumenta a taxa de atividade óssea, ocorre aumento da necessidade de
paratormônio (PTH). A diminuição das taxas de hormônios tireoidianos em homens
gera diminuição da libido. Em mulheres, podem ocorrer alterações menstruais
associadas a distúrbios tireoidianos, como a amenorréia no hipotireoidismo. (Guyton,
2006).
2.4 Organoclorados e tireóide
As alterações da tireóide vem sendo indicadas como evento sentinela com
relação aos efeitos nocivos dos pesticidas conhecidos como disruptores endócrinos
(Fréchou et al., 2002). Diversos estudos vem corroborando a idéia de que a
exposição aos organoclorados está associada a diversas alterações nessa glândula
(Alvarez-Pedrerol et al., 2008; Ribas-Fito et al., 2003), embora os mecanismos pelos
quais a tireóide é afetada ainda não sejam ainda totalmente conhecidos. As bifenilas
policloradas possuem estrutura similar aos hormônios tireoidianos, podendo atuar
através do estímulo aos seus receptores (McKinney e Waller, 1994). O
Hexaclorociclohexano, dioxinas, dibenzofuranos, DDT e seus metabólitos, diminuem
24
a meia-vida do T4 na medida em que estimulam a produção da enzima hepática,
uridina-difosfato-glucuronil-transferase (UDTG), responsável pela glucorinização de
T4 (Pearce et al., 2009; Brucker-Davis, 1999).
A figura 3 representa os diferentes locais de atuação dessas substâncias no
sistema tireoidiano:
Figura 3 : Ação dos principais organoclorados da função tireoidiana
(Fonte: Adaptada de Pearce et al., 2009)
A maior parte dos estudos em seres humanos acerca da exposição aos
organoclorados e a ocorrência de patologias tireoidianas avaliou as bifenilas
25
policloradas e o DDT e seus metabólitos, embora ainda com resultados controversos
(Dallaire, 2008; Longnecker, 2005). Em razão da importância de tais hormônios para
o neurodesenvolvimento, diversos estudos avaliaram especificamente gestantes e
recém-natos. Apenas um número muito pequeno de estudos avaliou a associação
entre hexaclorociclohexano e a tireóide, evidenciando a necessidade de pesquisas
nesse sentido.
Ribas-Fito et al. (2003), ao analisarem duplas de mães e recém-nascidos em
cujos cordões umbilicais foram dosados organoclorados para comparação com os
níveis sanguíneos de TSH em bebês ao terceiro dia de nascimento, observou que
maiores níveis de p,p'-DDE, beta-hexaclorocliclohexano e bifenilas policloradas
associaram-se a maiores concentrações de TSH. Nenhuma relação foi encontrada
entre hexaclorobenzeno e o hormônio estimulador da tireóide no estudo em questão.
Um estudo realizado em crianças pré-escolares de 4 anos em Maiorca
avaliou a tireóde destas através da dosagem sérica de T4, T3, TSH e diversos OC
no sangue periférico. Maiores níveis sanguíneos de diclorodifenil tricloroetano (p, p'-
DDT), β-hexaclorociclohexano (β-HCH), bifenilas policloradas (PCB congêneres-138,
PCB e PCB-153-118) foram relacionados a menores níveis totais de T3. Além disso,
T4 livre foi inversamente associado com o PCB-118, enquanto não se encontrou
relação entre TSH e qualquer medida do OCs (Alvarez-Pedrerol et al., 2008).
Sukdolová et al. (2000) realizaram um estudo caso-controle em uma
comunidade pesqueira para investigar a alta incidência e prevalência de
hipotireoidimo nessa população. O grupo populacional de estudo foram as mulheres
de 30 anos ou mais. Esse estudo mostrou relação positiva entre maiores
concentrações sanguíneas de bifenilas policloradas e baixas taxas hormonais
26
tireoidianas de T3 e T4. Em um estudo com 334 gestantes de Salina Valley entre
outubro de 1999 e outubro de 2000, Califórnia, foram dosados PCB, DDT, HCB,
DDT para investigação dos níveis de hormônios tireoidianos na gravidez. Após
análise dos dados por regressão linear multivariada, ficou evidenciado que grande
parte das PCBs associou-se aos baixos níveis de T4. Não houve associação com
TSH. HCB associou-se à diminuição de T4 e T3, corroborando a hipótese de que
esses POPs podem alterar a função desta glândula durante a gravidez. (Chevrier et
al., 2008)
Dallaire et al. (2008) investigaram o impacto da passagem transplacentária de
bifenilas policloradas e hexaclorobenzeno em recém nascidos nas proximidades do
Rio São Lourenço (n=260) e em Nunavik (n=410) em Quebéc, Canada, através da
dosagem de T4, T3, TSH e tireoglobulina e análise do sangue dos cordões
umbilicais dos recém nascidos, não tendo encontrado nenhuma associação
estatisticamente significativa entre tais dosagens e bifenilas policloradas ou HCB. O
próprio estudo sugere que esse resultado se deveu à algum fator protetor, como
consumo de produtos ricos em iodo.
Dallaire et al. (2009) avaliaram a associação entre bifenilas policloradas e
seus metabólitos em 623 mulheres de etnia "Inuit" de Nunavik, Canadá, através da
dosagem desses composto (PCBs) no plasma e hormônios tireoidianos, concluindo
que a exposição a esses poluentes se associou à alterações dos níveis de T3 e
tireoglobulina circulantes.
Lopez-Espinosa et al. (2009) investigaram a associação entre a dosagem de
DDE e PCBs no sangue e os níveis de TSH. Os OC foram medidos em soro materno
em 157 gestantes com 12 semanas, pertencentes a uma coorte em Valencia,
27
Espanha. Evidenciou-se que as mães com maiores níveis de DDE tinham maior
razão de chance de ter níveis maiores de TSH, mas não ocorreu associação entre
PCB e DDE e os níveis de TSH. Foram investigados os níveis de PCB e PBDE e de
hormônios tireoidianos no soro e sangue do cordão umbilical de recém-nascidos no
Hospital Johns Hopkins em 2004 e 2005. Em recém-nascidos de parto vaginal,
houve associação inversa entre PBDEs e PCBs e níveis séricos de T4 e T3, mas
não estatisticamente significativa (Herbstman et al., 2008).
Wang et al. (2005) avaliaram os níveis de PCBs, dioxina, HCB, DDE, cádmio
e chumbo e hormônios tireoidianos no sangue do cordão umbilical de 198 recém-
nascidos, comparando-os com os dados de história reprodutiva de 118 gestantes
entre 25 e 34 anos. Os autores encontraram associação inversa entre T3 e T4 e os
níveis séricos de OC. Não se encontrou relação entre esses OC e TSH.
Dewailly et al.,(1997) realizaram estudo em mulheres Inuit da região Kativik
da Província de Québec onde foram investigados os possíveis efeitos da exposição
intra-uterina à organoclorados sobre o estado de saúde dos recém-nascidos, dentre
eles os níveis de TSH, não se evidenciando associação entre este desfecho e os
níveis de OC. Nagayama et al. (1998) avaliaram a relação entre dioxinas, PCDFs e
PCBs no sangue periférico de 36 lactentes, e os níveis destes OCs no leite materno.
A dioxina relacionou-se de forma significativa a baixos níveis de T3 e T4.
Han et al. (2011) realizaram estudo caso-controle correlacionando os níveis
de PCBs, dioxinas e PBDEs e TSH em crianças de 6 a 8 anos, residentes em uma
área de reciclagem de lixo eletrônico, observando maiores índices de TSH em
crianças expostas que no grupo controle.
28
O quadro 3 apresenta um consolidado dos principais estudos epidemiológicos
referentes a relação entre os hormônios tireoidianos e os compostos
organoclorados.
Estudo Ano Local População Composto Desfecho
Alvarez-Pedrerol 2008 Espanha Escolares p,p'-DDT, Diminuição de T3
beta-HCH
PCB
Sukdolová et al. 2000 Estados Unidos
Mulheres Mohauk de 30 anos ou mais
PCBs Hipotireoidismo
Chevrier et al. 2008 Estados Unidos
Gestantes de Salina Valley
PCBs Diminuição de T4
HCB Diminuição de T3 e T4
Hangmar et al. 2001 Estados Unidos
Esposas de pescadores
PCBs Hipotireoidismo
Dallaire et al. HCB Ausência de associação
PCBs Ausência de associação
Ribas-Fito et al. 2003 Espanha Recém-nascidos DDE Aumento de TSH
HCH
PCBs
Dallaire et al. 2009 Canadá Mulheres Inuit PCBs Diminuição de T3
Lopez-Espinoza et al.
2009 Gestantes de 12 semanas
PCBs Ausência de associação
DDE Aumento de TSH
Herbstman et al. 2008 EUA Recém-nascidos PCB Diminuição de T3 e T4
PBDE Diminuição de T3 e T4
Wang et al. 2005 Taiwan Recém-nascidos PCB Diminuição de T3 e T4
Sem alteração em níveis De TSH
Dioxina Diminuição de T3 e T4
Sem alteração em níveis De TSH
HCB Diminuição de T3 e T4
Sem alteração em níveis De TSH
DDC Diminuição de T3 e T4l.
Sem alteração em níveis De TSH
Dewailly et al. 1993 EUA Recém-nascidos Inuit Diversos OC Sem alteração de TSH
Nagayama et al. 1998 Japão Recém-nascidos Dioxina Diminuição de T3 e T4
Han et al. 2011 China Crianças com 6 a 8 anos
Dioxina Aumento de TSH
Quadro 3: Principais desfechos descritos referentes a alterações dos hormônios tireoidianos em
populações expostas a compostos organoclorados em humanos
29
2.5 Cidade dos Meninos
Cidade dos Meninos é uma área localizada no Município de Duque de Caxias,
Rio de Janeiro, com aproximadamente 19,4 milhares de metros quadrados e cerca
de 1000 habitantes, próxima ao quilômetro 12 da antiga Estrada Rio - Petrópolis,
localizando-se mais precisamente entre a Avenida Presidente Kennedy e os rios
Iguaçú e Capivari e o canal do Pilar, na Baixada Fluminense.
A região é atravessada pela Estrada Camboaba (Borges, 1996, Bijos, 1961;
Braga, 1996; Ministério da Saúde, 2002; INCA, 2009; Oliveira, 2008).
Segundo Mello (1998) em 1934, essa área foi cedida à Primeira-dama Darcy
Vargas, que implementou um projeto de albergue para meninas pobres nas
chamadas "casas-lares", com aprendizado profissional e atividades produtivas. Essa
peculiaridade deu ao local o nome de “Cidade das Meninas.”
A mudança de nomenclatura somente ocorreu em 1947, para Cidade dos
Meninos. Tem essa denominação em razão desse albergue ter sido entregue para
sediar o Abrigo Cristo Redentor, orfanato pertencente à Legião Brasileira da
Assistência Social (LBA) onde habitavam cerca de 400 crianças (Oliveira, 1994).
Nesse período, houve um importante crescimento na região amazônica do
extrativismo da borracha e, após tal, da madeira (Murrieta, 1995) passando a expor
um número maior de pessoas ao risco da malária, gerando a necessidade de
intervenção estatal nesse sentido.
Em 1947, o Ministério da Educação e Saúde solicitou que 8 pavilhões fossem
cedidos para a instauração dos Instituto de Malariologia (Oliveira, 2004).
30
Assim, iniciou-se na área a produção de hexaclorociclohexano (Braga, 1996;
Oliveira, 1995; Oliveira, 2008). O DDT e o pentaclorofenol só tiveram sua produção
iniciada em 1955 (Ministério da Saúde, 2002).
De 1956 a 1960 foram produzidos no local, além do HCH, pasta de DDT;
mosquicida concentrado, composto de DDT, Nafta e Lindano; iscas rodenticidas;
rodenciticidas solúveis contendo caolim e pós anti-cúlex (MS, 2002).
As atividades produtivas só foram encerradas em 1965 e os restos industriais
foram abandonados no local, com o Instituto sendo transferido administrativamente
para a Fiocruz. Desse período até 1996, o abrigo continuou funcionando na
localidade (MS, 2002).
Somente em 1989, após divulgação maciça na mídia da venda ilegal de
lindano nas feiras livres próximas ao local é que foi descoberto o depósito
abandonado na área da antiga fábrica. (MS, 2002).
Nessa época, através da informação dos habitantes da área, foi revelado que
havia sido feito uso do HCH para controle de mosquitos e pragas no local e
pavimentação de parte da Estrada da Camboaba (MS, 2002).
A primeira tentativa de remediação, feita em 1995, pela empresa Nortox, com
a adição de cal ao solo, aumentou a área contaminada de 13000 para 19000
quilômetros quadrados, além de contribuir para a formação de novos compostos.
Em 2001, iniciou-se um estudo de avaliação de risco à saúde da população
da área, pelo Ministério da Saúde, onde foram retiradas amostras de solo superficial
e alimentos (ovos e leite).
Os seguintes compostos organoclorados excederam os padrões
estabelecidos e foram considerados contaminantes alvo a serem observados nos
31
processos de monitoramento e remediação e na saúde de estudos de
acompanhamento sobre a afetados: HCH e seus isômeros (ovos, leite, solo); DDT e
seus metabólitos (ovos, leite, solo); triclorobenzenos (solo); triclorofenóis (solo),
dioxinas e furanos (ovos, solo) (AMBIOS, 2002; Ministério da Saúde, 2003 ; INCA,
2009; Asmus et al., 2008).
Os resultados deste estudo refletiram o necessidade de uma estrutura de
monitoramento de saúde e de um sistema de informações capaz de gerar dados
sobre a saúde da população afetada (AMBIOS, 2002; Ministério da Saúde, 2003;
INCA, 2009; Asmus et al., 2008).
Segundo Oliveira et al. (1995) embora a contaminação pelo HCH tenha se
estendido por todo o território, as maiores concentrações do composto HCH se
localizam nas áreas adjacentes à antiga fábrica. Entretanto, há evidencias da
existência de múltiplos contaminantes e múltiplos focos de contaminação. (Asmus,
2008).
Em 2003, a FIOCRUZ realizou a dosagem sanguínea dos compostos
organoclorados na população local evidenciando altos níveis (Brilhante & Franco,
2006).
Em 2005, o INCA realizou um estudo clínico e laboratorial na população desta
área, com a finalidade de elaborar protocolos para acompanhamento dessa
população no que tangesse às principais patologias encontradas, dando
continuidade ao acompanhamento dessas pessoas (Relatório INCA, 2007; Oliveira,
2010).
A figura 4 evidencia o mapa do local, bem como a disposição das casas dos
moradores no entorno da estrada da Camboaba.
32
Figura 4: Representação gráfica de domicílios onde os ovos de galinha amostra foram coletadas e as
concentrações de poluentes alvo, Cidade dos Meninos, Duque de Caxias, Rio de Janeiro, Brasil,
2002
(Figura modificada de Asmus et al. 2008) PPB = Partes por biilhão
Entretanto, cabe salientar que essa população possui algumas peculiaridades.
Primeiramente, nem todos trabalharam diretamente com o produto, uma vez que
fazem parte desse grupo de expostos ex-internos do Abrigo; moradores-ocupantes
de área federal, pertencentes a famílias remanescentes de funcionários;
trabalhadores e ex-trabalhadores da fábrica de pesticidas que ali foi instalada
33
(Herculano, 2002). Além disso, grande parte dessa população não deseja deixar o
local, pois receia ser removida para um lugar de pior qualidade (Ministério da Saúde,
2002). Dessa forma, os estudos, no que concerne as perguntas com relação a
sintomas subjetivos, possuem dificuldades técnicas, uma vez que boa parte da
população, temerosa, tende a negar seus sintomas.
No ano de 2011, foi firmado o termo de cooperação número 74 de 2012, sob
processo número 2500.153491.2010.00 entre o Instituto de Saúde Coletiva da
Universidade Federal do Rio de Janeiro e a Coordenação de Vigilância em Saúde
Ambiental do Ministério da Saúde, nomeado “Análise dos Efeitos à Saúde
decorrentes da Exposição a Compostos Organoclorados em Cidade dos Meninos,
Rio de Janeiro”, que teve como objeto a análise do banco de dados produzido pelo
Instituto Nacional do Câncer (Departamento de Ciência e Tecnologia em Saúde,
2011). Este termo de compromisso tem como um de seus produtos a construção de
um plano de ações de saúde para monitoramento de saúde da população de Cidade
dos Meninos, a ser trabalhado em conjunto com as equipes de Estratégia de Saúde
da Família locais, a partir dos resultados das análises dos bancos de dados.
34
35
3.0 Objetivos
3.1 Objetivo Geral
Investigar a ocorrência de alterações dos hormônios TSH, T4 e T3, na
população exposta aos compostos organoclorados identificados na área de Cidade
dos Meninos.
3.2 Objetivos específicos
1) Analisar as concentrações dos hormônios tireoidianos em relação às
características sócio-demográficas da população em estudo.
2) Associar as concentrações séricas dos hormônios tireoidianos com padrões de
exposição estabelecidos aos compostos organoclorados.
36
37
4.0 Metodologia
4.1 Desenho de Estudo
Estudo observacional, do tipo seccional, onde a população sob estudo
constitui-se de toda a população cadastrada pela Estratégia de Saúde da Família
(ESF).
4.2 Base populacional do Estudo
A base populaciona do estudo foi a população cadastrada pelo inquérito
clínico-laboratorial realizado pelo INCA no ano de 2007 na área de Cidade dos
Meninos.
No grupo inicial, havia 534 homens e 593 mulheres. De um total de 1133
cadastrados, 32 se recusaram a participar da pesquisa. Dos demais, 28 pacientes se
recusaram a colher os exames de sangue. Não foi feita restrição por sexo, idade,
faixa etária ou situação social para entrada no estudo. Optou-se por excluir os
pacientes já sabidamente com transtornos tireoidianos e os usuários de amiodarona.
Entretanto, não foram encontrados pacientes com esses relatos. Após análise de
cluster (onde apenas os tinham todas as variáveis em questão foram mantidos),
sobraram 343 indivíduos, dos quais 247 dosaram T3 total; 255 dosaram T4 livre e
253 dosaram TSH.
4.3 Variáveis do Estudo
Exposição: Os indivíduos foram classificados em escores de exposição
construídos por análise de cluster hierárquico a partir das seguintes variáveis:
38
Tempo de Residência no local; Tempo de contato com o solo; Tempo de criação de
animais; Tempo de consumo de carne; Tempo de consumo de ovos; Tempo de
consumo de leite e derivados. Foi realizada a análise de cluster hierárquico. Para
avaliar a precisão da classificação, comparou-se a variabilidade intra-grupo (que é
pequena se a classificação é boa) para a variabilidade inter-grupos (que é grande se
a classificação é boa), através do teste de ANOVA para cada dimensão (caso ou
variável).
A técnica de agrupamento utilizada foi a classificação hierárquica ascendente.
O método hierárquico aglomerativo ou ascendente começa com os objetos
individuais, ou seja, os sujeitos. Então, têm-se, inicialmente, tantos grupos quantos
forem os sujeitos (n=343). Os mais semelhantes foram agrupados, sendo estes
grupos iniciais fundidos de acordo com suas similaridades. Eventualmente, como as
semelhanças diminuem, todos os subgrupos são fundidos em um único.
A partir de um dendrograma, pode-se escolher uma partição dos n objetos
submetidos à classificação hierárquica ascendente. Para selecionar uma boa
partição, escolheu-se um nível de agregação para o qual o valor não seja muito
elevado, ou seja, baixa transformação das distâncias iniciais entre os objetos.
O algoritmo (processo interativo) de agregação utilizado foi o método baseado
no crescimento mínimo do momento de ordem 2. O método, em lugar de reunir as
duas classes que apresentam a menor distância (semelhança), agregou duas
classes, de tal maneira que a classe resultante teve dispersão mínima com relação a
todas as classes que possam ser formadas em uma etapa do seu algoritmo. O
algoritmo calculou a dispersão de cada nova classe eventualmente constituída de
duas classes originais. Para aplicar esse método, foi necessário utilizar a distância
euclidiana (quadrática) entre os sujeitos. A estratégia de agregação foi realizada
39
pelo método de Ward. Se agrupadas as classes {k} e {k'}, o aumento da variância
intragrupo, também chamado de nível de agregação )'kk( é definido por:
)G,G(2
'kk
'kk)'kk( 'kkd
.
nnnn
em que Gk e Gk' correspondem aos centros de gravidade das classes k e k'
(Crivisqui, 1999). Para a organização dos dados, utilizou-se a planilha eletrônica do
Microsoft Excel, na sua versão 2010, e para a análise de clusters, o SPSS 19.0.
Considerou-se, para criação dos clusters, variáveis cujo modelo teórico
ancilar identificasse como comportamento associado à exposição e às rotas de
exposição. Há referência de que cerca de 96% da exposição humana aos
organoclorados e dioxinas dá-se por meio da ingestão de alimentos, principalmente
de origem animal como peixes, carnes, ovos, leite e seus derivados (Nakagawa et
al., 1999). Para a definição dos clusters foram usadas as variáveis: tempo de
moradia no local, tempo de contato com solo (em atividades ocupacionais,
agricultura, etc), tempo de criação de animais, tempo de consumo de carne
produzida no local, tempo de consumo de leite, ovos e derivados, todas variáveis
contínuas medidas em anos.A toxicologia considera, para efeito de avaliação de
toxicidade a qualquer composto químico, a relação dose (intensidade) x tempo.
Todas estas variáveis foram ajustadas para a idade, procedendo-se um cálculo de
pessoa tempo em que se considerou cada ano de exposição. Isso deu a origem a 3
grupos de cluster de exposição: maior, intermediária e menor.
O processo hierárquico de formação de clusters foi feito por meio de um
dendograma. Os resultados indicaram que o cluster 1 (n=45), aqui identificado,
apresenta características de exposição que podem ser consideradas como mais
intensas do que aquelas identificadas para o cluster 2 (n=103), de exposição
40
intermediária, que possui intensidade maior que o cluster 3 (n=206). Isso ocorre
porque para tal análise era necessário que todas as variáveis fossem preenchidas.
No grupo 1, as variáveis residência no local, contato com o solo, criação de animais,
consumo de carne, consumo de ovos e consumo de leite e derivados apresentaram,
respectivamente, as seguintes médias: 43,09; 42,71; 10,33; 44,29; 44,33; 43,91,
com os seguintes DP: 11,71; 11,83; 16,75; 9,87; 9,88; 10,72. O grupo 2 apresentou
as seguintes médias para estas mesmas variáveis: 24,02 ; 21,81; 8,33; 23,86; 24,21;
23,89, com os seguintes DP: 11,20; 12,40; 12,09; 11,07; 11,10; 11,16. O grupo 3
apresentou os seguintes valores de média: 10,94; 10,50; 3,53; 10,85; 10,84; 10,47 e
o os seguintes valores de DP: 9,48; 9,90; 7,04; 9,48; 9,49; 9,56. O total dos grupos
apresentou os seguintes valores de média: 18,83; 17,89; 5,79; 18,89; 18,99; 18,78v
o os seguintes valores de DP: 14,99; 15,29; 10,65; 15,07; 15,12; 15,14. Todos os
valores de p calculados pelo teste de ANOVA foram inferiores a 0,001.
Confusão (ou modificador de efeito):
- Faixa etária (Menores de 1 ano; 1-5 anos; 6-9 anos; 10-19 anos; 20-39 anos;
40-59 anos; 60 anos ou mais)
- Nascimento em Cidade dos Meninos (Sim ou Não)
- Sexo (masculino ou feminino)
Desfechos: Frequência de alterações nos níveis dos hormônios T3, T4 e TSH.
Os valores de referência utilizados foram os seguintes, de acordo com o próprio
laboratório que as analisou:
T3: Neonato : 1 a 3 dias (100-700ng/dL); 1-11meses (100 – 245 ng/dL) 1
a 5 anos (100 - 270 ng/dL), 6 a 12 (90 a 240 ng/dL), adulto (70 - 210 ng/dL)
41
TSH: RN (1,3 - 21,4 mcUI/mL), até 3 dias (1,1 - 18,3 mcUI/mL), até 10
semanas (0,6 - 10,7 mcUI/mL), até 14 meses (0,4 - 7,0), até 5 anos (0,4 -
6,0 mcUI/mL), acima de 5 anos (0,3 - 5,0 mcUI/mL), adultos (0,3 - 5,0 mcUI/mL)
T4 livre: 0,8 - 1,9 ng/dL
4.4 Fonte de dados
Questionário (Anexo 1) e exames laboratoriais produzido pelo estudo realizado
pelo Conprev (Coordenação de Prevenção e Vigilância) do INCA, no Programa de
Vigilância à Atenção da População Exposta a Pesticidas Organoclorados em
Cidade dos Meninos, RJ, entre março e dezembro de 2007, que consistia na
aplicação de questionários, de avaliação de saúde por anamnese e exame clínico e
da obtenção de amostras sangüíneas para análise laboratorial. Os questionários
eram do tipo misto e receberam a denominação de Sistema de Informações. A
adequação e a validação das perguntas foram realizadas em amostra de pacientes
do Instituto Fernandes Figueira, previamente à aplicação em Cidade dos Meninos.
As amostras de sangue para os exames laboratoriais em questão foram coletadas
com os pacientes em jejum, após prévia autorização por escrito, usando
equipamentos do tipo vacunteiner em 2 tubos de 10 ml sem anticoagulante
(vermelho) e 1 tubo de 5ml com EDTA (Ethylenediamine tetraacetic acid ou Ácido
etilenodiamina tetraacético) (roxo). O sangue foi coletado preferencialmente no
sistema venoso antecubital, região anatômica de forma triangular, anterior ao
cotovelo, limitada pelo músculo pronador redondo e pelo músculo braquiorradial.
Entretanto, em caso de limitação anatômica do paciente, foi feita a coleta em outro
vaso venoso em membro superior. A coleta das amostras de sangue foi realizada
por uma equipe de enfermeiros com experiência nessa atividade e coordenada por
42
um médico, no posto de saúde do ESF da Cidade dos Meninos. Para o transporte
até o laboratório, o material foi colocado em caixas de isopor com 4 unidades de
bolsa de gelo gel cada. As amostras foram levadas para processamento e análise no
Laboratório de Patologia Clínica do Hospital do Câncer (HC1-INCA), onde a
dosagem dos hormônios TSH, T3 e T4 foi feita pelométodo da Quimioluminescência
pelo método Immulite® com kits da marca Medlab®.
Para T3, o ensaio apresentava as seguintes características: Fator de
conversão: ng/dL x 0,01536 - nmol/L; Calibração: 40-600 ng/dL (0,61-9,2 nmol/L);
Sensibilidade Analitica: 35/ng/dL (0,54nmol/L); Especificidade: O teste é específico
para T3. Para T4, os valores foram os seguintes: Fator de conversão: µ/dL x 12,87 -
>nmol/L; Calibração: 1,0 - 24µg/dL (13-309 nmol/L); Sensibilidade analítica: 0,4µg/dL
(5nmol/L); Especificidade: o doseamento é específico para T4. Para TSH, as
características do ensaio foram: Calibração: até 75 µIU/mL; Sensibilidade Analítica:
0,004 µgIU/mL; Efeito Hook de alta dose: nenhum até 7500 µIU/mL; Linearidade: o
doseamento mantém as linearidades boa mesmo a baixas concentrações;
Especificidade: O doseamento é específico para TSH.
4.5 Análise dos dados
Um banco de dados em programa Epinfo 3.5.1 (2008) foi estruturado para a
entrada dos mesmos, cujo processo de digitalização foi feito por cinco acadêmicos
bolsistas do IESC. Foram realizados procedimentos de revisão, codificação e
conferência dos instrumentos. Os dados foram exportados para o programa SPSS
(© 2009 SPSS Brasil.) A análise dos hormônios tireoidianos e seus respectivos
pontos de corte levou em consideração os valores limite do próprio laboratório que
os analisou, padronizado por faixa etária.
43
Os demais dados foram analisados através do cálculo dos valores de média,
desvio padrão (DP), mediana, com p valor calculado sobre o Teste T. As as variáveis
categoricas foram apresentadas como proporções. O cálculo do p valor foi feito,
nesse caso, através do teste do qui-quadrado. Os níveis de hormônios tireodianos
foram analisados a partir de um escore padronizado de exposição. Foi feito o teste
de Person para n>5 e Fischer para n<=5 ara análise bivariada entre as categorias de
exposição e os hormônios em questão. Por fim, foi feita a regressão linear simples
para avaliar a relação entre as categorias de exposição e os valores contínuos dos
hormônios, controlados por sexo, nascimento em CM e faixa etária. A seguir,
realizou-se regressão linear multipla para as variáveis dependentes T3, T4 e TSH,
usando o grupo de exposição como variável dependente e as demais como variáveis
confundidoras, pela ordem crescente de p valor.
4.6 Aspectos Éticos
Os procedimentos nesta pesquisa foram feitos respeitando-se os
procedimentos éticos da Declaração de Helsinque e da Resolução 196/96 do
Conselho Nacional de Saúde sobre Pesquisa Envolvendo Seres Humanos que exige
aprovação do projeto por um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) institucionalmente
formalizado. O Projeto seguiu as normas de realização de pesquisa da Instituição
proponente (Instituto de Saúde Coletiva da UFRJ) e, em virtude do banco de dados
ser nominalmente identificado o trabalho foi realizado respeitando as normas
vigentes, sob a supervisão dos orientadores. Quanto à transferência de resultados, o
projeto contempla a divulgação dos resultados da pesquisa, salvaguardando a
identidade dos participantes. No tocante à análise crítica dos riscos e benefícios,
trata-se de um grupo populacional exposto à uma substância química que oferece
44
risco à população. As propriedades das informações geradas são de uso exclusivo
da equipe de pesquisa e o pesquisador responsável (Coordenadora: Carmen Ildes
Fróes Asmus) garante que nenhuma pessoa estranha à equipe de pesquisadores
teve acesso aos dados, para que se preserve a confidencialidade das informações,
quando for o caso. Não obstante, a divulgação dos resultados da pesquisa deverá
ser pública. Finalmente, no que tange aos critérios para suspensão ou encerramento
da pesquisa, caso ocorra algum motivo imprevisto, a suspensão ou encerramento da
pesquisa será decidida após discussão com todos os atores sociais envolvidos e
análise das razões pelos responsáveis pelo Projeto.
45
46
5.0 Resultados
Alguns dados sofreram perdas consideráveis. No campo faixa etária, ocorreram
117 variáveis válidas e 48 faltantes; na variável sexo, ocorreram 1127 variáveis
válidas e 38 faltante, 577 válidas como renda familiar e 588 faltantes. A população
mostrou um padrão de distribuilção por faixa etária relativamente jovem, com 1,79%
da mesma de menores de 1 ano; 9,04% com 1 a 5 anos; 10,12% com 6 a 9 anos; 7,
28% com 10 a 19 anos; 28,86%, maior percentual, em pessoas de 20 a 39 anos;
22,83% com 40 a 59 anos e 10,12% com 60 anos ou mais. Após a análise de cluster
hierárquico, em que era necessário o preenchimento toal de todas as variáveis
deste, a população restante incluia 174 homens e 180 mulheres, num total de 354
indivíduos.
A tabela 1 evidencia uma discreta preponderância do sexo feminino nessa
população, 50,85%, sendo que 44,3% da população estudou apenas até o
fundamental incompleto. Apenas 1,17% completaram o nível superior e 0,29%
possui especialização ou residência. A taxa de analfabetismo auto-referido é maior
nas mulheres (55,13%).
A maioria (44,31%) dos indívíduos possui apenas fundamental completo.
Apenas 1 pessoa (0,29%) referiu ter feito pós-graduação. A renda familiar tem uma
distribuição menos desigual entre os sexos.
A maior parte da população, 28,29% possui renda familiar de 2 a 3 salários
mínimos. 2,89% da população não possui rendimento e 10,98% da população
recebe apenas um salário mínimo.
47
Tabela 1. Frequências de sexo, faixa etária, renda familiar e escolaridade e grupos de exposição na
população de Cidade dos Meninos, 2007 (N total= 354 indivíduos
Variáveis N %
Sexo Masculino 174 49,15 Feminino 180 50,85 Total 354 100,00 Escolaridade Não sabe escrever 70 20,41 Alfabetizado 9 2,62 Fundamental incompleto 152 44,31 Fundamental completo 21 6,12 Médio Incompleto 34 9,91 Médio Completo 47 13,70 Superior incompleto 5 1,46 Superior completo 4 1,17 Especialização/residência 1 0,29 Total de indivíduos 343 100,00 Renda familiar Até 1 salário mínimo 19 10,98 1 - 2 salários mínimos 37 21,39 2 - 3 salários mínimos 50 28,90 3 - 4 salários mínimos 24 13,87 5 - 10 salários mínimos 22 12,72 10 - 20 salários mínimos 1 0,58 Sem rendimento 5 2,89 Não sabe 15 8,67 Total 173 100,00 Grupos de exposição Exposição Maior 45 12,71
Exposição Intermediária 103 29,10 Exposição menor 206 58,19 Total 354 100,00 Nascimento em Cidade dos Meninos Sim 259 73,16 Não 95 26,84 Total 354 100,00 Faixa etária Menores de 1 ano 3 0,85 1 - 5 anos 30 8,47 6 - 9 anos 38 10,73 10 -19 anos 72 20,34 20 - 39 anos 104 29,38 40 - 59 anos 78 22,03 60 anos ou mais 29 8,19 Total 354 100,00
A distribuição da população entre grupos de cluster hierárquico mostra que a
maior parte desta está menos exposta, 58,19% e 12,71% apresenta exposição
intermediária e 29,09% maior.
A tabela 2 mostra a média, mediana, desvio-padrão dor hormônios tireoidianos
de acordo com as seguintes variáveis: grupo de exposição, sexo, faixa etária,
No que concerne as dosagens do T3 total, todas as variáveis mostraram
valores estatísticamente significativos na tabela em questão.
As médias desse hormônio no grupo de menor exposição (174,36 de média e
174 de mediana) foram consideralvelmente maiores que no grupo de maior
48
exposição (média de 141,25 e mediana de 138, com siginificância estatística. Os
nascidos em Cidade dos Meninos tiveram menor média (151,42) e mediana (38,35)
do que os não nascidos (176,77 de média e 40,43 de mediana), também com
significância estatística. A faixa etária de 1 a 5 anos teve a maior média (209,94) e
mediana (209,00) de T3. As menores médias de T3 total foram obtidas dentre os
pacientes com 60 anos ou mais (136,50).
Com relação ao T4 livre, apenas a variável faixa etária mostrou significância
estatística.
Ainda que sem significância estatística, o grupo com menor exposição
apresentou media (1,14) e mediana (1,12) maiores do que o de maior exposição
(1,08 e 1,08, respectivamente). Além disso, o nascimento em Cidade dos Meninos
também correlacionou-se com menor média de T4 livre (1,10) do que os nascidos
em outros locais (1,15). Dentre as faixas etárias, a de 1 a 5 anos apresentou maior
média (1,23) e a de 60 anos ou mais a menor média (1,06). O sexo masculino
apresentou maior média e mediana (1,13, em ambas) do que o feminino (1,10 em
ambas).
Para TSH, apenas as variáveis grupo de exposição, nascimento em CM e faixa
etária apresentaram significância estatística.
Maiores média (2,90) e mediana (2,03) de TSH foram obtidas nos grupos de
maior exposição.
O nascimento em CM correlacionou-se a menores média (2,17) e mediana
(1,72).
Com relação às faixas etárias, as maiores médias de TSH ocorreram nas
crianças de 1 a 5 anos (3,01) e as menores na faixa de 10 a 19 anos (1,95).
49 - 49 -
Tabela 2. Estatísticas de hormônios tireoidianos segundo variáveis de confundimento, 2007
Variá- veis
T3 total T4 livre TSH
Média Desvio Padrão
Media- na
p valor Média Desvio Padrão
Media -na
p valor Média Desvio Padrão
Media- na
p valor
Grupos de exposi-ção
Maior 141,25 27,81 138,00 <0,001 1,08 0,16 1,08 0,182 2,90 2,66 2,03 0,012
Intermediá- ria
143,39 29,47 137,00 1,10 0,20 1,09 1,90 1,07 1,69
Menor 174,36 43,45 174,00 1,14 0,19 1,12 2,39 1,58 1,89
Total 159,78 40,43 155,00 1,12 0,19 1,11 2,33 1,69 1,81
Nasci- mento em CM
Sim 151,42 38,35 143,00 <0,001 1,10 0,18 1,10 0,068 2,17 1,45 1,72 0,038
Não 176,77 39,43 177,00 1,15 0,20 1,12 2,64 2,08 2,04
Total 159,77 40,43 155,00 1,12 0,19 1,11 2,33 1,69 1,81
Faixa etária
<1 ano * * * <0,001 * * * 0,020 * * * 0,013
1-5 anos 209,24 35,09 209,00 1,23 0,20 1,20 3,01 1,49 2,96
6-9 anos 194,39 32,31 187,00 1,18 0,19 1,17 3,16 2,16 2,67
10-19 anos 168,18 29,86 170,00 1,11 0,18 1,08 1,95 1,05 1,54
20- 39 anos 150,53 41,10 144,00 1,10 0,18 1,11 2,07 1,26 1,76
40-59 anos 141,27 27,82 138,00 1,11 0,19 1,10 2,36 2,02 1,69
>=60anos 136,50 31,82 129,00 1,06 0,14 1,04 2,31 1,80 1,55 Total 159,78 40,43 155,00 1,12 0,18 1,11 2,33 1,69 1,81
Sexo Masculino 158,57 44,99 151,00 <0,001 1,13 0,20 1,13 0,142 2,36 1,80 1,91 0,744
Feminino 160,99 35,40 158,00 1,10 0,18 1,10 2,30 1,54 1,77
Total 159,77 40,43 155,00 1,12 0,19 1,11 2,33 1,70 1,81
*Zero casos.
A tabela 3 evidencia as freqüências de normalidade dos hormônios tireoidianos
pelas mesmas variáveis da tabela 2, com os valores absolutos do número de
indivíduos em cada grupo (N), sua respectiva porcentagem e seu p valor, calculado
pelo teste de ANOVA.
Ao analisar o resultado para o hormônio tiroxina livre, apenas a variável grupo
de exposição apresentou significância estatística. Para TSH, nenhuma das variáveis
mostrou valores com significância estatística.
Entretanto, a maior parte dos indivíduos com aumento de TSH (87,5% destes)
pertencia ao grupo de maior exposição. As mulheres apresentaram mais alterações
de aumento de TSH que os homens, numa proporção de 1,28 para 1.
A faixa etária de 60 anos ou mais apresentou 12,5% de prevalência de
aumento de TSH. A faixa etária de 40 a 59 anos apresentou 7,73% desta
prevalência.
- 50 -
Tabela 3. Prevalência de alterações de hormônios tireoidianos por sexo, faixa etária, grupos de exposição na população de Cidade dos Meninos, 2007
Variáveis T3 total T4 livre TSH
Baixo Normal Alto Baixo Normal Alto Baixo Normal Alto
N % N % N % Total p valor
N % N % N % Total p valor
N % N % N % Total P valor
Grupos de exposição
Maior 0 0,00 38 0,15 1 0,00 39
0,140
2 0,01 39 0,15 0 0,00 41
0,013
1 0,00 32 0,13 7 0,03 40
0,124 Intermediária 0 0,00 76 0,31 1 0,00 77 0 0,00 78 0,31 0 0,00 78 1 0,00 76 0,30 1 0,00 78
Menor 0 0,00 122 0,49 9 0,04 131 2 0,01 134 0,53 0 0,00 136 1 0,00 126 0,50 8 0,03 135
Total 0 0,00 236 0,96 11 0,04 247 4 0,02 251 0,98 0 0,00 255 3 0,00 234 0,92 16 0,06 253
Sexo
Masculino 0 0,00 118 47,77 6 2,43 124
0,512
1 0,39 127 49,80 0 0,00 128
0,308
1 0,40 116 45,85 7 2,77 126
0,742 Feminino 0 0,00 118 47,77 5 2,02 123 3 1,18 124 48,63 0 0,00 127 2 0,79 118 46,64 9 3,56 127
Total 0 0,00 236 95,55 11 4,45 247 4 1,57 251 98,43 0 0,00 255 3 1,19 234 92,49 16 6,32 253
Nascimento em CM
Sim 0 0,00 161 65,18 6 2,43 167
0,262
2 0,78 170 66,67 0 0,00 172
0,393
2 0,79 160 63,24 8 3,16 170
0,318 Não 0 0,00 75 30,36 5 2,02 80 2 0,78 81 31,76 0 0,00 83 1 0,40 74 29,25 8 3,16 83
Total 0 0,00 236 95,55 11 4,45 247 4 1,57 251 98,43 0 0,00 255 3 1,19 234 92,49 16 6,32 253
Faixa etária
Menos de 1 ano 0 0,00 0 0,00 0 0,00 0
0,829
0 0,00 0 0,00 0 0,00 0
0,590
0 0,00 19 7,51 0 0,00 0
0,116
1-5 anos 0 0,00 16 6,48 1 0,40 17 0 0,00 20 7,84 0 0,00 20 0 0,13 23 9,09 1 0,40 20
6-9 anos 0 0,00 26 10,53 2 0,81 28 0 0,00 28 10,98 0 0,00 28 0 0,00 44 17,39 5 1,98 28
10-19 anos 0 0,00 41 16,60 3 1,21 44 0 0,25 45 17,65 0 0,00 45 0 0,13 44 17,39 1 0,40 45
20- 39 anos 0 0,00 78 31,58 3 1,21 81 2 0,75 80 31,37 0 0,00 82 1 0,38 78 30,83 2 0,79 81
40-59 anos 0 0,00 54 21,86 1 0,40 55 2 0,63 54 21,18 0 0,00 56 2 0,63 49 19,37 4 1,58 55
60 anos ou mais 0 0,00 21 8,50 1 0,40 22 0 0,38 24 9,41 0 0,00 24 0 0,00 21 8,30 3 1,19 24
Total 0 0,00 236 95,55 11 4,45 247 4 2,01 251 98,43 0 0,00 255 3 1,38 234 92,49 16 6,32 253
50
51 - 51 -
Tabela 4. Análise em regressão linear dos hormônios tireoidianos em relação à Sexo, Grupos de
exposição, faixa etária, nascimento em Cidade dos Meninos, 2007
Hormônio Variáveis
Modelo Bruto Modelo Ajustado*
R R² β1 IC 95% p
valor R R ² β1
IC 95% p valor
LS LI LS LI
T3
Grupo de Exposição 0,36 0,13 19,50 13,13 25,88 <0,001
0,54 0,29
0,80 9,11 -8,28
<0,001 Sexo
0,08 0,01 6,59 12,69 0,50 0,034
Faixa etária 0,47 0,22 -14,31 -12,43 -16,19 <0,001
Nascimento em CM 0,17 0,03 15,71 22,32 9,11 <0,001
T4
Grupo de Exposição 0,12 0,01 0,03 0,06 0,00 <0,001
0,22 0,05
-0,01 0,04 -0,05
0,017 Sexo
0,01 0,00 0,00 0,03 -0,04 0,771
Faixa etária 0,04 0,00 -0,01 0,01 -0,02 0,295
Nascimento em CM 0,06 0,00 0,03 0,07 -0,01 0,092
TSH
Grupo de Exposição 0,05 0,00 -0,10 0,18 -0,39 0,473
0,21 0,05
-0,49 -0,10 -0,89
0,021 Sexo
0,00 0,00 0,00 0,21 -0,21 0,977
Faixa etária 0,08 0,01 -0,09 -0,01 -0,16 0,022
Nascimento em CM 0,03 0,00 0,11 0,34 -0,13 0,388
*O modelo ajustado considerou as seguintes variáveis: faixa etária, nascimento, grupo de exposição e sexo
Legenda: LI=limite inferior para IC 95% e LS=limite superior para IC 95%
A tabela 4 mostra os valores da equação após a realização da regressão linear.
O modelo bruto de regressão linear simples para a variável dependente T3 total
mostrou valores estatísticamente significativos para todas as variáveis
independentes (Grupo de exposição, sexo, faixa etária e nascimento em Cidade dos
Meninos). Os maiores valores de R² foram encontrados para as variáveis faixa etária
e grupo de exposição (0,22 e 0,36, respectivamente). O maior valor de β1 foi o do
grupo de exposição (19,50). O modelo ajustado de regressão linear para este
hormônio apresentou os seguintes valores: β1=0,08; R² =0,29; LS (IC 95%) = 9,11
e LI= -8,28, com p valor inferior a 0,001.
52 - 52 -
Para T4 livre, o modelo bruto de regressão linear simples mostrou-se
estatísticamente significante apenas para a variável grupo de exposição, que
apresentou valores de β1= 0,03 e de R²= 0,001. Entretanto, ao ajustarmos o
modelo, encontramos uma reta com β1= -0,01, R² =0,05, LS (IC 95%) =0,04 e LI=-
0,05, com p valor estatísticamente significante.
Além disso, para TSH, apenas a variável faixa etária apresentou significância
estatística no modelo simples, com valores de β1= -0,09 e de R²= 0,01, LS (IC
95%)=-0,01 e LI=0,016 com p valor 0,002. Quando o modelo foi ajustado, encontrou-
se os seguintes valores: β1= 0,21; R²=0,05, com p valor estatísticamente
significante.
.
53 - 53 -
54 - 54 -
6.0 Discussão
As alterações da tireóide vem sendo indicadas como evento sentinela com
relação aos efeitos nocivos dos compostos conhecidos como disruptores endócrinos
(Fréchou C. et al., 2002). O Hexaclorociclohexano, dioxinas, dibenzofuranos, DDT e
seus metabólitos diminuem a meia-vida do T4 na medida em que estimulam a
produção da enzima hepática uridina-difosfato-glucuronil-transferase (UDTG),
responsável pela glucorinização de T4 (Pearce et al, 2009; Brucker-Davis, 1999).
Essas alterações fisiológicas podem ser responsáveis pelo fenômeno encontrado.
As maiores médias para T3 e TSH em crianças de 1 a 5 anos podem, pelo
menos em parte, ser explicadas pelo fato de que o intervalo de valores dentro da
normalidade é maior nessas faixas.
Em todas as faixas etárias de todas as variáveis analisadas, as alterações de
TSH foram mais prevalentes do que as dos demais hormônios. Isso sugere que
grande parte dos transtornos tireoidianos nessa população se encaixam na definição
de “subclínicos", que se define como alteração no TSH, sem concomitante alteração
de T3 e T4.
Ainda assim, a análise por regressão linear simples e múltipla para T3 total
continuou bastante evidente, com alto coeficiente R e importante significância
estatística. As variáveis de confundimento utilizadas nesse modelo: sexo, idade e
nascimento no local tem importante sustentação na literatura para sua utilização.
(Nascimento, et al., 1997; Hollowell, 2003; Wiersinga, 1994.). O nascimento no local
é uma variável que sugere que, quanto mais novo for o indivíduo no momento do
início da exposição, mais efeito tóxico oriundo do tempo de exposição haverá dos
compostos em seu organismo, funcionando também como uma proxy de exposição
intrauterina.
55 - 55 -
Apesar disso, os valores de β1 nas variáveis isoladas no modelo de regressão
linear univariado não se mostram altos, sofrendo considerável aumento no modelo
ajustado. Isso pode ser explicado por um possível sinergismo e interação
multiplicativa entre estas características. A significância estatística também
aumentou para as variáveis T3 total e T4 livre quando realizado a modelagem para
análise multivariada.
Ao se classficar a população pelos grupos de exposição por análise de cluster
hierárquico, ocorreu grande número de perdas, pois o banco continha muitas
variáveis de exposição faltantes para classificação da exposição. Restaram apenas
354 indivíduos para análise em cluster hierárquico, dos quais 247 indivíduos tinham
dosagem de T3 total, 260 de T4 livre e 253 de TSH. As variáveis utilizadas para
configuração do método de cluster (tempo de moradia em CM; tempo de criação de
animais; tempo de consumo de carne; tempo de consumo de ovos; tempo de
consumo de leite e derivados, tempo de contato com o solo, tempo em Cidade dos
Meninos em relação ao tempo de nascimento) foram todas coletadas a partir do
questionário, estando suscetíveis a um viés de informação, na medida em que foram
respondidas pelos próprios moradores de Cidade dos Meninos.
Além disso, há dificuldade em encontrar estudos comparativos ambientais
para a exposição em questão, pela peculiaridade da população, que está exposta
há 40 anos a essas substâncias. A associação de exposição combinada de HCH,
DDT, DDE e dibenzofuranos por 40 anos em indivíduos que não trabalham com as
substâncias e vem se mantendo expostos é sem precedentes na literatura mundial,
não havendo base exata para comparação dos nossos dados. Muitos estudos com
organoclorados fazem mensurações de organoclorados que não estão presentes em
Cidade dos Meninos, especialmente as bifenilas policloradas. Entretanto, como o
56 - 56 -
efeito de desregulação endócrina gerado por estas é semelhante ao de outros
organoclorados, cabe destacar tais estudos para balizar a discussão.
Para classificar nossos pacientes em hipotireoideus, eutireoideus e
hipertireoideus, utilizamos apenas a dosagem de TSH. Nosso estudo encontrou uma
prevalência total de hipotireoidismo, baseado os valores de TSH de 6,3% e 1,1%
de hipertireoidismo e com maior prevalência na população maior de 40 a 59 anos
(7% dessa população apresentou algum tipo de alteração nos níveis de TSH). Não é
possível descartar os efeitos da exposição aos compostos organoclorados durante a
infância, como um dos fatores que podem ter influenciado a ocorrência destas
alterações nesta faixa etária (OMS,1982). Na população geral, o hipotireoidismo
subclínico tem uma prevalência de aproximadamente 6%, sendo mais comum em
mulheres e nos idosos. A incidência de progressão para hipotireoidismo é de 5 a
15% ao ano. Já hipertireoidismo subclínico tem uma prevalência de
aproximadamente 1% e também é mais comum em grupos etários mais velhos, mas
a sua preponderância no sexo feminino é menos acentuada (Wiersinga, 1994).
Santos-Júnior et al. (2007) encontraram 3,7% de prevalência de hipotireoidismo
subclínico em idosos (n=107) no Acre. Silva (2004) avaliou a incidência de
transtornos tireoidianos através de dosagens séricas de TSH e T4 livre em 105
pacientes com mais de 60 anos em instituições de idosos em Itajubá, Minas Gerais,
onde se verificou que 26,6% dos idosos aparesentava m hipofunção dessa glândula,
com 53,6% destes na forma subclínica. Não foi encontrado nenhum caso de
hipotireoidismo. No nosso estudo, em contraposição, de um total de 97 idosos, 14
(0,14%) apresentaram aumento de TSH; 82 (0,85%) apresentaram TSH normal e
apenas 1 (0,01%) apresentou diminuição do mesmo.
57 - 57 -
Pontes et al. (2002) estudaram a prevalência de tireoidopatias em 210
habitantes do município de Cabaceiras, Paraíba divididos em: 1) grupo de estudo
(n=122), pacientes da área rural, com queixas e/ou quadro clínico de doença
tireoideana; 2) grupo exploratório (n=88), voluntários da área urbana, sem queixas. A
investigação constou de exame clínico, dosagens hormonais (TSH, T3, T4 livre),
pesquisa de anticorpo anti-microssomal e ultrasonografia da tireóide. No grupo de
estudo, as prevalências de hipotireoidismo foram similares às encontradas no grupo
dos voluntários (15,9 % e 4,5%, respectivamente). Aproximadamente 42 % dos
pacientes da área rural apresentaram alterações tireoideanas à USG, com
predomínio de bócio difuso atóxico (30,7%). Ou seja, nesse município rural
encontrou-se alta prevalência de alterações tireoidianas. Julvez et al (2011)
realizaram uma coorte com 182 crianças acompanhadas até 5 anos e 6 meses de
idade. Foram avaliadas as concentrações de organoclorados no soro materno da
gestação e em seu leite, parâmetros clínicos da tireóide no soro materno e no
cordão e subsequentes resultados neuopsicológicos na criança com fatores sócio-
demográficos e relação de captação de T3 (T3RU ou Resin Uptake T3) estimada
pela quantidade de tiroxina globulina. Os resultados mostraram associações
consistentes inversamente proporcionais entre T3RU e exposição à organoclorados,
sugerindo que os OC podem diminuir a T3RU na vida precoce, o qu se associa a
transtornos do neurodesenvolvimento infantil.
No presente estudo, não foi encontrado nenhum relato de carcinoma
tireoidiano. Almeida et al. (1988) revisaram 40.478 exames anatomopatológicos,
encontrando 678 exames relativos a glândula tireóide, fazendo parte deste valor 491
bócios, 110 adenomas e 77 carcinomas, ou seja, apenas em 0,001925% das
autópsias foi encontrado carcinoma tireoidiano.
58 - 58 -
Também não ocorreram alterações em menores de 1 ano. Entretanto, cabe
salientar que o número de indivíduos nessa faixa foi muito pequeno, de apenas 6
crianças, das quais nenhuma foi considerada, tendo em vista que não estavam
incluídas na análise de cluster, por não terem preenchimento de todas as variáveis.
Dentre as 89 crianças e adolescentes até 19 anos deste estudo, nenhuma
apresentou diminuição de T3. Nenhuma criança apresentou diminuição de TSH na
faixa de 1 a 5 anos. 5 crianças de 6-9 anos apresentaram aumento de TSH, sem o
rebaixamento dos demais hormônios. No Brasil, a incidência de hipotireoidismo
congênito é de aproximadamente 0,04% (De Carvalho, T. M. et al., 2007), mas o
presente estudo não apresentava nenhum indivíduo menor de 1 ano analisável para
comparação desse dado. Canaris et al. (2000) realizou dosagem de TSH e T4 em
25.862 crianças no Colorado e observaram 9,5% de hipotireoidismo e 2,2% de
hipertireoidismo. Esses valores contrastam com os valores supracitados neste
estudo. Nascimento et al. (1997) realizaram estudo com 82.709 crianças com menos
de 3 meses de idade em Santa Catarina e encontraram 0,04% de prevalência com
relação 2 para 1 entre meninas e meninos. Mazhitova et al. (1998) avaliaram a
relação entre contaminantes clorados - bifenilas policloradas, DDT, DDE e dioxinas -
com o crescimento e a função tireoidiana em 12 crianças internadas da região do
Mar Aral, no Casaquistão, conhecido pela alta contaminação. Não foram
encontrados quaisquer tipo de comprometimento da tireóide pela dosagem de TSH e
tiroxina. Assim, embora tenham sido encontradas altas concentrações de β-HCH,
PCF e DDT extremamente elevadas em algumas crianças, não foi possível
estabelecer a correlação por não terem sido encontradas alterações. Ribas-Fitó et
al. (2003) analisaram associação entre exposição perinatal a OC e hormônios
tireoidianos em recém-nascidos em uma área poluída com hexaclorobenzeno,
59 - 59 -
através da análise de 98 pares de mães e recém-nascidos, correspondendo a 83,1%
de todas as crianças nascidas no período de 1997 a 1999. Dosou-se a concentração
de compostos organoclorados em 70 cordões umbilicais. Todos os recém-nascidos
apresentaram concentrações de TSH normais. O p,p'-DDE, betaclorociclohexano,
bifenilas policloradas relacionaram-se a maiores níveis de TSH, mas com
significância estatística apenas para hexaclorociclohexano. Maervoet et al. (2007)
analisaram as possíveis relações entre concentrações de poluentes ambientais e os
níveis de hormônios tireoidianos no sangue do cordão umbilical humano, através da
medição das concentrações de poluentes ambientais (bifenilas policloradas,
compostos de dioxina, hexaclorobenzeno, p, p'-DDE, cádmio e chumbo e hormônios
tireoidianos no sangue do cordão umbilical de 198 recém-nascidos. Eles
encontraram uma relação inversamente proporcional e estatisticamente
significante entre as concentrações de compostos organoclorados e níveis de ambas
as triiodotironina livre (T3 livre) e tiroxina livre (T4 livre), mas não hormônio
estimulante da tireóide, foi observado. Nascimento et al. (1997) evidenciaram, em
estudo realizado no período de julho de 1993 a dezembro de 1994 no estado de
Santa Catarina em que foi realizada dosagem de TSH em 82.709 recém-nascidos,
304 resultados anormais ou 0,36%, dos quais 34 tiveram diagnóstico de
hipotireoidismo congênito, com distribuição de sexos de 2 mulheres para cada
homem.
No que concerne a distribuição entre ambos os sexos, encontramos uma
relação entre homens e mulheres de 0,96. As mulheres apresentaram cerca de 2
vezes mais transtornos de TSH do que os homens, mas não encontramos
correlação estatísticamente significante entre os sexos. Goldner et al. (2012)
examinaram a associação transversal entre uso de organoclorados e risco de
60 - 60 -
hipotireoidismo e hipertireoidismo entre os cônjuges do sexo feminino (n=16.529) de
agricultores, em Iowa e Carolina do Norte inscritos no Agricultural Health Study
(Estudo de Saúde na Agricultura) em 1993 a 1997. Também foi avaliado o risco de
doença da tireóide em relação a nunca usar de herbicidas, inseticidas, fungicidas, e
fumigantes. A prevalência de doença de tireóide auto-referida diagnosticadas
clinicamente foi de 12,5%, e a prevalência de hipotireoidismo e hipertireoidismo foi
de 6,9% e 2,1%, respectivamente. Houve uma maior chance de hipotireoidismo com
uso frequente de inseticidas organoclorados (OR= 1,2; intervalo de confiança de
95% (CI): 1,0-1,6) e fungicidas (OR= 1,4; IC95%=1,1 - 1,8), mas nenhuma
associação com uso de herbicidas, fumigantes, organofosforados, piretróides ou
carbamatos. Rylander et al. (2006) dosaram concentrações séricas de CB-153 e p,
p'-DDE em 196 homens (idade média 59 anos, intervalo 48 - 82), ajustados por
valores do lipidograma. Análises hormonais no soro foram realizadas com
imunoensaios. O efeito da CB-153 e p, p'-DDE (como variáveis contínuas ou
categorizadas) foram avaliados por modelos de regressão linear, ajustando para
possíveis fatores de confundimento, tendo havido uma associação positiva
significativa entre p, p'-DDE e TSH. Um aumento de 100 lípido ng / g de p, p'-DDE
correspondeu a um aumento de 0,03 mU / l (IC 95% = 0,01 - 0,05) no nível de TSH.
Além disso, houve uma significativa associação negativa entre p, p'-DDE e estradiol.
Um aumento de 100 lípido ng / g de p, p'-DDE correspondeu a um decréscimo de
0,57 pmol / l (IC 95% = -1,0, - 0,12) no nível de estradiol. O valor de R² (Coeficiente
de determinação do modelo) foi de apenas 4%. Não foram observadas associações
entre qualquer um dos biomarcadores POP e outros hormônios. Esses resultados
apoiaram a hipótese de que a exposição POP podem afetar o eixo hipotálamo-
hipofisário em humanos, mas os dados epidemiológicos globais ainda não são
61 - 61 -
consistentes o suficiente para permitir quaisquer conclusões definitivas. Meeker,
Altshul e Hauser (2007) mediram os níveis séricos de 57 congêneres de PCBs, p,
p'-DDE e HCB, bem como Tlivre, T3 total e TSH em 341 homens adultos recrutados
de uma clínica de infertilidade de 2000 a 2003. Na regressão linear multivariada,
houve associação positiva entre p, p'-DDE e T4 livre e T3 total, e uma associação
inversa entre p, p'-DDE e TSH. Por outro lado, para o PCB, havia apenas uma
associação inversa entre PCB 153 e T3. No entanto, quando os resultados foram
também ajustados para p, p (')-DDE, associações inversas com T3 foram
significativas para PCB 138, PCB 153, somas de PCB e de três grupos diferentes
PCB e HCB, enquanto as associações positivas entre p, p (')-DDE e T3(também
permaneceram.
Não foram realizadas análises de cordão umbilical dos recém-nascidos na
área de Cidade dos Meninos e não obtivemos dados para menores de 1 ano. Freire
et al. (2010) avaliaram a associação entre a função da tireóide durante a gravidez ou
infância e do desenvolvimento neuropsicomotor em crianças, investigando se em
recém-nascidos concentrações de TSH estão relacionados ao desenvolvimento
neurocognitivo subsequente, através de um estudo longitudinal em 178 crianças
nascidas de 2000 a 2002 em uma coorte em Granada (Espanha). As concentrações
de TSH foram medidas no sangue do cordão umbilical, e as funções cognitivas
foram avaliadas aos 4 anos de idade usando escalas MSCA (McCarthy Scales of
Children's Abilities). As concentrações de organoclorados (OC) também foram
determinadas na placenta. A média de TSH nos recém-nascido foi de 3,55 mU/l (]IC
95%=0,24-17mU/l). Em análises de regressão multivariada, o ajuste para
características maternas e da criança e maiores concentrações de TSH recém-
nascidos apresentaram um decréscimo de 3,51 e 3,15 pontos no MSCA em
62 - 62 -
dezenas de funções executivas, respectivamente, e foram associados com um risco
mais elevado de pontuação abaixo do percentil 20 na pontuação quantitativa (OR=
2,64). As crianças com TSH no quartil superior (4,19-17,0 mU/l) tiveram maior risco
de marcar um escore <P20 na memória (OR = 5,73), enquanto que crianças com
TSH no segundo quartil (2,05-2,95 mU/l) estavam em menor risco de atingir o
percentil 20 na escala verbal (OR=0,24). O TSH neonatal também foi associado com
a questão cognitiva geral e resultados de funções executivas, quando controlado por
exposição pré-natal para organoclorados. Freire et al. (2011) investigaram a
exposição pré-natal a pesticidas organocloradose e TSH em recém-nascidos do
sexo masculino no Sul da Espanha, através da análise de 17 compostos
organoclorados em placentas, que foram quantificados por cromatografia gasosa e
espectrometria de massa. O TSH foi medido no sangue do cordão umbilical. A
análise de regressão multivariada realizada para examinar a associação
entre exposição a pesticidas TSH, com ajuste para fatores de confusão conclui que
meninos recém-nascidos com maior exposição ao Endrin na placenta têm
chances maiores de terem maiores níveis de TSH no sangue do cordão (OR =2,05;
IC 95% =1,01 - 4,18; p= 0,05), enquanto maior exposição pré-natal ao endossulfam -
sulfato foi associado com menores valores de TSH (OR =0,36; IC 95% 0,17 - 0,77;
p= 0,008). A associação marginalmente negativa significativa foi encontrada entre os
níveis de TSH e hexaclorobenzeno (β =-0,15; IC95% =-0,31; 0,02; p= 0,09) e
exposição a p, p'-DDE mostrou razão de chances marginalmente significativos mais
elevados de TSH (OR=1,32; IC 95%=0,95 - 1,83; p= 0,09). Chevrier et al. (2008)
objetivou determinar se as concentrações sérias de bifenilas policloradas,
hexaclorobenzeno, p, p’-DDT e p’-DDT e p,p’diclorodifenil DDE dosadas em amostra
de soro de 334 gestantes em Salina Valley, California se relacionavam aos
63 - 63 -
hormônios TSH, T4 total e T4 livre, coletados entre outubro de 1999 e outubro de
2000. Os dados foram analisados por regressão linear múltipla. Após o ajuste para
covariáveis, 7 dos 19 PCB detectados em mais de 75% dos participantes e a soma
desses congêneres foi associado negativamente com as concentrações de tiroxina
livre. Concentrações de hexaclorobenzeno foram associado negativamente tanto
com tiroxina livre quanto com tiroxina total. Concentrações de PCB e
hexaclorobenzeno foram fortemente correlacionadas, o que prejudicou a capacidade
dos autores de identificar suas associações independentes com a função da tireóide.
Assim como em nosso estudo, nenhuma das exposições na Califórnia foi associada
com hormônio estimulante da tireóide. Lopez-Espinosa et al.(2009) investigaram a
associação entre a dosagem de DDE e PCBs no sangue e os níveis de TSH. Os OC
foram medidos em soro materno em 157 gestantes com 12 semanas, pertencentes a
uma coorte em Valencia, Espanha. Evidenciou-se que as mães com maiores níveis
de DDE tinham maior razão de chance de ter níveis maiores de TSH, mas não
ocorreu associação entre PCB e DDE e os níveis de TSH. Foram investigados os
níveis de PCB e PBDE e de hormônios tireoidianos no soro e sangue do cordão
umbelical de recém-nascidos no Hospital Johns Hopkins em 2004 e 2005. Em
recém-nascidos de parto vaginal, houve associação inversa entre PBDEs e PCBs e
níveis séricos de T4 e T3, mas não estatisticamente significativa (Herbstman et al.,
2008). Na mesma linha de seu estudo anterior, Lopez-Espinosa et al (2010)
propuseram-se a examinar a relação dos níveis séricos de cordão de 1,1,1-tricloro-2
,2-bis (4-clorofenil) etano (4,4 '-DDT), 1,1-dicloro-2,2-bis-etileno (4-clorofenil) (4,4 '-
DDE), β-hexaclorociclohexano (β-HCH), hexaclorobenzeno (HCB), quatro cogêneres
de bifenilas policloradas (118, 138, 153, e 180), e sua soma, com o hormônio
estimulante da tireóide neonatal em amostras de sangue em uma coorte de pares de
64 - 64 -
mães e recém nascidos em Valência, Espanha. Este estudo incluiu 453 crianças
nascidas entre 2004 e 2006. Mediu-se as concentrações de OC no soro de cordão
umbilical e TSH no sangue do recém-nascido logo após o nascimento. Associações
entre os níveis de TSH neonatal e a exposição pré-natal OC ajustados para
covariáveis foram avaliados através de análises de regressão linear multivariada. Os
níveis de TSH neonatal tenderam a serem maiores em recém-nascidos com níveis
de β-HCH no cordão umbilical acima do percentil 90 do que naqueles com níveis
abaixo da mediana. Não houve associação estatisticamente significativa entre o
restante dos ACOs e TSH no nascimento. Wang et al. (2005) avaliaram os níveis de
PCBs, dioxina, HCB, DDE, cádmio e chumbo e hormônios tireoidianos no sangue do
cordão umbilical de 198 recém-nascidos, comparando-os com os dados de história
reprodutiva de 118 gestantes entre 25 e 34 anos. Os autores encontraram
associação inversa entre T3 e T4 e os níveis séricos de OC. Não se encontrou
relação entre esses OC e TSH. Asawasinsopon et al (2006) investigaram a
associação entre níveis de organoclorados do soro materno e do cordão umbilical e
níveis de hormônios tireoidianos do cordão. Este estudo teve como objetivo
investigar a associação entre os níveis de OC no soro materno e do cordão, e a
associação entre OC e os níveis de hormônios tireoidianos no soro do cordão
umbilical. O estudo foi realizado com 39 pares mães e filhos do Distrito de Chiang
Mai, no norte da Tailândia, que tiveram parto normal e gestação a termo. O sangue
materno foi coletado para medir ACOs e lipídios totais. Sangue do cordão umbilical
foi coletado para a medição do OCS, lipídios totais e de hormônios da tireóide,
incluindo tiroxina total ,tiroxina livre e do hormônio estimulante da tireóide. 1,1-
dicloro-2 ,2-di (4-clorofenil) etileno (p, p'-DDE) apresentou o maior nível em todas as
amostras de soro com uma média geométrica de 1,191 ng/g lípidos no soro materno
65 - 65 -
e 742 ng/g de lipídios no soro do cordão umbilical. O segundo nível mais alto era de
1,1,1-tricloro-2 ,2-di (4-clorofenil) etano (p, p'-DDT), seguido por 1,1-dicloro-2 ,2-di (4
-clorofenil) etano (p, p'-DDD). Os níveis de p, p'-DDE, p, p'-DDT, p, p'-DDD, e dieldrin
no soro materno foram positivamente associados com os níveis soro (R = 0,86, 0,77,
0,66 e 0,60, respectivamente; P <0,001). Dallaire et al. (2008) investigaram o
impacto da passagem transplacentária de bifenilas policloradas e hexaclorobenzeno
em recém nascidos nas proximidades do Rio São Lourenço (n=260) e em Nunavik
(n=410) em Quebéc, Canadá, através da dosagem de T4, T3, TSH e tireoglobulina e
análise do sangue dos cordões umbilicais dos recém nascidos, não tendo
encontrado nenhuma associação estatisticamente significativa entre tais dosagens e
bifenilas policloradas ou HCB. O próprio estudo sugere que esse resultado se deveu
à algum fator protetor, como consumo de produtos ricos em iodo. Langer. et al
(2006) propuseram-se a estudar o volume da tireóide eo nível de TSH na população
residente na área com poluição múltipla por bifenilas policloradas (PCBs) e
pesticidas (DDE e hexaclorobenzeno - HCB). Um total de 454 adultos foi examinado
no âmbito da pesquisa de campo-piloto em 1998. Entre eles, estavam 237 homens
(faixa etária 19-78 anos, mediana 47) e 227 mulheres (faixa etária 19-78 anos,
mediana 48). Quinze congéneres ambientalmente prevalentes de bifenilas
policlorados e também p, p-DDE (2,2-bis (4-clorofenil) -1,1-dicloroetileno), p, p-DDT
(2,2-bis (4-clorofenil) - 1,1,1-tricloro-etano), hexaclorobenzeno (HCB), bem como
alfa-, beta e gama-hexaclorociclohexano (HCH) foram determinados no soro por. O
volume de tiróide foi medido por ultra-sonografia em tempo real. O nível de TSH foi
estimado pelo método imunoensaio. Coeficientes de correlação de Pearson, após
transformação logarítmica dos valores e coeficientes de correlação de Spearman
para avaliação estatística foram utilizados. Associação negativa significativa (p
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<0,01) foi encontrada entre o tamanho das tireóides e TSH. Ao usar valores
categóricos PCB> 2000 (N = 208) ou> 3000 (N = 127) por concentração lipídica
(ng/g), associação positiva significativa (p <0,05 e p <0,01, respectivamente) foi
encontrada entre a soma de todos os organoclorados (PCB + DDE + HCB) e
tamanho glândular, enquanto que entre PCB e volume tireoidiano (p <0,01) foi
encontrada apenas nos níveis de PCB> 3000 ng/g de lipídios. Ao usar os
coeficientes de correlação Spearman, associação negativa significativa apareceu
entre PCB e TSH (p <0,05), soma de organoclorados e TSH (p <0,05) e tamanho de
tireóide e TSH (p <0,01).
Takser et al. examinaram os níveis de hormônios da tireóide durante a gravidez
e no sangue do cordão umbilical em relação à concentração sanguínea de
compostos organoclorados e mercúrio em mulheres previamente hígidas recrutadas
durante a gravidez. Encontraram uma correlação negativa estatísticamente
significativa entre os níveis maternos de triiodotironina totais e três não-coplanares
congêneres (PCB-138, PCB-153, e PCB-180), três pesticidas (p, p-DDE, cis-
nanoclor e hexaclorobenzeno) e mercúrio inorgânico de forma independente, sem
quaisquer outras alterações no estado da tireóide.
Dallaire et al. (2009) avaliaram a associação entre bifenilas policloradas e
seus metabólitos em 623 mulheres de etnia "Inuit" de Nunavik, Canadá, através da
dosagem desses composto (PCBs) no plasma e hormônios tireoidianos, concluindo
que a exposição a esses poluentes se associou à alterações dos níveis de T3 e
tireoglobulina circulantes. Dewailly et al.(1997) realizaram estudo em mulheres Inuit
da região Kativik da Província de Québec onde foram investigados os possíveis
efeitos da exposição intra-uterina à organoclorados sobre o estado de saúde dos
67 - 67 -
recém-nascidos, dentre eles os níveis de TSH, não se evidenciando associação
entre este desfecho e os níveis de OC. Nagayama et al. (1998) avaliaram a relação
entre dioxinas, PCDFs e PCBs no sangue periférico de 36 lactentes, e os níveis
destes OCs no leite materno. A dioxina relacionou-se de forma significativa a baixos
níveis de T3 e T4. Han et al. (2011) realizaram estudo caso-controle correlacionando
os níveis de PCBs, dioxinas e PBDEs e TSH em crianças de 6 a 8 anos, residentes
em uma área de reciclagem de lixo eletrônico, observando maiores índices de TSH
em crianças expostas que no grupo controle. O
Finalmente, a exposição intra-uterina pode ajudar a explicar a maior
prevalência de hipo e hipertireoidismo na população de 6 a 9 anos nascida em
Cidade dos Meninos. Wang et al. (2005) examinaram a associação entre os níveis
de bifenilas policloradas, dibenzofuranos, dioxinas e hormônios tireoidianos e
crescimento de recém-nascidos, em no sangue do cordão umbilical de 118
gestantes. Eles observaram correlação importante entre tiroxina, TSH e PCBs. (r=-
0,2, P <0,05).
Grande parte dos estudos já realizados que serviram como base de
comparação foram feitos com dosagens de substâncias químicas nas gestantes e
dos hormônios em recém-natos. (Wang et al., 2005; Ribas-Fitó et al., 2003). Além
disso, estes estudos utilizam população norte-americana ou europeia (Alvarez-
Pedrerol, 2008; Sukdolová et al., 2000; Chevrier et al.2008, Hangmar et al, 2001;
Ribas-Fitó et al., 2008; Dallaire et al., 2009; Herbstman, 2009), com padrão
demográfico diferente da de Cidade dos Meninos. As frequências de população e
seu respectivo percentual por faixa etária mostra que CM possui uma população
jovem, com predomínio discreto de mulheres e adultos jovens (28,83% da população
total). A grande limitação do estudo em questão é tratar-se de um estudo de
68 - 68 -
prevalência onde todos os indivíduos foram expostos, não havendo grupo de
comparação. Também não se dispôs de dados de ultrassonografia e cintilografia de
tireóide. Outra limitação do estudo foi não haver dosagem dos marcadores
biológicos de exposição - as dosagens sanguíneas ou em lipídeos dos
organocloraodos- tendo a análise associativa sido feita por escores de exposição,
de maneira indireta.
A Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia pondera que, para
diagnóstico de hipo e hipertireoidismo somente são necessários T4 livre e TSH.
Nesses casos, o T4 total, do qual não dispusemos, pode ser usado na discordância
entre o TSH e o T4 livre, sendo o T3 total ou livre útil para avaliar a etiologia da
patologia tireoidiana. (Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, 2012)
Além disso, o trabalho foi feito num banco de dados que não dispuha de
informações clínicas relevantes. Sendo assim, não houve análise da clínica - sinais e
sintoas - dos pacientes expostos. A análise de exame físico contida no banco
também não fez menção à nenhuma cicatriz ou nódulo tireoidiano. Também não foi
possível a obtenção de dados de saúde anteriores à exposição. Sendo assim, não é
possível saber se houve ou não piora do quadro de saúde relacionado com os
hormônios deste estudo.
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70 - 70 -
7.0 Conclusão
O estudo em questão objetivou analisar as concentrações dos hormônios
tireoidianos e correlacioná-los às características sócio-demográficas da população
exposta aos compostos organoclorados identificados na área de Cidade dos
Meninos, bem como associá-las com padrões de exposição desses compostos.
Ele evidenciou uma prevalência de transtornos tireoidianos na população de
Cidade dos Meninos semelhante à observada na população não exposta. As
alterações da tireóide são de suma importância para o desenvolvimento neonatal, na
medida em que podem gerar aumento de transtornos do neurodesenvolvimento
infantil, como cretinismo. Esses mesmos transtornos nos adultos e nos idosos
também são grandes causas de morbimortalidade.
No presente estudo, o modelo de regressão linear ajustado para sexo, idade,,
nascimento em Cidade dos Meninos se mostrou correlacionado aos níveis
hormonais T3, T4 e TSH com significância estatística, embora os valores de β1 e R²
tenham sido pequenos. Ficou evidenciada uma maior prevalência de alterações
hormonais nas classes com renda familiar mais baixa e nas pessoas que nasceram
em Cidade dos Meninos à exposição aos organoclorados.
As limitações do estudo não nos permitem fornecer certeza de que os
trantornos encontrados se devem apenas à exposição aos organoclorados. Faz-se
necessário o desenvolvimento de novos estudos para avaliação endócrino-
reprodutiva dessa população, principalmente no que concerne a avaliação
utrassonográfica e cintilográfica da glândula em questão. Além disso, é importante o
acompanhamento do desenvolvimento neurológico das crianças onde foram
71 - 71 -
encontradas alterações hormonais, para evitar transtornos do desenvolvimento e
não afetadas, para que, caos desenvolvam alterações tireoidianas tenham o seu
diagnóstico o mais brevemente possível.
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73 - 73 -
8.0 Referências:
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90 - 90 -
91 - 91 -
9.0 Anexos
Anexo I - Questionários
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Anexo II - Termo de consentimento
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Etapas / Tempo
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Elaboração do Projeto
Montagem do Banco de dados
Digitação dos Dados dos Questionários
Limpeza do banco
Qualificação do Projeto
Análise Descritiva dos dados
Elaboração da modelagem estatística
Análise Multivariada dos Dados
Elaboração do Relatório Final de Dissertação
Defesa Final
Anexo III - Cronograma
![Doenças Tireoidianas Subclínicas e Fatores de Risco ... · 1.3.Relação de disfunção tireoidiana subclínica com sintomas ... Questionnaire (SRQ-20)], foram submetidas a mensuração](https://img.document.onl/doc/110x75/5bc9bbd809d3f2336c8d95c1/doencas-tireoidianas-subclinicas-e-fatores-de-risco-13relacao-de-disfuncao.jpg)
