AnaCarolina Étori$Aguiar$ - iba.fmrp.usp.briba.fmrp.usp.br/sites/default/files/01_imunidade_inata.pdf · Como a imunidade inata reconhece os microrganismos? Alunos responsáveis:

Ana Carolina Étori Aguiar

Alunos responsáveis: Ana Carolina Pagliarone e Étori Aguiar Moreira

Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada – FMRP-USP Disciplina - RIM5757 Integração Imunologia Básica-Clínica

Imunidade Inata

§  Conceito; §  Componentes; §  Reconhecimento de microrganismos; §  Mecanismos efetores; §  Distúrbios congênitos e alterações na Imunidade Inata; §  Desafios e Previsões.

SUMÁRIO



O que é imunidade?

Proteção contra enfermidades infecciosas!



Tipos de Imunidade

Inata Adaptativa



A Imunidade Inata §  1ª linha de defesa do organismo contra agentes estranhos. Graças à:

1) presença em locais como: pele, superMcie de mucosas;

2) componentes preexistentes, mesmo na ausência da infecção;

3) rápida resposta.

PLANTAS ANIMAIS Alunos responsáveis: Ana Carolina Pagliarone e Étori Aguiar Moreira


microrganismos

Barreiras epiteliais

fagócitos

complemento

0 horas

enzimas

Células NK

12 horas

PERÍODO APÓS EXPOSIÇÃO

A Imunidade Inata



1.   Barreiras imunológicas inatas; 2.  Células da imunidade inata; 3.  Componentes solúveis.

Componentes Imunidade Inata



OLHOS:

Lágrimas (lisozimas).

TRATO RESPIRATÓRIO: Muco,

Epitélio ciliado.

TRATO DIGESTIVO: Enzimas,

Acidez estomacal, pH intestinal (alcalino),

Microbiota normal.

TRATO GENITO-URINÁRIO: Urina (fluxo urinário,

acidez), Lisozimas,

Ácido lático vaginal.

PELE: Barreira anatômica ,

Secreções anti-microbianas, Ácido lático,

Ácidos graxos livres, Micróbios comensais.

1. Barreiras Imunológicas Inatas



1.  Barreiras imunológicas inatas; 2.   Células da imunidade inata; 3.  Componentes solúveis.




Rompimento das barreiras epiteliais à tecidos e circulação.

2. Células da imunidade inata

Macrófago

Neutrófilo

microrganismos

muco, substâncias antimicrobianas

Células efetoras

Dendrítica Células NK

Barreira epitelial

Tecido



Polimorfonuclear. Grânulos: lisozima, defensina, colagenase, elastase. 60-‐70% dos leucócitos e meia-‐vida de 6h.

Mediar as fases iniciais da inflamação. Fagocitose de bactérias, vírus e fungos. Desgranulação.

Sangue Recrutados para os sí`os infecciosos.

NEUTRÓFILO

CA

RA

CTE

RÍS

TIC

AS

FUN

ÇÕ

ES

LOC

AL



Células grandes, mononuclear. 5% dos leucócitos Mul`plicam-‐se no sí`o infeccioso Fusão: células gigantes

Alta capacidade fagocí`ca. Pinocitose. Estágios mais tardios da resposta inata (1-‐2 dias após a infecção). Sangue: monócitos. Tecidos: diferentes nomenclaturas: -‐SNC: microgliais. -‐Fígado: Küpfer. -‐Pulmões : macrófagos alveolares. -‐Ossos: osteoclastos.

MACRÓFAGO

CA

RA

CTE

RÍS

TIC

AS

FUN

ÇÕ

ES

LOC

AL



Longas projeções citoplasmá`cas. Mononuclear.

Fagocitose de microrganismos. Tecidos linfóides, epitélio mucoso e parênquima dos órgãos

DENDRÍTICA

CA

RA

CTE

RÍS

TIC

AS

FUN

ÇÕ

ES

LOC

AL



Núcleo volumoso e uniforme (mononuclear). Grânulos citoplasmá`cos com proteínas citotóxicas (perforinas e granzimas). 5-‐20% dos leucócitos.

A`vidade citotóxica em células infectadas /alteradas. A`vação de macrófagos (IFN-‐γ). Sangue e baço.

CÉLULAS NK (natural killer)

CA

RA

CTE

RÍS

TIC

AS

FUN

ÇÕ

ES

LOC

AL



Ação da célula NK

Célula Alvo Célula NK Célula Alvo

Morte celular



Ação da célula NK

Célula NK Célula Alvo

Morte celular

Herpes Simplex Virus



1.  Barreiras imunológicas inatas; 2.  Células da imunidade inata; 3.   Componentes solúveis.




3. Componentes solúveis

Proteínas solúveis, citocinas e quimiocinas.

Proteínas solúveis Citocinas Medeiam funções celulares.

Quimiocinas Recrutamento celular.

Complemento: formação de poros na superMcie bacteriana, opsonização, quimiotaxia.

Lisozimas: lisam paredes bacterianas.

LecIna ligadora de manose: opsonização e a`vação do complemento.

Proteína C-‐reaIva (fase aguda): opsonização e a`vação do complemento.



microrganismo complemento

+ à

OPSONIZAÇÃO

à

Opsonização

macrófago

FAGOCITOSE

Receptor











Bactérias pirogênicas Haemophilus influenzae.

Streptococcus pneumoniae.





















Bactérias pirogênicas



Como a imunidade inata reconhece os microrganismos? Alunos responsáveis: Ana Carolina Pagliarone e Étori Aguiar Moreira


PAMPs e PRRs §  Padrões Moleculares Associados a Patógeno – PAMPs.

§  Estruturas microbianas comuns. §  Lipopolissacarídeo (LPS), ácido lipoteicóico, flagelina, dsRNA.







Microrganismo

A PAMP

PRR

Microrganismo

B Microrganismo

C

neutrófilo

transmembrânico citoplasmáticos



§  Receptores de Reconhecimento de Padrão – PRRs. §  TLRs (Toll-‐like), NLRs (Nod-‐like), RLRs (RIG-‐1-‐like).



TRANSDUTORES DE SINAIS

Citocinas pró-inflamatórias

endossomo

MODIFICADO de Trends Biochem Sci 34: 553-61, 2009

membrana

citosol

Mecanismo



TRANSDUTORES DE SINAIS

Citocinas pró-inflamatórias

endossomo

MODIFICADO de Trends Biochem Sci 34: 553-61, 2009

membrana

citosol

Mecanismo Defeitos Toll-‐like



§  Lec`nas `po C: §  receptores de manose à carboidrato microbiano. §  DecIna à glicanos de fungos.

§  Receptores scavenger (CD36): à diacilglicerídeos bacterianos.

§  Receptores para proteínas do Complemento: à microrganismos opsonizados com complemento.

macrófago

Receptor

Outros PRRs



Mecanismos efetores da Imunidade Inata

- Fagocitose - Inflamação



Fagocitose

Fagócito e bactéria

Ingestão de microrganismos ou parpculas sólidas pelas células fagocitárias.

1.  reconhecimento. 2.  ingestão. 3.  digestão.

Fagócito e bactéria



1.  reconhecimento.

Microrganismo

Neutrófilo

PRR PAMP

receptor

complemento

Fagocitose

Ingestão de microrganismos ou parpculas sólidas pelas células fagocitárias.



2. 3. ingestão e digestão.

Reconhecimento

Ingestão

Fagossomo

Fagolisossomo

Digestão

Corpo residual

Liberação de resíduos



Mecanismo efetor da fagocitose

§  Fagócitos a`vados sinte`zam moléculas microbicidas nos fagolisossomos:

O2

O2-

H2O2

ROS

Fagócito oxidase

FAGÓCITO

fagossomo

lisossomo

fagolisossomo

arginina

citrulina

NO

iNOS

Elastase

Catepsina G ENZIMAS





O2

O2-

H2O2

ROS

Fagócito oxidase

FAGÓCITO

fagossomo

lisossomo

fagolisossomo

arginina

citrulina

NO

iNOS

Elastase

Catepsina G ENZIMAS

Granulomatose crônica Alunos responsáveis: Ana Carolina Pagliarone e Étori Aguiar Moreira




O2

O2-

H2O2

ROS

Fagócito oxidase

FAGÓCITO

fagossomo

lisossomo

fagolisossomo

arginina

citrulina

NO

iNOS

Elastase

Catepsina G ENZIMAS

Granulomatose crônica

Síndrome de Chédiak-‐Higashi



1

2

3

Lisossomos Fagossomo

Sobrevive no fagolisossomo

Previne fusão com lisossomo

Lise do fagossomo

Membrana Microrganismo

CITOSOL

Escape da morte por fagocitose

Listeria spp. Shigella spp.

Leishmania sp.

Legionella sp.



§  Resposta imunológica frente a qualquer processo que cause lesão celular ou tecidual.

§  Alteração no calibre e fluxo vascular; §  Permeabilidade vascular aumentada; §  Migração de leucócitos.

neutrófilo

hemácias

Epitélio

microrganismos

Inflamação



§  Alterações `ssulares: §  células necró`cas/tumorais, transplantes.

§  Traumas: §  células lesadas, hemorragias, liberação de produtos intracelulares.

§  Injúrias: §  radiações ultravioletas, subst. químicas, venenos.

§  Infecções e seus produtos: §  patógenos , toxinas e produtos derivados de bactérias.

Indutores de inflamação



Calor Vermelhidão Inchaço Dor Perda de função

Inflamação

vasodilatação




Inflamação

aumento do fluxo sanguíneo (hiperemia).




Inflamação

acúmulo de fluidos e células.




Inflamação

sensibilização de receptores neuronais




Inflamação

perda de reflexo e movimento



§  Fases: 1.  recrutamento 2.  rolamento 3.  adesão 4.  migração

Processo inflamatório



Repouso

Membrana basal

endotélio

Neutrófilos

Endotélio do vasos em repouso



Endotelio ativado

Infeção, debris celulares, etc Macrófagos

IL-‐1, TNF: a`vação do endotélio

Integrinas Ligante para selectina Selectina Ligante para integrina

1. Recrutamento






2. Rolamento






2. Rolamento

Deficiência de adesão leucocitária Ipo-‐2






IL-8 IL-8

3. Adesão






IL-8 IL-8

3. Adesão

Deficiência de adesão leucocitária Ipo-‐1



IL-8


Células residentes liberam fatores quimiotáIcos

IL-8

3. Adesão



IL-8


FAGOCITOSE

IL-8

4. Migração



Choque Séptico septicemia

reconhecimento por leucócitos

mediadores inflamatórios

irrigação insuficiente dos órgãos

vasodilatação sistêmica

diminuição da pressão arterial

àà

àà

à

(choque)

à



O Futuro da Imunidade Inata: Desafios e Previsões.



§  Grande avanço na úl`ma década! §  TLRs, Nod-‐LRs, RIG-‐LRs, etc.

§  Caracterização de novos PRRs: §  Vias & papel biológico.

§  Sistemas de reconhecimento não-‐baseados em PAMPs: §  Alterações celulares causadas por patógenos:

§  Dinâmica do citoesqueleto e tráfego endossoma.

Imunidade Inata: Quo Vadis?



Como são mantidos os microrganismos comensais?




Funções não-imune da Imunidade Inata


Mecanismos homeostáticos





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