Analítica y Aplicada - scielo.org.co · de Fedors e de van Krevelen, ... co del diagrama ternario de Teas (16). ... formación de una fase lechosa al adicio-

ESTUDIO FISICOQUÍMICO DE LA SOLUBILIDAD DEL EUDRAGIT S100®EN ALGUNOS MEDIOS ACUOSOS Y ORGÁNICOS

PHYSICOCHEMICAL STUDY OF THE SOLUBILITY OF EUDRAGIT S100®IN SOME AQUEOUS AND ORGANIC SYSTEMS

ESTUDO FÍSICO-QUÍMICO DA SOLUBILIDADE DE EUDRAGIT S100®EM ALGUNS SISTEMAS AQUEUS E ORGÂNICOS

Laura F. Villamizar1, Fleming Martínez2

Recibido: 29/04/08 – Aceptado: 11/08/08

En este trabajo se estudió la solubilidaddel Eudragit S100® respecto al pH en me-dios acuosos y a la polaridad en solventesorgánicos. Además, se estimó el paráme-tro de solubilidad del polímero �, de for-ma experimental y teórica, mediante losmétodos de contribución de grupos de Fe-dors y de van Krevelen, estableciendo sumapa de solubilidad. Los resultados mos-traron que la solubilidad del polímero de-pende del pH siendo soluble a partir depH 6,0. El valor � estimado experimen-talmente fue de 12,9 � 2,4 cal1/2 cm-3/2

siendo casi concordante con los obtenidosmediante los métodos de Fedors y de vanKrevelen. Adicionalmente, se construyóel diagrama de Teas para la identificaciónde solventes y no solventes para el polí-mero.

Eudragit S100®, solu-bilidad de polímeros, parámetro de solu-

bilidad, métodos de Fedors y vanKrevelen.

In this paper the solubility of EudragitS100® was studied with respect to pH inaqueous media and with respect to the po-larity of some organic solvents. The poly-mer solubility parameter �, was establis-hed by means of experimental solubilitydeterminations and by theoretical ways,by using the Fedors and van Krevelenmethods, which are based on groups’contribution. The respective solubilitymap was thus established. The resultsshow that the polymer is soluble in waterover pH 6.0. The � value obtained experi-mentally was 12.9 � 2.4 cal1/2 cm-3/2,which is almost concordant with those ob-tained by means of Fedors and van Kre-velen’s methods. In turn, the Teas dia-gram was developed for identifying the

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REVISTA COLOMBIANA DE QUÍMICA, VOLUMEN 37, No. 2 DE 2008

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1 Corporación Colombiana de Investigación Agropecuaria, Corpoica, Km 14 vía Mosquera, Bogotá, D.C., Colombia.

2 Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias, Universidad Nacional de Colombia, sede Bogotá, Bogotá, D.C., Co-lombia. [email protected]

solvents and non-solvents for this poly-mer.

Eudragit S100®, poly-mers’ solubility, solubility parameter,Fedors and van Krevelen methods.

Neste papel o solubilidade de EudragitS100® foi estudado com respeito ao pHem meios aqueus e com respeito à polari-dade de alguns solventes orgânicos. Oparâmetro da solubilidade (�) do políme-ro foi estabelecido por meio das determi-nações experimentais da solubilidade epor maneiras teóricas, usando os métodosde Fedors e de van Krevelen, que são ba-seados na contribuição dos grupos funcio-nais. O mapa respectivo da solubilidadefoi estabelecido assim. Os resultadosmostram que o polímero é solúvel na águaa pH maior que 6,0. O valor � obtido ex-perimentalmente foram 12,9 � 2,4 cal1/2

cm-3/2, que é quase concordante com osaqueles obtidos por meio de métodos deFedors e de van Krevelen. Por sua vez, odiagrama dos Teas foi desenvolvido iden-tificando os solventes e os não solventespara este polímero.

Eudragit S100®, so-lubilidade dos polímeros, parâmetro dasolubilidade, métodos de Fedors e de vanKrevelen.

El conocimiento de la solubilidad y de losparámetros de solubilidad de los principiosactivos y de los auxiliares de formulaciónes de gran utilidad para el desarrollo ade-cuado de sistemas de entrega de fármacos.Entre los excipientes más utilizados en la

industria se encuentran los polímeros, y elconocimiento de sus propiedades –entreellas la solubilidad– permite el desarrolloeficiente de tecnologías de formulación,en las que se destacan la producción de mi-cropartículas por evaporación de solvente,mediante el uso de polímeros incompati-bles, método en el cual el conocimiento delparámetro de solubilidad puede ser degran utilidad en la selección de los solven-tes adecuados (1).

De otro lado, la disolución de un polí-mero es un proceso lento que puede tomarlugar si las fuerzas intermoleculares polí-mero-polímero son superadas por lasfuerzas de interacción polímero-solvente(2-3). Entre 1941 y 1944, Flory y Hug-gins propusieron de forma independienteel modelo del “enrejado” para describirsoluciones poliméricas e introdujeron elparámetro de interacción � (4). Este pará-metro incrementa a medida que el podersolvente disminuye. Entonces, un buensolvente en el sentido termodinámico, secaracteriza por un bajo parámetro de inte-racción. En la mayoría de los sistemasutilizados para la formación de microes-feras el parámetro de interacción varíaentre 0,2 y 0,6. Sin embargo, la teoríapredice que un polímero se disolverá enun solvente sólo si el parámetro de inte-racción es menor que un determinado va-lor crítico �c. A una temperatura dada, �c

depende del grado de polimerización (x)del polímero disuelto, de acuerdo con laecuación 1 (5).

�cx x

� ��

��

�

�

�

�

��

� �0 5 11

0 51

2

, , [1]

Por otra parte, los parámetros de solu-bilidad �, fueron desarrollados para eva-luar el comportamiento de líquidos sim-

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ples (solventes no polares y no asocia-dos), pero se han extendido a solventespolares y a polímeros. El valor �, según ladefinición de Hildebrand y Scott, es iguala la raíz cuadrada de la densidad de ener-gía cohesiva (ecuación 2), donde Ev es laenergía de vaporización del compuesto yV es el volumen molar del mismo (6-7).

��

��

��

�

E

V

1 2/

[2]

Sin embargo, en el caso de los políme-ros, la densidad de energía cohesiva sedetermina indirectamente, puesto que noes posible vaporizar estos compuestos sinocasionar su degradación química. Portanto, se aprovecha la circunstancia deque los líquidos sólo disuelven sustanciascon polaridad muy similar a la suya pro-pia. Los métodos más utilizados para esti-mar el parámetro de solubilidad de los po-límeros son la medida del grado dehinchamiento, de la viscosidad intrínse-ca, del índice de refracción y la reso-nancia magnética nuclear, entre otros (8).

Originalmente Hildebrand y Scott in-trodujeron este parámetro para sistemascaracterizados solamente por interaccio-nes dispersivas (fuerzas de London); pos-teriormente Hansen extendió este con-cepto y definió tres parámetros desolubilidad parcial para contribucionesdispersivas o efectos no polares �d, efec-tos polares �p y puentes de hidrógeno �h.De esta forma se obtiene la densidad deenergía cohesiva total �2

total, la cual equi-vale a la suma de los cuadrados de los pa-rámetros parciales de solubilidad, segúnlo describe la ecuación 3 (6-7).

� � � �total d p h

2 2 2 2� � � [3]

El comportamiento de la solubilidadde un polímero frente al pH también es de

gran interés teórico y práctico en la indus-tria farmacéutica, principalmente para eldesarrollo de productos de liberacióncontrolada de fármacos.

Los Eudragit® son un grupo de polí-meros derivados del ácido metacrílicodisponibles en diferentes formas iónicas(9). La solubilidad del Eudragit S100®(ES100) es pH-dependiente, siendo solu-ble a valores de pH alcalino, debido a laneutralización de los grupos carboxilo(figura 1) y por tanto, la respectiva for-mación de la sal, la cual interactúa con elagua mediante interacciones del tipoion-dipolo (10).

Diferentes tipos de Eudragit® han sidoampliamente utilizados para la elabora-ción de micropartículas que permiten laliberación de principios activos a nivel in-testinal, evitando la inactivación de fár-macos en el estómago, debido a que es so-luble en valores de pH alcalino. Porejemplo, micropartículas que permiten laadministración oral de péptidos y proteí-nas (11-12), además, han generado graninterés para el desarrollo de sistemas deadministración oral de insulina (13).

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Estructura molecular de las unidades bá-sicas de repetición del ES100, en las cuales m = 1 yn = 2.

Con el desarrollo del presente trabajose pretendió realizar una caracterizaciónfisicoquímica de la solubilidad del ES100respecto al pH en medio acuoso y a la pola-ridad en solventes orgánicos, y ademásuna estimación de su parámetro de solubi-lidad utilizando los métodos de contribu-ción de grupos de Fedors (14) y de vanKrevelen (15), y mediante el método gráfi-co del diagrama ternario de Teas (16).

En esta investigación se utilizaron: Eudra-git S100® (Röhm GMBH); agua destilada,conductividad < 2 �S cm–1; ácido cítricoR.A. (Merck); citrato de sodio R.A.(Merck); dihidrogenofosfato de sodioR.A. (Merck); monohidrogenofosfato desodio R.A. (Merck); ácido bórico R.A.(Merck); hidróxido de sodio R.A.(Merck); dimetilsulfóxido R.A. (Sigma);butanol R.A. (Sigma); tolueno R.A. (Sig-ma); etanol R.A. (Merck); heptano R.A.(Merck); etilenglicol R.A. (Merck); for-mamida R.A. (Merck); dimetilformamidaR.A. (Merck); dioxano R.A. (Merck); bu-tilenglicol R.A. (Merck); acetona R.A. (J.T. Baker); xileno R.A. (J. T. Baker);n-hexano R.A. (J. T. Baker); cloruro demetileno R.A. (J. T. Baker); alcoholi-amílico R.A. (J. T. Baker); metanolR.A. (Mallinckrodt); cloroformo R.A.(Chemicol); benceno R.A. (RPE); n-pro-panol R.A. (Fisher); i-propanol R.A. (Fis-her); dietiléter R.A. (Proanalysis); propi-lenglicol USP (Dow). Todos los reactivosse utilizaron tal como se recibieron sin nin-guna purificación adicional.

Se pesaron aproximadamente 0,050 g depolímero en una balanza analítica de sen-

sibilidad � 0,0001 g y se adicionaron entres tubos de ensayo tapa-rosca que conte-nían 6,0 mL de cada solución tampón. Seevaluaron soluciones tampón con dife-rentes valores de pH así: ácido cítrico +citrato de sodio, pH 3,0, 3,5, 4,0, 4,5,5,0 y 5,5; NaH2PO4 + Na2HPO4, pH 6,0,6,5, 7,0, 7,5 y 8,0; H3BO3 + NaOH, pH8,5, 9,0, 9,5 y 10,0, verificando los valo-res de pH con un potenciómetro HannaH18314 (sensibilidad � 0,01).

Los tubos se taparon y se ubicaron enuna gradilla sumergida en un baño ter-mostatado Lindberg/Blue (25,0 � 1,0°C). Posteriormente se observó el com-portamiento de la dispersión del polímeroa los tiempos 1 minuto, 24 y 48 horas,tiempos a los cuales se leyó la absorban-cia de cada muestra a 650 nm usando unespectrofotómetro Milton Roy Spectro-nic 601 (Sensibilidad ± 0,001 en absor-bancia) (17).

Se pesaron 0,050 g de polímero y se adi-cionaron en tres tubos de ensayo con 6,0mL de cada uno de los solventes. Los tu-bos de ensayo tapa-rosca con los diferen-tes tratamientos se taparon y se ubicaronen una gradilla sumergida en un baño ter-mostatado Lindberg/Blue (25,0 � 1,0°C). Pasados diez minutos los tubos seagitaron mediante inversiones manualesy se observó el comportamiento de la dis-persión; además se leyó la absorbancia a650 nm de cada muestra en un espectrofo-tómetro Milton Roy Spectronic 601 (sen-sibilidad � 0,001 en absorbancia) (17).Los solventes que sólo produjeron el hin-chamiento del polímero fueron clasifica-dos como “no solventes” (18). Se consi-

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deraron “no solventes” todos aquelloscompuestos con los que se obtuvo una ab-sorbancia superior a 0,010 y aquellos enlos que a pesar de presentar una absorban-cia inferior a 0,010, se observaron sóli-dos en suspensión. Todos los experimen-tos se realizaron por triplicado.

El parámetro de solubilidad del polímerofue estimado teóricamente de acuerdo conlos métodos de contribución de grupos deFedors (14) y de van Krevelen (15). Losvalores teóricos fueron comparados conlos valores estimados experimentalmentemediante la evaluación del comportamien-to del polímero en diferentes solventes.

En la figura 2 se presentan las absorban-cias obtenidas a los diferentes valores depH evaluados. Se puede observar que depH 3,0 a pH 5,5 la absorbancia fue supe-rior a la unidad y la prueba de compara-ción de medias de Tukey no detectó dife-rencias significativas (p > 0,05) entre lasabsorbancias obtenidas con estos valoresde pH durante los tres tiempos evaluados(19). En estos tratamientos se observóque el polímero se sedimentó en el fondodel tubo, siendo fácil de resuspender me-diante agitación y volviendo posterior-mente a sedimentar. No se observó nin-gún cambio en el comportamiento de lamezcla a los valores de pH en mencióndurante las 48 horas de evaluación. Estos

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Absorbancia (� = 650 nm) de las dispersiones de ES100 (0,050 g polímero / 6,0 mL solvente) en so-luciones tampón a diferentes valores de pH. Los tratamientos indicados con la misma letra no presentan dife-rencias significativas según prueba de comparación de medias de Tukey 95% (18).

resultados sugieren que el ES100 es inso-luble en agua entre el rango de pH de 3,0a 5,5.

A partir del pH 6,0 y hasta 6,5, a lostres tiempos de evaluación y un minutodespués de realizar la mezcla del políme-ro con la solución tampón, y a valores depH desde 7,0 hasta 8,0, se presentó un in-cremento significativo de la absorbancia,alcanzándose los mayores valores a pH6,5. En estos tratamientos se observó laformación de una fase lechosa al adicio-nar el polímero al tubo con la solucióntampón, la cual se mantuvo constante du-rante las 48 horas a pH 6,0. Con la solu-ción tampón a pH 6,5 se presentó una dis-minución en la absorbancia después de 24horas, y esta se mantuvo constante hastalas 48 horas. Para los valores de pH desde7,0 hasta 8,0 se observó la fase lechosainmediatamente se adicionó el polímero(figura 3), lo cual fue corroborado con elaumento de la absorbancia; sin embargo,transcurridos 5 minutos más, los trata-mientos en mención se observaron total-mente transparentes y sin ningún sólidoen suspensión, indicando la total disolu-ción del polímero. Las absorbancias obte-nidas con estos tratamientos a las 24 y 48horas fueron inferiores a 0,010 y signifi-cativamente menores a las obtenidas con

los tratamientos correspondientes a valo-res de pH inferiores a 7,0.

La formación de la fase lechosa (lecha-da) que se observó a partir de pH 6,0 po-dría estar relacionada con la neutraliza-ción parcial de los grupos carboxilo delpolímero y el inicio del desenrollamientode sus cadenas poliméricas, lo que podríagenerar la turbidez en el líquido (20).Estos resultados sugieren que el ES100 esinsoluble en valores de pH iguales o infe-riores a 5,5 y es soluble en valores de pHiguales o superiores a 6,0. Sin embargo,algunos autores indican diferentes rangosde pH para la solubilidad de este políme-ro, como Arasaratnam et al. (21), quie-nes mencionan que dicho polímero es in-soluble a valores de pH inferiores a 4,5 ysoluble por encima de pH 5,0. Esta dife-rencia podría atribuirse al efecto de otrosfactores en el medio de disolución, distin-tos al pH, como lo indicaron Roy y Gupta(20), quienes reportaron que el polímeroen mención presenta una solubilidad re-versible, es decir, que precipita a pH lige-ramente acido (�4,8) y redisuelve cercade pH 6,0 aproximadamente, valores quepueden presentar ligeras variaciones de-bido a que su punto exacto de transiciónes dependiente de diferentes propiedades

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Comportamiento del ES100 en soluciones tampón a diferentes valores de pH, un minuto después dela adición del polímero.

del medio, siendo la fuerza iónica una delas más importantes.

Para los valores de pH 8,5, 9,0, 9,5 y10,0 se observó que inmediatamente des-pués de que las partículas de polímero en-traron en contacto con la solución tam-pón, éstas desaparecieron y no sepresentó sedimento ni coloración blancaen la solución. Este resultado su-giere que el ES100 es altamente so-luble y se disuelve rápidamente avalores de pH superiores a 8,5, po-siblemente debido al hecho de quela alta concentración de iones hi-dróxido en el medio acuoso permi-te la neutralización rápida y totalde los grupos carboxilo delpolímero.

Cuando el polímero fue mezcladocon diferentes solventes orgánicosse observaron distintos comporta-mientos según la polaridad del sol-vente evaluado. Con los solventesetanol, metanol, propanol, i-pro-panol, acetona, formamida, dime-tilformamida y dimetilsulfóxido,se observó la formación de la le-chada, la cual duró entre uno a va-rios minutos, según el solvente, yposteriormente la solución se tornótotalmente homogénea y transpa-rente (absorbancia < 0,010), porlo que se consideró que el polímerofue soluble en dichos solventes or-gánicos (tabla 1). Con los resulta-dos obtenidos, tanto en la evalua-ción del efecto del pH como en laevaluación del comportamiento en

diferentes solventes orgánicos, se podríasugerir que la formación de la lechada esun indicador de que el ES100 se disuelveen el medio dispersante.

Cuando las partículas del polímero en-traron en contacto con los solventes ben-ceno, tolueno y xileno, estas desaparecie-ron y aparentemente no se observó

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Cloroformo 1 0,642 (0,003)

Tolueno 2 0,002 (0,001)

Benceno 3 0,006 (0,002)

Heptano 4 0,323 (0,006)

n-Hexano 5 0,142 (0,004)

Butanol 6 0,553 (0,007)

Etilenglicol 7 0,085 (0,003)

Propilenglicol 8 0,069 (0,004)

Butilenglicol 9 0,138 (0,004)

Éter dietílico 10 0,346 (0,006)

Dioxano 11 0,617 (0,003)

Alcohol isoamílico 12 0,431 (0,002)

Cloruro de metileno 13 0,084 (0,006)

Xileno 14 0,004 (0,003)

Metanol 15 0,002 (0,001)

Etanol 16 0,002 (0,001)

Acetona 17 0,000 (0,000)

Dimetilsulfóxido 18 0,002 (0,001)

Formamida 19 0,000 (0,000)

Dimetilformamida 20 0,000 (0,000)

Propanol 21 0,007 (0,003)

Isopropanol 22 0,000 (0,001)

Valores de absorbancia (� = 650 nm) delas dispersiones de ES100 en diferentes disolventesorgánicos.

sedimentación. Sin embargo, al agitar lostubos de ensayo se observó una capa depequeñas partículas sólidas transparentessobre las paredes de los tubos, correspon-dientes al polímero con cierto grado dehinchamiento generado por estos solven-tes. Con dichos tratamientos no se produ-jo coloración blanca lechosa en ningúnmomento y la absorbancia obtenida fueinferior a 0,010; sin embargo, la presen-cia de sólidos adheridos a las paredes deltubo indicó que el ES100 no es soluble enestos tres solventes.

En los solventes restantes, el polímerose mantuvo como partículas en suspen-sión durante el tiempo de evaluación,considerándose como insoluble en dichossolventes. No obstante, para los solventescloruro de metileno y etilenglicol se ob-servó que las partículas de polímero setornaron más grandes y con un color blan-co menos intenso que el original, posible-mente debido al inicio del hinchamiento

del polímero. Este comportamiento se co-rrelacionó con una menor absorbancia almomento de hacer la lectura, ya que paraestos solventes se obtuvieron valores pro-medio de 0,084 y 0,085, respectivamen-te, mientras que para cloroformo, buta-nol, heptano, hexano, butilenglicol,propilenglicol, éter dietílico, dioxano yalcohol i-amílico se obtuvieron absorban-cias de 0,642, 0,553, 0,323, 0,142,0,138, 0,069, 0,346, 0,617 y 0,431, res-pectivamente.

La figura 4 presenta la absorbancia ob-tenida frente al valor � total, en la cual nose observa una correlación entre las dospropiedades. Esto posiblemente sucedeporque el polímero en estudio poseeabundantes grupos carboxilo y éster, loque hace que las interacciones que deter-minan su solubilidad incluyan formaciónde puentes de hidrógeno y fuerzas de vander Waals. Por esta razón, el uso de unparámetro de solubilidad simple podría

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Relación entre la absorbancia del ES100 a 650 nm en diferentes solventes orgánicos (0,050 g polí-mero / 6,0 mL solvente) y sus respectivos parámetros de solubilidad totales de Hildebrand.

tener un poder descriptivo limitado eneste caso.

Por lo anterior, se decidió utilizarotra metodología que considerara lascontribuciones termodinámicas de lasdistintas interacciones, y pudiera daruna idea más precisa del parámetro desolubilidad del polímero en estudio.Para demostrar gráficamente los efec-tos de los disolventes se utilizaron losdiagramas ternarios de Teas (6), y para

ello, a partir de las contribuciones delos componentes, dipolar �p, de los en-laces de hidrógeno �h, y de las fuerzasde dispersión �d, se utilizaron los pará-metros de solubilidad parciales de Han-sen de los solventes evaluados (tabla 2).

Con los parámetros parciales de Han-sen se calcularon los valores de fd, fp, y fhutilizando las ecuaciones 4, 5 y 6, respec-tivamente, obteniendo los resultados quese presentan también en la tabla 2 (16).

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�T �d �p �h �d �p �h

Cloroformo 1 9,21 8,65 1,51 2,58 0,679 0,118 0,202

Tolueno 2 8,9 8,75 0,68 1,02 0,837 0,065 0,098

Benceno 3 9,1 8,95 0,49 1,02 0,856 0,047 0,098

Heptano 4 7,5 7,44 0,00 0,00 1,000 0,000 0,000

n-Hexano 5 7,3 7,15 0,00 0,00 1,000 0,000 0,000

Butanol 6 11,3 7,78 2,77 9,14 0,395 0,141 0,464

Etilenglicol 7 16,3 8,26 5,35 12,64 0,315 0,204 0,481

Propilenglicol 8 14,8 8,17 4,57 11,33 0,413 0,159 0,428

Butilenglicol 9 12,0 8,07 4,86 10,45 0,339 0,190 0,471

Éter dietílico 10 7,6 7,05 1,41 2,48 0,644 0,129 0,227

Dioxano 11 9,9 9,24 0,88 3,60 0,345 0,208 0,447

Alcohol i-amílico 12 9,9 7,39 4,52 6,85 0,394 0,241 0,365

Cloruro deMetileno

13 9,9 8,85 3,06 2,97 0,276 0,420 0,304

Xileno 14 8,8 8,65 0,49 1,51 0,813 0,046 0,142

Metanol 15 14,2 7,34 5,98 10,84 0,304 0,247 0,449

Etanol 16 12,9 7,68 4,28 9,43 0,359 0,200 0,441

Acetona 17 9,7 7,54 5,06 3,40 0,471 0,316 0,213

Dimetilsulfóxido 18 12,9 8,95 7,97 4,96 0,409 0,364 0,227

Formamida 19 17,8 8,36 12,74 9,24 0,410 0,323 0,267

Dimetilformamida 20 12,1 8,46 6,66 5,49 0,674 0,064 0,262

n-Propanol 21 11,9 7,78 3,31 8,46 0,398 0,169 0,433

Isopropanol 22 11,4 7,68 2,97 7,97 0,595 0,206 0,199

Parámetro de solubilidad total de Hildebrand y parámetros parciales de Hansende los disolventes utilizados (cal1/2 cm-3/2) y valores calculados de fd, fp, y fh.

fdd

d p h

��

�

� � �[4]

f p

p

d p h

��

�

� � �[5]

fhh

d p h

��

�

� � �[6]

En la figura 5 se representan a lo largode los tres ejes del diagrama triangular,los valores obtenidos para dichas contri-buciones con cada solvente. Cada puntoen el diagrama triangular corresponde aun disolvente. Aquellos en los que el polí-mero se disolvió después de haber gene-rado la lechada se representan por círcu-los blancos, y aquellos donde fueinsoluble se representan con cuadradosnegros. Este diagrama triangular produce

una identificación de posibles solventes yno solventes para el ES100. Las regionesde solubilidad identificadas en este tipode gráficas definen una región que carac-teriza las contribuciones relativas de lasfuerzas intermoleculares de solvente ne-cesarias para disolver el polímero (22).

En los solventes acetona y dimetilfor-mamida, con moderada capacidad de for-mar puentes de hidrógeno (como acepto-res), y en los solventes propanol,i-propanol, formamida, etanol y metanol,con fuerte capacidad de formar puentesde hidrógeno, el polímero formó la lecha-da y se disolvió fácilmente, resultado quesugiere que los puentes de hidrógeno fa-vorecen la disolución del ES100 y desem-peñan posiblemente un papel más impor-tante que las interacciones dipolares y lasfuerzas de dispersión. Esto podría deber-

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Diagrama de Teas del ES100. La escala de los tres ejes corresponde a valores fraccionales entre 0 y1 multiplicados por 100. La región ubicada dentro de los puntos unidos por líneas corresponde al mapa de solu-bilidad.

se a que el polímero posee abundantesgrupos carboxilo y éster, por lo que es deesperarse que las interacciones que deter-minan su solubilidad incluyan la forma-ción de puentes de hidrógeno, además deotras interacciones electrostáticas (4).

Martín et al. (22) emplearon medidasdel hinchamiento de la hidroxipropilme-tilcelulosa (HPMC) en diferentes solven-tes orgánicos para la estimación de su pa-rámetro de solubilidad y elaboraron eldiagrama de Teas para determinar el tipode interacción más importante en la diso-lución de dicho polímero. Los autores ob-servaron que el mayor hinchamiento delpolímero se obtuvo con los solventes quepresentaron mayores de fh, concluyendoque la interacción más importante en ladisolución de la HPMC es la formaciónde puentes de hidrogeno.

Una vez ubicados en el diagrama trian-gular los parámetros de solubilidad de lassustancias que disuelven el polímero, esposible identificar una área o ventana desolubilidad (figura 5). Hansen asumióque en un diagrama cartesiano tridimen-sional con los ejes correspondientes a lascontribuciones fd, fp, y fh, se puede ubicaruna forma esférica correspondiente a laventana de solubilidad, dentro de la cualestán los disolventes, y todos los no sol-ventes se ubican en el exterior de la mis-ma. Las coordenadas del centro de la es-fera corresponderían al parámetro desolubilidad del polímero (1).

Este método ha sido utilizado para laestimación del parámetro de solubilidadde otros polímeros, tales como algunoscopolímeros del ácido poli(D,L-lácti-co-co-glicólico), estudio realizado me-diante la determinación del hinchamiento

en 12 solventes orgánicos y algunas mez-clas de los mismos. Con los resultadosobtenidos se generó el mapa de solubili-dad de los copolímeros concluyendo quela ventana de solubilidad se reduce cuan-do se incrementa la cantidad de ácido gli-cólico (1).

Otro procedimiento para calcular elparámetro de solubilidad a partir de resul-tados experimentales es considerando elparámetro de solubilidad del polímerocomo el punto medio del intervalo de pa-rámetros de solubilidad de los disolven-tes, en los cuales este es completamentesoluble (6, 15). Teniendo en cuenta dichaaproximación se promediaron los pará-metros de solubilidad total del metanol,etanol, dimetilsulfóxido, formamida, di-metilformamida, propanol, isopropanol yacetona, obteniéndose para el ES100 unvalor � de 12,9 � 2,4 cal1/2 cm-3/2 (Unida-des Hildebrand, UH) o 26,4 � 4,9MPa1/2.

Método de Fedors

En la tabla 3 se presentan los grupos fun-cionales y el número presente de los mis-mos que componen la unidad de repeti-ción del ES100, teniendo en cuenta laproporción de los monómeros de ácidometacrílico y metacrilato de metilo (1 y 2,respectivamente). De igual forma se pre-sentan las respectivas contribuciones decada uno de los grupos a la energía de va-porización y los volúmenes parciales mo-lares de los grupos a 25 �C (14). La con-tribución energética y volumétrica decada grupo fue multiplicada por el núme-ro de unidades de dicho grupo en la uni-dad monomérica y se realizó la sumatoria

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de las contribuciones. Con los valores to-tales se estimó el parámetro de solubili-dad total como 10,68 UH, es decir, 21,84MPa½.

Método de van Krevelen

Este método fue descrito por Barton (15)para homopolímeros pero no para copolí-meros como el ES100; por tanto, en elpresente estudio se utilizó el método con-siderando el número de grupos teniendoen cuenta la proporción de los monóme-ros de ácido metacrílico y metacrilato demetilo (1 y 2, respectivamente), de mane-ra análoga al método de Fedors.

En la tabla 4 se presentan los gruposfuncionales y el número de unidades decada uno, para el ES100. De igual formase indican las respectivas contribucionesapolares, dipolares y de puentes de hidró-geno de todos los grupos a la energía devaporización, así como los volúmenesparciales molares de los mismos a 25 �C

(15). La contribución energética y volu-métrica de cada grupo fue multiplicadapor el número de unidades de dicho grupoen la unidad de repetición y se realizó lasumatoria de las contribuciones. Con losresultados de los aportes apolares, dipo-lares y de puentes de hidrogeno, se calcu-laron los parámetros de solubilidad par-ciales de Hansen dividiendo por elvolumen molar total, y con dichos pará-metros se estimó el parámetro de solubili-dad total mediante la ecuación 3. Por estemétodo se obtuvo un valor de 10,48 UH(21,44 MPa½) para el parámetro de solu-bilidad del polímero en estudio.

Al comparar el resultado obtenido conlos dos métodos teóricos se encuentra unadiferencia del 1,8%. Al comparar el valorobtenido por van Krevelen con respectoal parámetro estimado con los resultadosexperimentales, la desviación es del18,75%, y si se compara el parámetro desolubilidad estimado según Fedors con el

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Contribución de grupos a la energía de vaporización y volúmenes molares par-ciales a 25 �C por el método de Fedors (13).

� = (�U/�V)½; � = 10,68 UH = 21,84 MPa½

obtenido experimentalmente, la desvia-ción es del 17,1%. Se tiene, por tanto,que la mejor concordancia se obtuvo conel método de Fedors.

Teniendo en cuenta la desviación es-tándar del valor obtenido promediandolos parámetros de solubilidad de los sol-ventes determinados experimentalmente,el parámetro de solubilidad del polímerooscila entre 10,6 UH y 15,3 UH, mientrasque el valor obtenido con el método deFedors fue 10,7 UH, el cual se encuentradentro del rango experimental. Con elmétodo de van Krevelen, el resultado ob-tenido (10,5 UH) se aleja muy ligeramen-te del hallado experimentalmente ya quese ubica por fuera del mismo rango.

En un trabajo similar, Schenderlein et

al. (1) compararon los valores � de dife-rentes copolímeros del ácido poli(D,L-láctico-co-glicólico), estimados mediante

experimentos de hinchamiento, titulaciónturbidimétrica y contribución de grupospor el método de van Krevelen, conclu-yendo que el método turbidimétrico fue elmás preciso, obteniendo valores 2,0MPa1/2por debajo de los obtenidos con losotros dos métodos.

De lo anterior se podría afirmar que laconcordancia entre el valor de parámetrode solubilidad hallado experimentalmen-te y los respectivos valores calculadosmediante métodos de contribución degrupos depende en gran medida de los va-lores individuales tabulados para los pa-rámetros de solubilidad, totales o parcia-les, de cada uno de los grupos funcionalesen los que se descompone la unidad de re-petición. Por esta razón, el resultado ob-tenido teóricamente es tan solo una apro-ximación cualitativa al parámetro desolubilidad verdadero del polímero bajoestudio, ya que la densidad de energía de

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Contribución de grupos por el método de van Krevelen (14).

�d = �Fd / �Vtot = 18,41 MPa½

�p = �Fp2 / �Vtot = 3,63 MPa½

�h = (�Uh / �Vtot )½ = 10.38 MPa½

� = (�d2 + �p

2 + �h2)½ = 21,44 MPa½ = 10,48 UH

cohesión de los polímeros no puede sermedida directamente.

De todo lo expuesto se tiene que el pará-metro de solubilidad del ES100 pudo sercalculado adecuadamente y que los resul-tados han sido compilados en el mapa desolubilidad, el cual a su vez podría ser degran utilidad en la selección de solventespara este polímero durante los procesosde diseño de medicamentos. Así mismo,se tiene que en el caso de este polímero, elmétodo de contribución de grupos de Fe-dors demostró ser ligeramente más ade-cuado que el método de van Krevelen.

Formalmente agradecemos a Almapalmde Colombia por la donación del EudragitS100®, a la DIB de la Universidad Nacio-nal de Colombia por el apoyo financiero,y de la misma forma a Corpoica y al De-partamento de Farmacia de la Universi-dad Nacional de Colombia por el présta-mo de los equipos e instalacionesutilizados.

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