ANEMIA FALCIFORME

DIFERENÇAS DE EFICÁCIA E EVENTOS ADVERSOS NAS VACINAS ANTIPNEUMOCÓCICA PNEUMO 23, PNEUMO 7 E

PNEUMO 10-VALENTE ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE HEMATOLOGIA, HEMOTERAPIA E TERAPIA CELULAR – ABHH Loggetto SR, Braga JAP, Veríssimo MPA, Cançado RD, Saad STO, Kelmann G, Bernardo WM.

Elaboração: 20 de maio de 2018.

O S P A C I E N T E S C O M A N E M I A F A L C I F O R M E E S T Ã O M A I S S U S C E P T Í V E I S À I N F E C Ç Õ E S . E S S A S I N F E C Ç Õ E S ,

A C O M P A N H A D A S D E A C I D O S E , H I P Ó X I A E D E S I D R A T A Ç Ã O , P O D E M D E S E N C A D E A R O U I N T E N S I F I C A R A S C R I S E S

D E F A L C I Z A Ç Ã O . O O B J E T I V O D E S T A D I R E T R I Z É R E U N I R I N F O R M A Ç Õ E S S O B R E A D I F E R E N Ç A D E E F I C Á C I A E

E V E N T O S A D V E R S O S N A S V A C I N A S A N T I P N E U M O C Ó C C I C A S P N E U M O 2 3 , P N E U M O 7 E P N E U M O 1 0 - V A L E N T E E M

P A C I E N T E S C O M D O E N Ç A F A L C I F O R M E . C O M O D E S F E C H O F O I A V A L I A D A E F I C Á C I A E E V E N T O S A D V E R S O S D A S

V A C I N A S . F O I R E A L I Z A D A A P A R T I R D A R E V I S Ã O S I S T E M Á T I C A D A L I T E R A T U R A , F E I T A S E M R E S T R I Ç Ã O D E

P E R Í O D O , N A B A S E D E D A D O S M E D L I N E , R E C U P E R A N D O 1 8 9 T R A B A L H O S , S E N D O Q U E D E S T E S 1 3 F O R A M

S E L E C I O N A D O S P A R A R E S P O N D E R À D Ú V I D A C L Í N I C A . O S D E T A L H E S D A M E T O D O L O G I A E D O S R E S U L T A D O S

D E S S A D I R E T R I Z E S T Ã O E X P O S T O S N O A N E X O I .

INTRODUÇÃO

Pacientes portadores de Anemia Falciforme apresentam um alto risco ao longo da vida de adquirir Doença Pneumococica

Invasiva (DPI), especialmente aqueles com doença homozigotica. A predisposição destas crianças as infecções é devido a falha

do sistema imune e asplenia funcional que causa defeito no sistema de opsonização e deficiências de anticorpos. Mais que

95% das crianças sobrevivem até a idade adulta devido a aos avanços no diagnóstico precoce da doença, triagem neonatal e

cuidados preventivos. A infecção pelo Streptococcus pneumoniae tem sido a principal causa de morte nesta população1.

Tendo em vista esses fatos, há uma grande preocupação em prevenir maiores complicações nesses pacientes. Assim, surgiu

uma dúvida clínica de grande importância em relação à vacinação de falcêmicos: há evidências de diferenças de eficácia e

eventos adversos nas vacinas antipneumocóccicas pneumo-23, pneumo-7 e pneumo-10 valente em pacientes com doença

falciforme?

RESULTADOS

Resposta Imune Pós Vacinação

Em um estudo retrospectivo, 66 portadores de Anemia Falciforme foram avaliados quanto a resposta imune pós vacinação.

Foram classificados como “bons respondedores” se níveis séricos de IgG >/= 1.3 mcg/mL em no mínimo 50% dos serotipos da

Vacina Pneumococica Polivalente, VPP-23 (>12 serotipos com níveis maiores que 1.3mcg/ml) e “Mal respondedores” os que

responderam a menos de 11 serotipos desta vacina1(B).

A média de idade foi de 10,9 anos (1 a 22). Dos 66 pacientes 64%, 42 receberam tanto a VPC-7 como a VPP-23 e 33% desta

amostra (pacientes mais velhos) receberam apenas VPP-231(B).

Apenas 36% dos pacientes que receberam PPV-23 foram classificados como bons respondedores, os outros 64%

demonstraram mal resposta a vacina, entre estes últimos, uma grande parte (64%) responderam menos que 25% de todos os

sorotipos. Deste grupo de pacientes com pior resposta, a maioria (81,5%) recebeu a última dose de VPP-23 >36 meses antes

do teste de anticorpo. Não houve diferença estatística na média de idade dos pacientes com mal resposta versus boa resposta

a vacina. Os que apresentaram boa resposta a VPP-23 eram um pouco mais jovens, com média de idade de 10,4 anos versus

13 anos para aqueles com resposta insatisfatória1(B).

Não houve diferença na resposta a imunização entre pacientes que receberam a VPC-7 e a VPP-23 e aqueles que receberam

apenas a VPP-23. Assim como também não foi observada diferença na resposta dos pacientes que receberam uma dose da

VPP-23 e naqueles que receberam múltiplas doses1(B).

Resposta a Vacina

Pobre / Boa (n=45) / (n=21)

P= X2

VPP23 VPP23 + VPC-7

18 / 6 27 / 15

0.3687

Idade (anos) < 16

>/=16

27 / 15 18 / 6

0.3687

Tempo da VPP23 (meses) </=36 > 36

11 / 12 34 / 9

0.0094

Tabela 1.Resposta a Vacina e variáveis clínicas (tipo de vacina/ idade/ tempo desde VPP23

Em um ensaio clínico open-label, crianças diagnosticadas com Anemia Falciforme receberam a primeira dose da VPC7 (n= 49)

e a dose de reforço (n=46). Após a imunização primária aos 2, 3 e 4 meses de idade, todas as crianças atingiram os títulos

definidos de anticorpos maior ou igual a 0,5 g/ml para os serotipos 4, 9V, 14, 18C, e 23F e a porcentagem de crianças com

anticorpos maior ou igual a 0,5 g/ml para os serotipos 6B e 19F foi de 95,6% e 97,8% respectivamente. No mínimo 95,6% da

amostra alcançou níveis de anticorpos maior ou igual a 0,35g/ml para os 7 serotipos. Após ambas as doses primarias e de

reforço, pelo menos 90% das crianças apresentaram concentração maior ou igual a 1g/ml para todos os serotipos2(B).

Todos os episódios febris relatados foram <39°C ( exceto 1 caso). Nenhum efeito adverso sério relacionado a vacina foi

relatado2(B).

VPC7 administrada aos 2, 3 e 4 meses de idade em portadores de Anemia Falciforme foi bem tolerada e com alta

imunogenicidade. No entanto, um posterior esquema de reforço é recomendado com a VPC7 aos 12-15 meses, e para

aumentar a proteção com uma dose subsequente de VPP23 aos 2 anos de idade2(B).

Em um estudo prospectivo foram avaliados os níveis séricos de IgG pós VPC13 de 202 crianças portadoras de Anemia

Falciforme com idade entre 5 meses e 5 anos. A média global sérica dos níveis de IgG foi cinco vezes maior após a vacinação

[394.4 (394.4) vs 2068.6 (1274.8) p<0.001]. Em relação a idade-grupo, os níveis pós vacinação foram quatro a cinco vezes

maior do que os níveis pré vacinação em todas as idades3(B).

Uma amostra de 158 pacientes com idade entre 6 e 17 anos foi vacinada com sua primeira dose de VPC13 em 18 centros, a

maioria dos integrantes incluídos no estudo foi previamente vacinada com uma dose de VPP23 (92,4%), com 12 integrantes

recebendo mais de uma dose. O tempo entre a ultima dose de VPP23 e a primeira dose de VPC13 foi 3.5 anos, com uma

média de 2,9 anos (6 meses a 11,8 anos). Em resposta a primeira dose , os níveis de IgG aumentaram e foram estatisticamente

significativos comparado com os níveis pré vacinação. Os níveis de IgG declinaram nos próximos 6 meses, mas permaneceram

acima dos níveis pré vacinação para todos os sorotipos. Em resposta a segunda dose, os níveis de anticorpos subiram para

todos os sorotipos e o aumento foi estatisticamente significativo comparado aos níveis antes da segunda dose4(C).

Ao menos uma reação local foi relatada por >88% da amostra após cada dose, com dor no local da injeção relatado mais

frequentemente (>85% após cada dose), a maioria dos efeitos foram de leve intensidade. Eventos sistêmicos foram relatados

por 87% da amostra após a primeira dose. Dor muscular, fadiga, cefaleia foram reportados por >50% após cada dose. A maioria

dos eventos sistêmicos foram de leve a moderada intensidade. Febre > 40 ˚C foi reportada por 1 paciente após cada dose4(C).

Crianças com Anemia Falciforme que foram previamente vacinadas com VPP23 responderam bem a primeira dose de VPC13,

e a segunda dose não aumentou a resposta do anticorpo. Os anticorpos persistiram acima dos níveis pré vacina para todos os

serotipos 1 anos após a segunda dose. Crianças portadoras de Anemia falciforme podem se beneficiar de pelo menos 1 dose

de VPC134(C).

Uma amostra de crianças com Anemia Falciforme recebeu a VPC-7 aos 2, 4 e 6 meses de idade, seguida da VPP23 aos 24

meses de idade (calendário A). AS crianças que entraram no estudo com idade entre 2 e 12 meses de idade receberam a VPC-

7 aos 12 meses, seguida da VPP23 aos 24 meses de idade para os com anemia falciforme (calendário B). Assim, 45 crianças

(34 com AF) foram vacinadas pelo calendário A e 16 crianças (13 com AF) pelo calendário B5(B).

A vacina 7-valente foi altamente imunogênica para todos os sorotipos em crianças com e sem AF que seguiram o calendário

A (dependendo do sorotipo, 89% a 100% atingiram concentrações de anticorpos acima de 15 μg/mL; 56% a 100% conseguiram

concentrações acima de 1,0 μg/mL). Nas crianças que seguiram o calendário B, as concentrações de anticorpos pela 7-valente

foram acima de 15 μg/mL em 53% a 92%, ou acima de 1,0 μg/mL em 31% a 71%, dependendo do sorotipo. A única dose de

VPP-23 levou a aumentos nas concentrações de anticorpos independente de número de doses da 7-valente. Não houve

diferença na reação à 7-valente em crianças saudáveis e doentes. Não houve reações sérias à nenhuma das duas vacinas5(B).

Crianças com AF respondem à VPC-7 com concentrações de anticorpos tão altas quanto as das crianças saudáveis. Crianças

imunizadas no calendário A tiveram concentrações semelhantes a crianças saudáveis de um grande ensaio clínico que

demonstrou a eficácia da vacina. Aumentos significativos foram vistos para todos os sorotipos da 7-valente depois do booster

de VPP23 em ambos os calendários5(B).

Em um estudo randomizado, 23 crianças com idade maior ou igual a 2 meses receberam 1 dose de VPP23 ou duas doses da

VPC7 + 1 dose posterior da VPP23. A concentração de anticorpos foi maior no grupo que recebeu as duas vacinas, para todos

os sorotipos. Para os sorotipos contidos apenas na VPP23, a concentração foram similar6(C).

Imunização com VPC7 seguida de VPP23 deve ser considerado para crianças e jovens adultos com AF. Uma combinação

produz concentrações de anticorpos maiores contra os sorotipos contidos na vacina conjugada e oferece cobertura alargada

para os outros sorotipos contido na VPP236(C).

Efeitos colaterais foram observados em 3/11 pacientes, que apresentaram febre após a primeira dose da 7-valente, e 1/11

após a segunda dose. Na imunização com a 23-valente, 4/11 que tinham recebido também a 7-valente reportaram febre; no

grupo que só recebeu a 23-valente foram 2/11. As reações locais foram similares após cada uma das doses de 7-valente.

Reações locais à 23-valente não diferiram entre os que receberam a 7-valente antes ou não6(C).

A concentração de anticorpos IgG pneumococo foi maior no grupo que recebeu o esquema combinado de vacinas, sem

aumento de efeitos colaterais após a imunização com a VPP236(C).

Em um ensaio clínico fase III, open-label, 300 crianças com e sem AF foram divididas em 6 grupos: crianças com 8 a 11 semanas

de idade (grupo 1), receberam 3 doses primarias e 1 dose de reforço; 7 a 11 meses (grupo 2) receberam 2 doses primarias e

1 reforço e crianças com 12 a 23 meses (grupo 3)receberam 2 doses de alcance da Vacina 10 valente pneumocócica não

tipavel Haemophilus influenza D conjugada (VC- PHiD). A resposta do anticorpo pneumocócico foi mensurada utilizando-se

IgG pelo método ELISA e Atividade Opsônica Funcional (AOF) 7(B).

Um mês após a vacinação primária, para cada sorotipo da vacina >98% das crianças com AF do grupo 1 apresentaram

concentrações de anticorpos > ou = a 0,2mcg/ml, exceto para os sorotipos 6B (85%) e 23F (89%), >93.2% apresentaram títulos

de AOF > ou = a 8. Para o grupo 2 >98% das crianças com AF tiveram concentração de anticorpos > ou = a 0.2mcg/ml, com a

exceção dos sorotipos 6B e 23F, e >84.4% das crianças com AF tiveram títulos de AOF > ou = a 87(B).

O declínio dos anticorpos e AOF foi observado entre 5 - 6 meses e 2- 4 meses após a primeira etapa de vacinação, indicando

que a dose de reforço pode ser necessária nesta faixa de idade. Dor no local da aplicação foi o sintoma mais frequentemente

reportado (média 0 - 24%)7(B).

VC- PHiD foi imunogênica com um perfil de segurança aceitável em crianças com ou sem AF que iniciaram a vacina de 8

semanas a 23 meses de idade7(B).

Resposta Clínica

Dados de 3.069 casos de Doença invasiva pneumococica (DIP) em crianças com idade < 18 anos foram agrupados e avaliados

em 3 períodos : 1) Pré- VCP7 (1998-99); 2) Inicio-VCP7 (2000-2004) 3) VCP7- Tardio (2005 - 2009)8(C).

Dos 3.069 casos, 127 (4,1%) crianças eram portadoras de Anemia Falciforme. As taxas de DPI entre crianças com Anemia

Falciforme apresentaram declínio de 53%, uma média de 1.118 casos por 100.000 crianças antes da introdução da VCP7 para

530 casos por 100.000 crianças após a introdução da vacina. A taxa de DPI em crianças com Anemia Falciforme permaneceram

relativamente estáveis desde a introdução da vacina, com taxas em torno de 290 casos por 100,000 crianças em 2004 e 510

casos em 20068(C).

Uma análise retrospectiva de 1,242 crianças com idade < 18 anos, portadoras de Anemia Falciforme, internadas por DPI foi

realizada no período de 1994 a 2007. A média anual da taxa de hospitalização caiu 65%, de 131.8/ano nos 7 anos antes do

inicio da VCP7 para 45.7/ano 7 anos após o inicio desta vacina (p=0.001). Entre os pacientes com idade < 5 anos, a média

anual de hospitalização apresentou queda de 77%, 90.1/ano (SD= 24.8) para 20.4/ano (SD=9.9), em pacientes com idade > ou

igual a 5, a média anual caiu 40% de 41.6/ano (SD=15.5) para 24.9/ano (SD=9.9) após a licenciatura da vacina9(C).

Em um estudo de prevalência onde avaliaram registros de 291 pacientes portadores de Anemia Falciforme, 92,7% desta

população recebeu pelo menos 1 dose da VPP23 , e 69,1% recebeu a vacina após os quatro anos de idade. Dos 74 pacientes

com idade menor que 4 anos que receberam a vacina, 69 tinham 3,9 anos. Portanto 286 (91%) da população elegível para

receber a vacina foi vacinada apropriadamente10(C).

A população estudada forneceu 2471 pessoas/ano para o seguimento. No total, houveram 12 eventos de doença invasiva

pneumocócica (DIP) na população estudada, uma taxa de incidência de 480/100,00 pessoas/ano. Estes eventos ocorreram

em 11 paciente, dos quais 10 tinha a doença no estado de homozigose (Hb ss). Ocorreram 4 eventos em 4 pacientes (todos

Hb ss) com idade maior de 4 anos , e uma taxa de incidência de 160/100,00 pessoas/ano. Todos os 4 haviam recebido VPP

com 4 anos de idade10(C).

Em uma serie de casos foram relatados 89 episódios de infecções em 81 crianças (HbSS ,n=64 ; HbSC, n=17). A vacinação

com VPP23 é efetiva para crianças entre 2 e 5 anos de idade que não tiveram nenhum episódio de infecção prévia (80.4% de

efetividade), porém quando administrada após a primeira infecção não reduziu mortalidade . Crianças vacinadas que

morreram foram infectadas com o serotipo 19F (n=1) e serotipo 6A (n=2) relacionado a vacina11(C).

Das 71 crianças portadoras de HbSS que receberam a VPP23 , 20 (28.2%) apresentaram Infecção Pneumococica contra 4

(22.2%) das 18 crianças portadoras de HbSC, p=0,4311(C).

Para testar a efetividade da vacina VPC7 um total de 1247 crianças com idade menor ou igual a 10 anos, portadoras de HbSS,

HbS0 ou HbSC foram incluídas para as analises. Um ou mais episódios de DIP ocorreu em 4% (n=50) da população12(C).

Houve um declínio significativo de DPI nesta população de pacientes após a introdução da VPC7, de 1.7 infecções por 100

pessoas/ano (1995-2000) para 0.5 infecções por 100 pessoas/ano (2001-2002), o que representa uma redução de 68%.

Quando pacientes com Hb SS/SB0 foram avaliados separadamente, o efeito da VPC7 foi respectivamente, 79% (95% IC:3.3 a

95.4) e 81.9% (95% IC: 11.8 a 96.3)12(C).

Foram analisadas crianças de 24 a 59 meses de idade com uma ou mais doenças crônicas que representassem fator de risco

para a infecção e indicação para vacinação (anemia falciforme incluída), com estado de vacinação e data no formulário de

pesquisa recebido entre janeiro de 1984 e abril de 1996, e que adquiriram infecção pneumocócica invasiva durante esse

período. O agente foi isolado no sangue de 156 crianças, do líquor de 10, e de ambos em 7 crianças. O tempo médio entre a

vacinação e a coleta foi 338.5 dias (variações de 33 a 1341 dias); 46 crianças eram portadoras de AF (33 destas crianças

receberam vacina). O resultado para as crianças com AF não foi significativo. A estimativa da efetividade da vacina foi maior

para as crianças sem anemia falciforme13(C). (Tabela 2)

Vacinadas Não Vacinadas Efetividade (95% IC)

AF 27/33 (82%) 12/13 (92%) 62% (8 a 85%)

Não AF 8/15 (53%) 98/ 112 (88%) 84% (40 a 96%)

Tabela 2. Efetividade da VPP23 em crianças portadoras de AF13

SÍNTESE GLOBAL DA EVIDÊNCIA

Apesar da profilaxia com penicilina em recém nascidos e o screening da doença, pacientes com Anemia falciforme

permanecem com um alto risco de adquirir DPI ao longo da vida. A prática clínica tem se deslocado para cessar a profilaxia

antibiótica aos 5 anos de idade com a justificativa de que estes pacientes estão protegidos pelo atual regime vacinal anti-

pneumocócico do National Heart, Lung and Blood institute (NHLBI).

A VPP23, recomendada para crianças com idade acima de 2 anos com AF, cobre aproximadamente 90% dos serotipos isolados

de DPI. No entanto crianças com menos de 2 anos de idade apresentam uma falha na resposta imune a esta vacina, o que

levou ao desenvolvimento das vacinas conjugadas. A VPC-7, que inclui os serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F mostrou alta

imumogenicidade e boa tolerância quando administrada aos 2, 3 e 4 meses de vida. Apesar dos títulos de anticorpos

declinarem com o tempo, após a 3 dose eles apresentam um aumento significativo após a administração de uma dose de

reforço da VPP23 dada aos 15-18 meses de idade, mostrando que crianças com AF são capazes de criar memória imune. A

VPC-13 que contém 6 serotipos adicionais (1, 3, 5, 6A, 7F e 19A) comparada a VPC-7. A VPC-10 estende a cobertura da VPC-7

para os serotipos 1, 5 e 7F foi licenciada para imunização de lactentes e crianças com mais de 5 anos de idade7.

RECOMENDAÇÃO:

Resposta Imune Pós Vacinação:

1. Não há diferença na resposta a imunização entre pacientes que receberam a VPC-7 e a VPP-23 e aqueles que receberam apenas a VPP-231(B).

2. Não é observada diferença na resposta dos pacientes que receberam uma dose da VPP-23 e naqueles que receberam múltiplas doses1(B).

3. VPC7 administrada aos 2, 3 e 4 meses de idade em portadores de Anemia Falciforme é bem tolerada e com alta imunogenicidade É recomendado um posterior esquema de reforço com a VPC7 aos 12-15 meses, e para aumentar a proteção com uma dose subsequente de VPP23 aos 2 anos de idade2(B).

4. A média global sérica dos níveis de IgG foi cinco vezes maior após a vacinação com VCP13 em crianças com idade entre 5 meses e 5 anos. Em relação a idade-grupo, os níveis pós vacinação foram quatro a cinco vezes maior do que os níveis pré vacinação em todas as idades3(B).

5. Crianças portadoras de Anemia falciforme podem se beneficiar de pelo menos 1 dose de VPC134(C). 6. Crianças com AF respondem à VPC-7 com concentrações de anticorpos tão altas quanto as das crianças saudáveis5(B). 7. Crianças imunizadas no calendário A tiveram concentrações semelhantes a crianças saudáveis de um grande ensaio

clínico que demonstrou a eficácia da vacina5(B). 8. Aumentos significativos foram vistos para todos os sorotipos da 7-valente depois do booster de VPP23 em ambos os

calendários5(B). 9. A concentração de anticorpos IgG pneumococo foi maior no grupo que recebeu o esquema combinado de vacinas (VPC-

7 + VPP23), sem aumento de efeitos colaterais após a imunização com a VPP236(C). 10. VC- PHiD foi imunogênica com um perfil de segurança aceitável em crianças com ou sem AF que iniciaram a vacina de

8 semanas a 23 meses de idade7(B).

RECOMENDAÇÃO:

Resposta Clínica

1. As taxas de DPI entre crianças com Anemia Falciforme apresentaram declínio de 53% comparando antes e após a introdução da VCP78(C).

2. A taxa de DPI em crianças com Anemia Falciforme permaneceram relativamente estáveis desde a introdução da vacina, com taxas em torno de 290 casos por 100,000 crianças em 2004 e 510 casos em 20068(C).

3. A média anual da taxa de hospitalização caiu 65%, de 131.8/ano nos 7 anos antes do inicio da VCP7 para 45.7/ano 7 anos após o inicio desta vacina (p=0.001) 9(C).

4. Entre os pacientes com idade < 5 anos, a média anual de hospitalização apresentou queda de 77%, 90.1/ano (SD= 24.8) para 20.4/ano (SD=9.9), em pacientes com idade > ou igual a 5, a média anual caiu 40% de 41.6/ano (SD=15.5) para 24.9/ano (SD=9.9) após a licenciatura da vacina9(C).

5. A taxa de incidência de DPI foi de 160/100,00 pessoas/ano após a VPP23 administrada em crianças com mais de 4 anos de idade10(C).

6. A vacinação com VPP23 é efetiva para crianças entre 2 e 5 anos de idade que não tiveram nenhum episódio de infecção prévia (80.4% de efetividade), porém quando administrada após a primeira infecção não reduziu mortalidade 11(C).

7. Houve um declínio significativo de DPI nos pacientes com Anemia Falciforme após a introdução da VPC7, de 1.7 infecções por 100 pessoas/ano (1995-2000) para 0.5 infecções por 100 pessoas/ano (2001-2002), o que representa uma redução de 68%. Quando pacientes com Hb SS/SB0 foram avaliados separadamente, o efeito da VPC7 foi respectivamente, 79% (95% IC:3.3 a 95.4) e 81.9% (95% IC: 11.8 a 96.3) 12(C).

8. Em crianças portadoras de AF com idade entre 2 e 5 anos a VPP23 não foi efetiva para prevenir DPI. A efetividade da vacina para crianças com AF foi de 62% vs 84% de efetividade para prevenção de DPI no grupo de pacientes portadores de outras doenças doenças crônicas13(C).

REFERÊNCIAS

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7. Sirima SB(1), Tiono A, Gansané Z, Siribié M, Zongo A, Ouédraogo A, et al. Immunogenicity and Safety of 10-valent Pneumococcal Nontypeable Haemophilus influenzae Protein D Conjugate Vaccine (PHiD-CV) Administered to Children With Sickle Cell Disease Between 8 Weeks and 2 Years of Age: A Phase III, Open, Controlled Study.Pediatr Infect Dis J. 2017 May;36(5):e136-e150. PMID: 28403055

8. Payne AB(1), Link-Gelles R, Azonobi I, Hooper WC, Beall BW, Jorgensen JH, et al. Invasive pneumococcal disease among children with and without sickle cell disease in the United States, 1998 to 2009.Pediatr Infect Dis J. 2013 Dec;32(12):1308-12. PMID:23811745

9. McCavit TL(1), Xuan L, Zhang S, Flores G, Quinn CT.Hospitalization for invasive pneumococcal disease in a national sample of children with sickle cell disease before and after PCV7 licensure.Pediatr Blood Cancer. 2012 Jun;58(6):945-9. Epub 2011 Jul. PMID: 21793185

10. Hardie R(1), King L, Fraser R, Reid M.Prevalence of pneumococcal polysaccharide vaccine administration and incidence of invasive pneumococcal disease in children in Jamaica aged over 4 years with sickle cell disease diagnosed by newborn screening.Ann Trop Paediatr. 2009 Sep;29(3):197-202.PMID:19689861

11. Adamkiewicz TV(1), Sarnaik S, Buchanan GR, Iyer RV, Miller ST, Pegelow CH, et al. Invasive pneumococcal infections in children with sickle cell disease in the era of penicillin prophylaxis, antibiotic resistance, and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccination. J Pediatr. 2003 Oct;143(4):438-44. PMID:14571216

12. Adamkiewicz TV(1), Silk BJ, Howgate J, Baughman W, Strayhorn G, Sullivan K,Farley MM. Effectiveness of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in children withsickle cell disease in the first decade of life.Pediatrics. 2008 Mar;121(3):562-9.PMID:18310206

13. Fiore AE(1), Levine OS, Elliott JA, Facklam RR, Butler JC. Effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccie for preschool-age children with chronic disease. Emerg Infect Dis. 1999 Nov-Dec;5(6):828-31. PIMD: 10603221

14. Levels of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for Evidence Based Medicine. Disponivel em URL: http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/ old_levels. Htm

15. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17:1-12.

16. Wells G, Shea B, O’Connell D, Robertson J, Peterson J, Welch V, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses. Disponível em: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp

17. Goldet G, Howick J. Understanding GRADE: an introduction. J Evid Based Med 2013; 6:50-4.

ANEXO I

1. Dúvida Clínica

há evidências de diferenças de eficácia e eventos adversos nas vacinas antipneumocóccicas pneumo-23, pneumo-7 e pneumo-10 valente em pacientes com doença falciforme?

2. Critérios de elegibilidade

Os principais motivos de exclusão foram: não respondiam ao PICO e desfechos intermediários.

Estudos comparativos observacionais (coorte e/ou antes e depois).

Estudos comparativos experimentais (ensaio clínico).

Sem limite de período consultado.

Estudos nas línguas portuguesa, inglesa, espanhola.

3. Busca de Artigos 3.1. Bases de Dados

A base de informação científica consultada foi Medline (via PubMed) e busca manual.

3.2. Identificação de descritores

P Paciente com doença falciforme

I Vacinas antipneumocóccicas pneumo 23, pneumo 7 e pneumo 10-valente

C Não vacinar

O Eficácia e Efeitos Adversos

3.3. Estratégia de Pesquisa

• Medline – ((((pneumococcal vaccines OR pneumococcal conjugate vaccines OR pneumococcal vaccination OR pneumococcal vaccines OR 13-valent pneumococcal vaccine OR 10-valent pneumococcal vaccine OR 7-valent pneumococcal vaccine))) AND ((Sickle Cell Anemias OR Hemoglobin S Disease OR Sickle Cell Anemia OR Sickle Cell Disorder OR HbS Disease OR Sickle Cell Disease))

• Busca manual – Referência das referências, revisões e guidelines.

4. Avaliação Crítica 4.1. Relevância – importância clínica

Essas diretrizes foram preparadas por meio de uma pergunta clinicamente relevante a fim de reunir informações em medicina para padronizar a conduta, a fim de ajudar na tomada de decisões durante o tratamento.

4.2. Confiabilidade – Validade interna

A seleção dos estudos, a avaliação dos títulos e resumos obtidos com a estratégia de busca nas bases de informação consultadas foi conduzida de forma independente e cegada, obedecendo rigorosamente aos critérios de inclusão e exclusão, separando-se por fim os trabalhos com potencial relevância. Quando o título e o resumo não fossem esclarecedores, buscou-se o artigo na íntegra. Somente os trabalhos cujos textos completos encontravam-se disponíveis foram considerados para avaliação crítica.

4.3. Aplicação dos resultados – Validade externa

O nível de Evidência Científica foi classificado por tipo de estudo segundo Oxford21 (tabela 03).

A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.

B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.

C: Relatos de casos / estudos não controlados.

D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

Tabela 03: Grau de recomendação e força de evidência

A evidência selecionada foi definida como ensaio clínico controlado randomizado (ECR), era submetida a um Check-list apropriado de avaliação crítica (Tabela 04). A avaliação crítica do ECR permite classificá-lo segundo o escore JADAD22, considerando os ensaios JADAD < três (3) como inconsistentes (grau B), e aqueles com escore ≥ três (3), consistentes (grau A).

Quando a evidência selecionada foi definida como estudo comparativo (coortes observacionais ou ensaio clínico não randômico), esta era submetida a um Check-list apropriado de avaliação crítica (Tabela 05), permitindo a classificação do estudo, segundo o escore NEW CASTLE OTAWA SCALE23, considerando os estudos coortes consistentes com escore ≥ 6 e inconsistentes < 6.

Dados do estudo

Referência, Desenho de estudo, JADAD, força da evidência

Cálculo da amostra

Diferenças estimadas, poder, nível de significância, total de pacientes

Seleção dos pacientes

Critérios de inclusão e exclusão

Pacientes

Recrutados, randomizados, diferenças prognósticas

Randomização

Descrição e alocação vendada

Seguimento dos pacientes

Tempo, perdas, migração

Protocolo de tratamento

Intervenção, controle e cegamento

Análise

Intenção de tratamento, analisados intervenção e controle

Desfechos considerados

Principal, secundário, instrumento de medida do desfecho de interesse

Resultado

Benefício ou dano em dados absolutos, benefício ou dano em média

Tabela 04 - Roteiro de avaliação crítica de ensaios clínicos controlados randomizados

Representatividade dos expostos e seleção dos não expostos

(máx. 2 pontos)

Definição da exposição

(máx. 1 ponto)

Demonstração de que o desfecho de interesse não estava presente no início do estudo

(máx. 1 ponto)

Comparabilidade na base do desenho ou da análise

(máx. 2 pontos)

Avaliação do desfecho

(máx. 1 ponto)

Tempo apropriado de seguimento

(máx. 2 pontos)

Escore e nível da evidência

Tabela 05 - Roteiro de avaliação crítica de estudos coortes

5. Método de Extração e Analise dos resultados

Para resultados com evidência disponível serão definidos de maneira específica, sempre que possível, a população, a intervenção, os desfechos, a presença ou ausência de benefício e/ou dano e as controvérsias.

Os resultados serão expostos preferencialmente em dados absolutos, risco absoluto, número necessário para tratar (NNT), ou número para produzir dano (NNH), e eventualmente em média e desvio padrão (tabela 06).

Evidência incluída Desenho do estudo População selecionada Tempo de seguimento Desfechos considerados Expressão dos resultados: porcentagem, risco, odds, hazard ratio, média

Tabela 06 - Planilha utilizada para descrição e exposição dos resultados de cada estudo

6. Resultados

Trabalhos recuperados (04/2018)

BASE DE INFORMAÇÃO NÚMERO DE TRABALHOS

Primária

PubMed-Medline 189

Tabela 07 – Número de trabalhos recuperados com as estratégias de busca utilizadas para cada base de informação científica

7. Aplicação da evidencia – Recomendação

As recomendações serão elaboradas pelos autores da revisão, com a característica inicial de síntese da evidência, sendo submetida a validação por todos os autores participantes da elaboração da Diretriz.

A evidência disponível seguirá alguns princípios de exposição:

• Será pelo desfecho; • Terá como componentes: o número de pacientes, o tipo de comparação, a magnitude e a precisão (desvio padrão e IC95%).

A síntese global será elaborada considerando a evidência descrita e terá a sua força estimada (Oxford21/GRADE24) em 1b e 1c (graus A) ou forte e em 2a, 2b e 2c (graus B) ou moderada ou fraca ou muito fraca.

8. Conflito de interesse

Não há nenhum conflito de interesse relacionado a esta revisão a ser declarado por nenhum dos autores.

9. Declaração final

O Projeto Diretrizes, iniciativa da Associação Médica Brasileira em conjunto com as Sociedades de Especialidades, tem por objetivo conciliar informações da área médica a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado clínico de cada paciente.

APOIO AMB E SOCIEDADES DE ESPECIALIDADES