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Anemia Ferropriva e desenvolvimento Profa. Dra. Célia Martins Campanaro Faculdade de Medicina de Jundiaí

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Anemia Ferropriva e desenvolvimento

Profa. Dra. Célia Martins CampanaroFaculdade de Medicina de Jundiaí

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Anemia ferropriva

- Prevalente- Comprometimento cognitivo- Repercussões no desenvolvimento

neuropsicomotor

- Tratamento simples

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FIM

Obrigada

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Anemia ferropriva

Prevalente- : quanto no Brasil e regiõesFisiologia -Comprometimento- cognitivo: sequelasRepercussões- no desenvolvimentoneuropsicomotorDificuldade- escolarOutras doenças -Fatores associados-Pesquisas -

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Deficiência de ferro na infância e lactância: alterações no desenvolvimento

POR QUE????Será que conhecemos tudo???

Pondero estaturalCognitivoNeuro-motorEmocional Comportamentol/ AdaptativoLinguagemMotorSócio-Emocional

( Bayley)

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Anemia ferropriva no lactente: consequências sobre o crescimento e

desenvolvimento cognitivo

• Definição e epidemiologia• Metabolismo do ferro • Função e fisiologia do ferro no SNC • Deficiência de ferro e consequências não

hematológicas• Dificuldades de análise e pesquisa• Perspectivas • Escala de Bayley

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Faixa etária Valores normais de Hb

Neonatos

Lactentes 6 meses – 2 anos

15 a 18 g/dL

> 11 g/dL

Pré-escolares > 11 g/dL

Escolares > 12 g/dL

Adolescentes: sexo feminino > 12 g/dL

Adolescentes: sexo masculino > 13 g/dL

Gestantes > 11,0 g/dL

Definição: anemia é a situação em que ocorreredução de hemoglobina (Hb) e/ou da massaeritrocitária, com variações segundo idade, sexo ealtitude em relação ao nivel do mar.

Adaptado a partir da OMS e Nathan & Oski, 2009

Valores normais de hemoglobina segundo a faixa etária

Hb e Ht / idade gestacional

Hb: 9,92 + (IG x 0,2087)

Ht: 28,59 + (IG X 0,635)

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Epidemiologia

- Anemia por deficiência de ferro:

- países sem fortificação de alimentos :

40% em pré- escolares30% em adultos jovens e adolescentes38% em gestantes

>s Prevalências: centro e oeste da África , sul da Ásia

Radlowski and Johnson Perinatal iron deficiency and neurocognitive development FrontiersinHumanNeurosciencewww.frontiersin.org September2013|Volume7|Article585 | 2

Problema de saúde pública

Anemia: 2 bilhões de pessoas

Deficiência de ferro : 25% da população ?

Individuos normais: 3- 4 g Fe

2/3 envolvidos na Hbgênese

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Epidemiologia: Brasil

PNDS (Pesquisa Nacional de Demografia de Saúde, 2009)

3.499 • crianças < de 5 anos de idade: 20,9% de Hb <11g/dL/8,7% Hb <9,5g/dL

< • 24 meses: 24,1%/ 24 • a 59 meses: 19.5%NE: • 25,5%.

Fundo das Nações Unidas para a Infância • – Unicef e do Ministério da Saúde (2004) : 45% a 50% das crianças brasileiras

Braga JAP et al Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010; 32(Supl. 2):38-44

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Epidemiologia: Brasil

Vieira, RCS, Ferreira,HS. Rev. Nutr. vol.23 no.3 Campinas May/June 2010

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Epidemiologia: Brasil

Vieira, RCS, Ferreira,HS. Rev. Nutr. vol.23 no.3 Campinas May/June 2010

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Fatores de risco

Dieta Inadequada: quantitativa e qualitativa Deficiência de ferro maternoPrematuridade, Baixo Peso, GemelaridadeEritropoietina (EPO) / anemia da prematuridadeHemorragia materno-fetal (FMH)Síndrome de transfusão feto-fetal (STT)Hemorragias perinatais: ***Infecções, parasitoses Condições sócio econômicas precárias e baixa escolaridade maternaPrecariedade de saneamento básico e de serviços de saúde Fraco vínculo mãe/filho

Mahoney, D.H.-Iron deficiency in infants and young children: Screening, prevention, clinical manifestations, and diagnosis. uptodate, 2016 ; Braga JAP et al Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010;32(Supl. 2):38-44

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Eritroferrona

Hepcidina

Ferroportina

DMS1

Ferritina

Transferrina

IRP I IRP II

????????

Fisiologia: Fe e hematopoiese -mecanismos regulatórios

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Ferro: fisiologia

• Eritropoese• Hemoglobinogênese• Mioglobinogênese• Transcrição gênica• Produção de energia: ATP-• Respiração celular• Reaçoes enzimáticas celulares• Reações de oxidação – redução• Síntese de DNA• Neurotransmissores• Mielinização

Reaproveitamento de ferroAbsorção de 1 a 2 mg/ diaRegulação: hepcidina

Radlowski, E.C. W.Johnson, J.W2, Frontiers in HumanNeurosciencewww.frontiersin.org September2013|Volume7|Article585 |

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Estudos: I. Bakoyiannis et al .: Deficiência de ferro e alterações no neurodesenvolvimento - Fisiologia

Transporte e metabolismo do ferro

Regulado pela placenta em fetos : > • 30 s

Transferência • é facilitada pelos receptores de transferrina da placenta

Ferritina• no cordão umbelical: bommarcador (↑ 3o trimestre)

Aleitamento• materno: vínculo, biodisponibilidade

Intestino• imaturo: ↓absorção até 6–9m

Deficiência de ferro e comprometimento da neurodesenvolvimento

- 80% das reservas de ferro: 3º trimestre de gestação

- Prematuros , gemelares e RNBP: reservas reduzidas

- Clampeamento adequado de cordão

- Condições maternas associadas a déficit de ferro em RNs:

- anemia- hipertensão com restrição de crescimentointrauterino- diabetes gestacional

Bakoyiannis , I. et al Rev. Neurosci. 2015; 26(4): 479–488

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6m: barreira hematoencefálica

Fe cerebral: regulação plexo coróide

Receptores de Transferrina (Tf): células endoteliais –ligação e endocitose do Fe

Anemia ferropriva: ↑ captação de ferro e Tf(regulação por astrócitos)

Ferro: fisiologia

REVIEW ARTICLE- Front. Hum. Neurosci., 23 September 2013 |http://dx.doi.org/10.3389/fnhum.2013.00585Perinatal iron deficiency and neurocognitive development Radlowski ,C.M , Johnson, R.W.

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Deficência de ferro: desordens- comportamentaisdéficits- de memória e aprendizagem

(Rao and Georgieff, 2007).

SNC /Ferro: fisiologia

Hipocampo:- amadurecimento rápido entre final da gestação até 2–3 anos. ↑captação de ferro e utilização na neurogênese↑ crescimento de células dendríticasmielinizaçãosinaptogenesisSíntese de neurotransmissores

RADIOWSKI, E.C. JONHSON, R.W. -REVIEW ARTICLE- Front. Hum. Neurosci., 23 September 2013 |Perinatal iron deficiency and neurocognitive development http://dx.doi.org/10.3389/fnhum.2013.00585

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Processos de desenvolvimento cerebral prejudicados na deficiência de Fe

Bakoyiannis , I. et al Rev. Neurosci. 2015; 26(4): 479–488

- Disfunções na mielinização- Alterações na síntese e função de neurotransmissores- Alterações na sinaptogenese e dendritogênese

SNC /Ferro: fisiologia

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Enzimas sintetizadoras de neurotransmissores : - Triptofano- hidroxilase: produção de serotonina- Tirosina hidroxilase: síntese de norepinefrina e dopamina.

Transportadores de serotonina (SERT) e - norepinefrina : alterados em deficiência de ferro (Burhansetal.,2005).

Neurotransmissores

Dopamina: regula cognição, emoções, sensações de recompensa, prazer, movimentos e liberação hormonal

Serotonina: importante nos circuitos neuraisimplicada em desordens do neurodesenvolvimento,autismo, ansiedade, depressão (Calabrese et al.,2013).

Ferro: neurotransmissores

RADIOWSKI, E.C. JONHSON, R.W. -REVIEW ARTICLE- Front. Hum. Neurosci., 23 Sept 2013 |Perinatal iron deficiency and neurocognitive development

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Repercussões da deficiência de ferro sobre o sistema nervoso central

1- Comprometimentos:

- aquisições de habilidades cognitivas - desenvolvimento psicomotor e cognitivo na primeira infância- rendimento intelectual (QI) nos escolares e adolescentes ( > 3 décadas)- alterações comportamentais- atraso no desenvolvimento mental e na linguagem- diminuição da capacidade intelectual - queda no rendimento escolar- déficit de atenção e menor rendimento escolar

2- Questionamentos: Anemia ferropriva em fases precoces da vida: Sequelas irreversíveis em funções cognitiva, motora, auditiva e visual??.

Developmental Medicine & Child Neurology 2013, 55: 397–404Carter. C. PEDIATRICS Volume 126, Number 2, August 2010

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Estudos:Iron deficiency anemia: adverse effects on infant psychomotor development.

Walter T1, De Andraca I, Chadud P, Perales CG.Estudo duplo cego prospectivo controlado: cçs RN - 15m – avaliações terapêutica e placebo Resposta terapêutica precoce ( 10d) e a longo prazo- 3m a 12m Índice mental psicomotor : Bayley39 cçs anêmicas 30 controle 127 não anêmicas + deficiência de ferro

Resultados:- bebês anêmicos: índices de Desenvolvimento Mental e Psicomotor ( P <.0001). - Demais grupos: : comparáveis.

Sem diferenças: Fe VO ou placebo- - 10 d ou após 3 m bebês anêmicos- ( Hb <r a 10,5 g / dL e a duração da anemia > 3 meses : escores motores e mentais significativamente menores (P <0,05).bebês anêmicos: prejuízos em - habilidades de linguagem, coordenação do equilíbrio corporal,

Walter T1 et al- Pediatrics. 1989 Jul;84(1):7-17. Iron deficiency anemia: adverse effects on infant psychomotor development.

Conclusões: quando a deficiência de ferro progride para anemia, as influências adversas no desempenho dos testes de desenvolvimento aparecem e persistem durante pelo menos 3 meses apesar da correção da anemia com a terapia com ferro . Se essas deficiências provarem ser de longa data, a prevenção da anemia por deficiência de ferro na primeira infância se torna a única maneira de evitá-las.

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Objetivos• : suplementação de Fe gestante/ lactente e avaliação motora aos 9m.• -estudo controlado randomizado : ( Hebei, China)

1482 - cçs: placebo (n = 730) x suplementação Fe (n = 752) de 6 sem- 9 meses : Avaliação- : Peabody Developmental Motor Scale, 2nd Ed

- Neurologic integrity and motor quality were secondary outcomes.RESULTADOS• :Crianças• suplementadas apresentaram scores > 0,3 SD x cçs não suplementadasSuplementação• na infância : similar a infância + gestação

Estudos: Pediatrics. 2016 Apr;137(4). 47. Epub 2016 Mar 2.Iron Supplementation in Pregnancy or Infancy and Motor Development: A Randomized

Controlled Trial.Angulo-Barroso RM1, et al

Placebo gestante/ cçFe 305

Fe gestação/ cç305

Geral P < 0,001 P < .001

Reflexos P = .03 P = .03

Estática-equilíbrio

P < .001 P < .001

Locomoção P < .001 P < .001

CONCLUSÕES : a suplementação de ferro na infância, com ou sem utilizaçãona gestação, melhoraram o desempenho aos 9m .

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Estudos : neurológicos e psiquiátricos

Def de Fe e alterações ao EEG Deficiência de ferro e • assimetria do EEG frontal na infância.

80 • crianças : Ferrodeficiência• de Fe pré e pós natal, EEG - foi registado aos 9m

Conclusões: - Ferrodeficiência ao nascimento e aos 9m: associado com assimetria do EEG frontal, à direita, região relacionada ao comportamento e emoções negativas.

Psiquicas e neurológicas Deficiências motoras•Reflexos•Memória•Aprendizagem • e humor

• (Yokusoglu et al., 2007, Shafir et al.,2009• ; Fretham et al., 2011).

• Fe x Alterações do sono: ondas lentas, rápidas→ impacto negativo na formação da memória e na regulação da atividade motora

- Persistentes por um longo período após a recuperação

(Peirano et al., 2009).J. Nutr 2014 Jun; 144(6): 838–845.Lozoff, B et al Developmental Medicine & Child Neurology 2013, 55: 397–404 Carter. C. PEDIATRICS Volume 126, Number 2, August 2010Camaschella, C . N Engl J Med 2015; 372:1832-1843,

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Estudos J Nutr. 2014 Jun; 144(6): 838–845.Iron Supplementation in Infancy Contributes to More Adaptive Behavior at 10 Years

of Age Lozzof,, B et al

• Dificuldades de avaliação de desenvolvimento e comportamento: diferenças sócio-emocionais.

• - ensaio controlado e randomizado de efeitos comportamentais / de desenvolvimento da prevenção da IDA na infância.

crianças chilenas saudáveis sem IDA aos 6 m: • Grupo 1 : Fe • Grupo 2 : sem Fe • Avaliação aos 10ª: ,• 59% (666 of 1123) and 68% (366 of 534)

• Resultados : P <0,05 ( Grupo com Fe) - mais cooperativo, confiante, persistente após falha, coordenado, direto e orientado para a realidade na fala e trabalhando mais duro depois do elogio comparado com o grupo sem ferro.

Sem diferenças: inibição comportamental, ansiedade / depressão ou problemas sociais.

Conclusões: Fe na infância foi associada a um comportamento mais adaptativo aos 10 a : afeto, resposta à recompensa, pode melhorar o desempenho na escola e no trabalho, a saúde mental e as relações pessoais

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Estudos J Pediatr. 2013 Nov; 163(5): 10.1016/j.jpeds.2013.05.015.FUNCTIONAL SIGNIFICANCE OF EARLY-LIFE IRON DEFICIENCY: OUTCOMES AT 25

YEARSBetsy Lozoff, B et al

Objetivo: comparamos 33 participantes com 25 anos , com deficiência crônica de ferro na infância versus 89 pacientes que já tinham ferro suficiente antes e / ou após a terapia com ferro.

Pesquisa: - educação, emprego, estado civil, saúde física e mental.Resultados•Grupo com anemia: •ensino - médio : 58,1% vs.19,8% p = 0,003 -Escolaridade : 76,1% vs. 31,5%, p = 0,08,solteiros : - 83,9% versus 23,7%,, p = 0,03relataram - pior saúde emocional e mais emoções negativas e sentimentos de dissociação / desapego.

Conclusões•

A perda substancial de potencial humano. Pode haver implicações societaismais amplas, porque muitos adultos em todo o mundo tinham deficiência crônica de ferro na infância. A deficiência de ferro pode ser prevenida ou tratada antes de se tornar crônica ou grave.

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Repercussões da deficiência de ferro sobre o sistema nervoso central

Relacionadas a distúrbios psiquiátricos:

- --- déficit de atenção e hiperatividade ( TDAH)- Berglund and Domellof, 2014

- --- tratamento melhora sintomas de TDAH_ Parisi et al., 2012. - --- espectro autista Lattif et al., 2002 ( 1/3 apresentam deficiência de Fe) Herguner et al., 2012

Developmental Medicine & Child Neurology 2013, 55: 397–404 Carter. C. PEDIATRICS Volume 126, Number 2, August 2010Camaschella, C . N Engl J Med 2015; 372:1832-1843,

Futuro: ????

Esquizofrenia, distúrbio bipolar, depressão Chen et al., 2013. Estudos sugestivos: aurodegenerativas ( Alzheimer’s, Parkinson’s, and Huntington’s ) Johnstone and Milward, 2010.

Problemas motores x deficiência de ferro: estudos confirmatórios .

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Repercussões da deficiência de ferro sobre o sistema nervoso central

Costa Rica – Chile: (lactentes)

--- anemia ferropriva x sem anemia --- efeitos persistentes aos 5, 10 e 15ª--- diminuição no rendimento motor e em habilidades cognitivas

Developmental Medicine & Child Neurology 2013, 55: 397–404Carter. C. PEDIATRICS Volume 126, Number 2, August 2010

Costa Rica:--- 185 crianças de comunidade urbana acompanhadas dos 12 aos 23 m--- reavaliadas periodicamente até 19ª:

Conclusões: Anêmicas por > 3m- aos 11 e aos 14ª = ↓aquisições de matemática, expressão escrita e memória espacial,e comportamento problemático ( pais e professores) - 19ª: testes cognitivos deficientes quando comparados ao grupo com ferro normal

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Repercussões da deficiência de ferro sobre o crescimento

Controversos:

1959: Schubert & Lahey: 1º relato de encontro de déficit de ganho de peso em crianças deficientes em ferro

2003: Rivera et al. : revisão de literatura --- 11 estudos: África, Ásia e América Latina: crianças entre 2 meses e 13,5ª suplementadas com 10 mg-80 mg de Fe/dia / 2m --- evidências de efeitos positivos sobre o crescimento--- suspeita de discrepâncias devido à ausência de outros micronutrientes --- crianças não anêmicas: sem alterações no crescimento

2004: Ramaskrisnan et al: meta-análise, analisou vitamina A + ferro e micronutrientes até 18ª = sem efeitos sobre o crescimento das crianças.

Carter. C. PEDIATRICS Volume 126, Number 2, August 2010Neurodevelopmental Medicine & Child Neurology 2013, 55: 397–404

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Ferro e Obesidade

- Doença crônica inflamatória-- há inflamação subclínica, o aumento dos níveis de hepcidina, e alteração na mobilização e utilização do ferro.

- Pelo menos três potenciais mecanismos de hipoferremia em obesidade têm sido propostos e incluem:

• (I) a deficiência nutricional de ferro (mesmo se os dados são contrastantes)

• (Ii) o volume de sangue elevada como em função do aumento do tecido adiposo em massa que conduz à necessidade de ferro reforçada

• (Iii) a inflamação de baixo grau sistêmica típica da obesidade

Clara Camaschella, M.D. N Engl J Med 2015; 372:1832-1843Nutrients 2015, 7, 9163–9170;

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Deficiência de Ferro x ?????

ICC: alta• prevalência de deficiência de ferro (30-50%) - provavelmente devido à deficiente absorção de ferro e

inflamaçãoaumento dos níveis séricos de - hepcidina têm sido relatadas nas fases iniciais da doença e normalizam na progressão da doença.

Camaschella,C, N Engl J Med 2015; 372:1832-1843May 7, 2015DOI: 10.1056/NEJMra1401038tGrandone, A et al : Nutrients 2015, 7, 9163–9170; doi:10.3390/nu7115458

Distúrbios psiquiátricosTDAH Depressão- adaptabilidade e alterações emocionaisAurodegenerativas: Alzheimer’s, Parkinson’s

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Repercussões clínicas

Clínicas

IrritabilidadeApatiaAnorexiaFadigaResistência física reduzida CefaléiaDistúrbios do sono Alterações comportamentais

↓da função imunológicaalterações gastrointestinais,

↓ tolerância aos exercícios em indivíduos adultos

Alterações no crescimento e desenvolvimento- DPE

Camaschella, C . N Engl J Med 2015; 372:1832-1843,Braga JAP et al Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010;32(Supl. 2):38-44

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Iron therapy for improving psychomotor development and cognitive function in children

under the age of three with iron deficiency anaemiaCochrane Database of Systematic Reviews6 JUN 2013 DOI: 10.1002/14651858.CD001444.pub2

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estudo país idade base Intervenção controle N Duração

Gopaldas et al

India 8-15 Fe?anemiaN/ S

Feso4placebo

placebo Total- 480Fe : 239; pl: 241

3 month

Pollitt et al T: 1358 iron: 679 placebo: 679

Thailand 9-11 anemiaN/ S

Feso4Placeboalbendazol

controle 16 sem

Seshadri et al

India 5-8 Anemia e Fe ?

20 mg Fe + ac folico

Controle T- 97 Fe: 63 pl: 34

60 d

Soemantri et al Ferrous

Indonesia 8.1-11.6 anemic, notanemic, IDñIDIDA ÑIDA

sulfate (10 mg/kg/d) Placebo

placebo Total: 130; Fe 71; placebo: 59

3 month

Sungthonget al [16

Thailand 6-13 ] Anemia andiron status unknown

Ferrous sulfate (300mg)+albendazole

Placebo+albendazole

Total: 263;iron: 140; placebo: 123

16 week

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Dificuldades

Pacientes: - Grupos heterogêneos- Idade- Tempo de estudo- Tratamentos

- Infecções- Parasitoses- Déficits nutricionais- Baixo peso ao nascimento

Baixo • nível socioeconômicoEstresse social•Falta • de estimulaçãoBaixa escolaridade materna•Elevados • níveisde chumbo no • sangueproblemas metodológicos•Inconsistência entre •estudos Confusão • com fatoresambientais.•

Camaschella, C . N Engl J Med 2015; 372:1832-1843,

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Seguimento

Déficit• DNPM

Sequelas• a longo prazo

Altas• taxas de evasão em casos mais graves : Hb < 7.5 g/ dl

Equipes• multidisciplinares _ serviços de apoioBusca• ativa

Baker, R. D. Greer, F.R _ Pediatrics 2010 Nov;126(5):1040-50

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Adesão ao tratamento

• Curtos > longos( x= 50%)

• Intolerância

• Aceitação ( droga, doença)

• Esquecimento

• Compreensão

• Efeitos adversos

• Relação médico- paciente

• Custos

Brian H.R. et al - Interventions for enhancing medication adherence ; Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 10, 2012

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Necessidade de mais estudos Medidas e incentivos à prevençãoMedidas educativas Quebra de preconceitos

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ESTAMOS TRATANDO ANEMIA FERROPRIVA?

DEFICIÊNCIA DE FERRO???

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Obrigada, [email protected]