Anemia macroctica megaloblstica

Julio Galaz LobosCamilo Rojas LefeverHematologa Medicina interna USACH Anemia macroctica y megaloblsticaIntroduccionLa anemia es la causa ms frecuente de consulta en hematologa y lo esencial es determinar la causa, estudiando el tipo de anemia, en base a parmetros hematolgicos, definiendo si se trata de anemia microctica, normoctica o macroctica.

2Definicin El trmino anemia se usa habitualmente para referirse a una reduccin por debajo de lo normal en uno o ms de los siguientes parmetros: hemoglobina, hematocrito o nmero de glbulos rojos (GR). Macrocitosis se define como presencia de glbulos rojos (GR) con volumen corpuscular media alto (VCM ), definido como VCM > 100 fL. La anemia megaloblstica (AM) , tiene su nombre del griego megalo (grande ) y blstica (inmaduro).Cualquiera de estos parmetros puede usarse para establecer la presencia de anemia. En la practica se utiliza la hemoglobina, por ser ms reproducible y confiable, y el valor ms indicativo de las consecuencias fisiopatolgicas del nivel de anemia (hipoxigenacin).3

Clasificacin

Anemia macroctica Se define a la macrocitosis como el estado patolgico que se caracteriza por hemates con VCM mayor a 100 fl. Puede ser megaloblstica (90%) y no megaloblstica (10%)

Existen normalmente en sangre perifrica clulas con dicho tamao que son los reticulocitos (125 fl), siempre y cuando constituyan slo un pequeo porcentaje de la cantidad total de eritrocitos, variando entre el 1% y 3%. Las macrocitosis pueden deberse a alteraciones en el metabolismo de los cidos nucleicos de las clulas madre o a patologa estructural o funcional de la membrana eritrocitaria. El trmino megalo o normoblstica hace referencia solamente al estado de los precursores celulares en cada una de las patologas.

Anemias MacrocticasSe deben a deficiencias de vitamina B12 o folatos. Se caracteriza por la presencia enla sangre de un porcentaje variable de macrocitos, o sea eritrocitos de un tamaomayor que el normal y frecuente por grados variables de granulocitopenia ytrombocitopenia.Representan un trastorno severo del tejido hematopoytico por deficiencia decianocobalamina (vitamina B12) o folatos, elementos esenciales para la sntesis delos cidos desoxirribonucleico y ribonucleico.La interferencia con la sntesis del ADN impide la replicacin normal de las clulashematopoyticas y, en el caso de los elementos eritroides, conduce a la formacin demegaloblastos, o sea, eritroblastos anormales de gran tamao considerados de estegrupo de anemias6Anemia megaloblsticaToda anemia megaloblstica es macroctica, pero no toda anemia macroctica es megaloblsticaLa anemia megalobstica es la expresin de un trastorno madurativo de los precursores eritroides y mieloides, que da lugar a una hematopoyesis ineficaz y cuyas causas ms frecuentes son el dficit de vitamina B 12 y/o de cido flico. La causa principal de deficit de vitamina b12 es la anemia perniciosa por gastropatia atrofica. 7Epidemiologia Su prevalencia en la poblacin general es del 1 %.La edad ms frecuente de presentacin es en mayores de 60 aos. Slo un 10% de los pacientes tienen menos de 40 aos. Es infrecuente en nios.Afecta por igual a ambos sexosLa anemia perniciosa es la causa ms frecuente de dficit de B12 adquirido.

Etiologa y etiopatogenia La etiologa ms frecuente (90-95%) es el dficit de Vitamina B12 y cido flico.Tanto la vitamina B12 como el cido flico, participan en la sntesis de ADN de clulas presentes en tejidos de alto recambio, como el hematopoytico y la mucosa intestinal. A su vez la cobalamina participara en la sntesis de mielina. El dficit de cobalamina y/o cido flico genera alteraciones en la maduracin de las lneas eritroctica, granuloctica y megacarioctica debido a un enlentecimiento en la sntesis de ADN. Como la sntesis de ARN y protenas no se encuentra afectada se genera una disociacin citonuclear que es caracterstica de este sndrome.El consumo diario de B12 es de 10 a 30 ug/da, de los cuales se absorbe 2 -5 ug/da. Existe adems una circulacin enteroheptica donde se reabsorbe 1 ug/da. Las prdidas diarias son de 1 -2 ug/da.

9Metabolismo Vit B12 y Ac. Folico

El THF, forma reducida del cido flico, interviene comocoenzima en diferentes reacciones del metabolismo de losaminocidos y cidos nucleicos2: a) catabolismo de la histidina;b) metilacin de la homocistena a metionina, y c) sntesis detimidilato a partir de deoxiuridilato.La deficiencia de folato provoca alteraciones en las reaccionesanteriores al disminuir los niveles de THF, disminucinque da lugar a: a) alteracin en el catabolismo de la histidina,dando lugar a la deficiencia de glutamato, y b) alteracin en lasntesis de timidilato, lo que provoca la deficiencia de timidinay acumulacin de uridilato resultando un ADN defectuoso.

As, en caso de deficiencia decobalamina se producen tres trastornosbsicos:1. Disminucin del THF intracelular,que explica la alteracinde la sntesis de ADN y lamegaloblastosis (trampa del metilo).2. Acumulacin de metilmalonil-coA y de su precursor el propionil-coA, por lo que se eliminacido metilmalnico por la orinay se sintetizan cidos grasos no fisiolgicos,que se incorporan a loslpidos neurales y contribuyen a las complicaciones neurolgicas.3. Trastorno en la metilacin de homocistena a metionina,lo que provoca la deficiencia de 5-adenosil-metionina(metabolito responsable de la conservacin de mielina), dandolugar a desmielinizacin, parcialmente responsable de laclnica neurolgica.10Sin Vitamina B12 que le saca el grupo metilo alN5 metil THF, no se forma el THF que es la nica molcula activa.N5 metil THF es la forma en que el folato: * circula en la sangre * atraviesa las membranas celulares * ingresa y egresa de los tejidos

Por lo tanto puede haber dficit de Ac. Flico funcional con aumento de Ac. Flico circulante.

Es decir, un deficit de Vit B12 impide la obtencion de THF a partir de N5 metil-THF

Por lo tanto el deficit de folato hace una megaloblastosis por falta de THF y el deficit de vit b12 lo hace por la no obtencion de THF. Osea que la via comun de las weas es el THF que es el que tiene el papel importante en la sintesis de ADN. 11

Causas de dficit de vitamina B12Principalmente por alteraciones del factor intrnseco.

Por ingesta inadecuada.

Alteraciones a nivel intestinal.

1. Deficiencia en la dieta (raro):vegetariano estricto

2. Alteraciones en Factor Intrnsico -falta: anemia perniciosa gastrectoma-FI funcionalmente anormal

3. Alteraciones a nivel intestinal -insuficiencia pancretica -SMA en ileon: enfermedad Crhn, esprue tropical -amiloidosis -secuestro intraluminal (diverticulosis, bacterias, fstulas) -por frmacos (colchicina, neomicina, etanol, ranitidina)

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Anemia perniciosaLa Anemia Perniciosa es la causa ms frecuente del dficit de B12, proceso autoinmune en el cual se producen anticuerpos (AC) contra las clulas gstricas parietales y el FI. No se sabe si los anticuerpos son la causa o efecto de la gastritis atrfica de estos pacientes. La atrofia conduce a aclorhidria y a disminucin o falta de secrecin de FI y la consiguiente malabsorcin de B12.

Causas de dficit de folatosDeficiencia de la dieta es la principal causa.

Aumento de requerimiento.

Alteraciones intestinales.1. Deficiencia en la dieta

2. Requerimientos aumentados -alcoholismo-embarazo-infancia-otras enfermedades (ej. anemia hemoltica)

3. Alteraciones a nivel intestinal -resecciones extensivas -SMA en ileon: esprue tropical -Enteropata sensible al gluten (enf. celaca) -Frmacos: QUIMIOTERAPIA

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Manifestaciones clnicas

Diagnstico Como primera medida se debe determinar si la anemia es megaloblstica, luego definir si es por dficit de folato o Vit B12 y posteriormente investigar la causa subyacente.Se sospecha en base a los datos clnicos y semiolgicos, asociados o no a los hallazgos en las pruebas de laboratorio.Exmenes de laboratorioHemogramaAspirado de medula oseaBioquimicaPrueba de SchillingAc anti-factor intrinsecoHistologia de la mucosa gastrica

La macrocitosis puede verse en mltiples causas, y los neutrfilos hipersegmentados pueden hallarse en ferropenias o falla renal. Sin embargo la combinacin de ambos es patognomnica de anemia megaloblstica. Es frecuente observar recuento de reticulocitos bajo, elevada ferremia y evidencia de hemlisis moderada (baja haptoglobina, alta LDH, y leve aumento de bilirrubina indirecta). La puncin de mdula sea generalmente no es necesaria, pero de realizarse presenta hiperplasia eritroide y megaloblastosis. De ser un cuadro severo puede existir trombocitopenia y neutropenia obligando a descartar diagnsticos como sndrome mielodisplsico, LMA o anemia aplsica. En estos casos el dosaje de folato eritrocitario, cobalamina srica y homocistena confirman el diagnstico. La macrocitosis puede verse en mltiples causas, y los neutrfilos hipersegmentados pueden hallarse en ferropenias o falla renal. Sin embargo la combinacin de ambos es patognomnica de anemia megaloblstica. Es frecuente observar recuento de reticulocitos bajo, elevada ferremia y evidencia de hemlisis moderada (baja haptoglobina, alta LDH, y leve aumento de bilirrubina indirecta). La puncin de mdula sea generalmente no es necesaria, pero de realizarse presenta hiperplasia eritroide y megaloblastosis. De ser un cuadro severo puede existir trombocitopenia y neutropenia obligando a descartar diagnsticos como sndrome mielodisplsico, LMA o anemia aplsica. En estos casos el dosaje de folato eritrocitario, cobalamina srica y homocistena confirman el diagnstico. 21

Destaca la anisocitosis de la serie eritroide con presencia de poiquilocitos y macroovalocitos y la hipersegmetacin nuclear del neutrfilo segmentado (pleocariocito) de la imagen. Todo ello conforma el cuadro morfolgico tpico de la Anemia Megaloblstica.

24TratamientoObjetivos:

Prevenir las complicaciones graves como insuficiencia cardiaca, la hipopotasemia, las alteraciones neurolgicas y psiquitricas, y corregir la anemia, leucopenia y trombocitopenia.

Minimizar y lograr la curacin, si fuera posible, de las alteraciones o afecciones que son la causa de la anemia megaloblstica y sus complicaciones.TratamientoAdministrar vit. B12 con 3 objetivos:

Corregir la anemia y las posibles alteraciones epiteliales. Reducir los trastornos neurolgicos como prevenir su aparicin.Normalizar los depsitos de vitamina B12.

Tratamiento (Dficit de ac flico)El tratamiento puede ser curativo o paliativo.

El tratamiento curativo consiste en la administracin va oral de 50 a 100mg/da de cido flico hasta desaparezcan las manifestaciones clnicas y hematolgicas de la megaloblastosis, lo que dura aproximadamente entre 3 a 4 meses.

Se debe administra lejos de las comidas tratando de no asociarlo con la administracin de anticidos o medicamentos que alteren su absorcin.

Prevencin El organismo es incapaz de sintetizar B12 por lo cual debe ser aportado por los alimentos, al igual que cido flico. Las alteraciones morfolgicas de la MO cambian rpidamente con la administracin de B12, a las 24-48 horas, por lo cual se recomienda tomar el mielograma o medicin de niveles plasmticos, antes de iniciar el aporte de B12 o folatos.En ancianos puede haber suma de factores que pueden contribuir a su aparicin (bajos aportes, disminucin de acidez gstrica, frmacos etc.). Un 5 a 10 % de ancianos a nivel mundial presentan AM.Un 4 % de pacientes con AM desarrollan un carcinoma gstrico a lo largo de su vida, por lo cual se recomienda control endoscpico regular o segn sintomatologa.Considerar mayores aportes de folato en situaciones de aumento de requerimientos o consumo: embarazo, lactancia, prematuros, hemodilisis cuadros de hemlisis, reseccin ileon terminal o gastrectomizados.

Derivacin Como causal de anemia severa o pancitopenia, su hallazgo implica la derivacin a Hematologa, para efectuar estudio. A gastroenterologa por EDA. A Neurologa por trastornos neurolgicos.Anemias macrocticas NO megaloblsticas

Reticulocitosis: se genera ante anemias no carenciales (debido a que si hubiera dficit de vitaminas, tambin se vera afectada la sntesis del mismo reticulocito) con mdula sea funcionante. Alcoholismo: slo se requieren 80 gramos de alcohol por da para generar macrocitosis (una botella de vino, 250 ml de bebida blanca o 1,5 litro de cerveza). Se cree que la causa sera un efecto txico sobre las clulas hematopoyticas, una anormalidad de la membrana plasmtica del eritrocito o una interferencia en el metabolismo del cido flico causada por el acetaldehdo o el etanol.Reticulocitosis: Es ms frecuente de observar en hemorragias, hemlisis y recuperacin de carencias nutricionales. En todos estos casos la mdula se ve forzada a trabajar en condiciones de estrs, liberando formas cada vez ms inmaduras en un intento de acelerar la produccin eritrocitaria. Inclusive puede observarse en ciertos casos un retorno a programas fetales, con mayores concentraciones de hemoglobina F. La reticulocitosis se excluye con valores totales de reticulocitos menores de 100000 por mililitro.

Alcohol: Las alteraciones se producen inclusive ante reservas completas de folato y vitamina B12. El cuadro puede ser difcil de distinguir de una anemia megaloblstica. En este caso es de utilidad el extendido de sangre perifrica, dosaje de cobalamina srica y folato eritrocitario (el folato srico no se usa debido a que en etilistas se encuentra disminuido an con reservas tisulares intactas). La abstinencia hace regresar el cuadro en 4 meses. Adems del efecto txico del alcohol puede coexistir ferropenia debida a sangrado gastrointestinal, dficit nutricional de folato y anemia de enfermedades crnicas, las cuales deben ser tratadas para lograr la remisin total del cuadro

31 Hepatopata: se debera a un aumento en el depsito de lpidos en la membrana del eritrocito, similar a lo observado en las hiperlipemias. Sndromes mielodisplsicos: sospecharlos generalmente en personas de edad con anemia, monocitosis, formas blsticas circulantes, reticulocitopenia o trombocitopenia. Hipotiroidismo: en el caso particular de la anemia perniciosa se han encontrado hasta un 10% de tiroiditis autoinmunes, que podran deberse a anticuerpos anti clulas parietales. Hiperlipemia

Gracias!

Bibliografiahttp://www.clinica-unr.com.ar/Downloads/Revisiones%20-%20Anemias.pdfhttp://med.javeriana.edu.co/fisiologia/autoestudio/ANEMFISPAT.PDFhttp://www.sah.org.ar/docs/1-78-SAH_GUIA2012_Anemia.pdfhttp://www.basesmedicina.cl/hematologia/15_3_anemia_mega/15_3_anemia_mega.pdfhttp://med.unne.edu.ar/revista/revista177/4_177.pdf