ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO · gravado numa face e “25” e “LLN” na outra face. Lorviqua 100mg comprimidos revestidos por película Comprimido revestido

ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERIacuteSTICAS DO MEDICAMENTO

Este medicamento estaacute sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional Isto iraacute permitir a raacutepida identificaccedilatildeo de nova informaccedilatildeo de seguranccedila Pede-se aos profissionais de sauacutede que notifiquem quaisquer suspeitas de reaccedilotildees adversas Para saber como notificar reaccedilotildees adversas ver secccedilatildeo 48

1 NOME DO MEDICAMENTO

Lorviqua 25 mg comprimidos revestidos por peliacuteculaLorviqua 100 mg comprimidos revestidos por peliacutecula

2 COMPOSICcedilAtildeO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Lorviqua 25 mg comprimidos revestidos por peliacutecula

Cada comprimido revestido por peliacutecula conteacutem 25 mg de lorlatinib

Excipiente com efeito conhecidoCada comprimido revestido por peliacutecula conteacutem 158 mg de lactose monohidratada

Lista completa de excipientes ver secccedilatildeo 61

3 FORMA FARMACEcircUTICA

Comprimido revestido por peliacutecula (comprimido)

Comprimido revestido por peliacutecula de libertaccedilatildeo imediata redondo (8 mm) rosa claro com ldquoPfizerrdquo gravado numa face e ldquo25rdquo e ldquoLLNrdquo na outra face

Comprimido revestido por peliacutecula de libertaccedilatildeo imediata oval (85 x 17 mm) rosa escuro com ldquoPfizerrdquo gravado numa face e ldquoLLN 100rdquo na outra face

4 INFORMACcedilOtildeES CLIacuteNICAS

41 Indicaccedilotildees terapecircuticas

Lorviqua em monoterapia eacute indicado para o tratamento de doentes adultos com cancro do pulmatildeo de natildeo-pequenas ceacutelulas (CPNPC) avanccedilado positivo para a cinase do linfoma anaplaacutesico (ALK) cuja doenccedila progrediu apoacutes

alectinib ou ceritinib como primeira terapecircutica com um inibidor da tirosina cinase (TKI) do ALK ou

crizotinib e pelo menos outro TKI do ALK

42 Posologia e modo de administraccedilatildeo

O tratamento com lorlatinib deve ser iniciado e supervisionado por um meacutedico com experiecircncia na utilizaccedilatildeo de medicamentos anticanceriacutegenos

Posologia

A dose recomendada eacute de 100 mg de lorlatinib tomados por via oral uma vez por dia

Duraccedilatildeo do tratamentoO tratamento com lorlatinib eacute recomendado desde que o doente esteja a obter benefiacutecio cliacutenico da terapecircutica sem toxicidade inaceitaacutevel

Doses esquecidas ou atrasadasCaso o doente se esqueccedila de tomar uma dose de Lorviqua esta deve ser tomada logo que o doente se lembre a natildeo ser que faltem menos de 4 horas para a dose seguinte neste caso o doente natildeo deve tomar a dose esquecida Os doentes natildeo devem tomar uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceram de tomar

Modificaccedilotildees de dosePode ser necessaacuterio interromper a toma ou reduzir a dose com base na seguranccedila e tolerabilidade individuais Os niacuteveis de reduccedilatildeo de dose de lorlatinib estatildeo resumidos abaixo Primeira reduccedilatildeo de dose 75 mg tomados por via oral uma vez por dia Segunda reduccedilatildeo de dose 50 mg tomados por via oral uma vez por dia

Lorlatinib deve ser descontinuado permanentemente se o doente natildeo conseguir tolerar a dose de 50 mg tomada por via oral uma vez por dia

As recomendaccedilotildees de modificaccedilatildeo de dose devido a toxicidades e para doentes que desenvolvam um bloqueio auriculoventricular (AV) satildeo fornecidas na Tabela 1

Tabela 1 Modificaccedilotildees da dose recomendada devido a reaccedilotildees adversas a lorlatinib Reaccedilatildeo adversaa Dosagem de lorlatinibHipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia ligeira

(colesterol entre o LSN e 300 mgdl ou entre o LSN e 775 mmoll)

Hipercolesterolemia moderada(colesterol entre 301 mgdl e 400 mgdl ou entre 776 mmoll e 1034 mmoll)

Hipertrigliceridemia ligeira(trigliceriacutedeos entre 150 mgdl e 300 mgdl ou entre 171 mmoll e 342 mmoll)

Hipertrigliceridemia moderada(trigliceriacutedeos entre 301 mgdl e 500 mgdl ou entre 343 mmoll e 57 mmoll)

Introduzir ou modificar a terapecircutica antidislipideacutemicab de acordo com a respetiva informaccedilatildeo de prescriccedilatildeo manter lorlatinib com a mesma dose

Tabela 1 Modificaccedilotildees da dose recomendada devido a reaccedilotildees adversas a lorlatinib Reaccedilatildeo adversaa Dosagem de lorlatinibHipercolesterolemia grave

(colesterol entre 401 mgdl e 500 mgdl ou entre 1035 mmoll e 1292 mmoll)

Hipertrigliceridemia grave(trigliceriacutedeos entre 501 mgdl e 1000 mgdl ou entre 571 mmoll e 114 mmoll)

Introduzir a utilizaccedilatildeo de terapecircutica antidislipideacutemicab se jaacute estiver a fazer terapecircutica antidislipideacutemica aumentar a dose desta terapecircuticab

de acordo com a respetiva informaccedilatildeo de prescriccedilatildeo ou mudar para uma nova terapecircutica antidislipideacutemicab Manter lorlatinib com a mesma dose sem interrupccedilatildeo

Hipercolesterolemia potencialmente fatal(colesterol superior a 500 mgdl ou superior a 1292 mmoll)

Hipertrigliceridemia potencialmente fatal(trigliceriacutedeos superiores a 1000 mgdl ou superiores a 114 mmoll)

Introduzir a utilizaccedilatildeo de terapecircutica antidislipideacutemicab

ou aumentar a dose desta terapecircuticab de acordo com a respetiva informaccedilatildeo de prescriccedilatildeo ou mudar para uma nova terapecircutica antidislipideacutemicab Suspender lorlatinib ateacute recuperaccedilatildeo da hipercolesterolemia eou trigliceridemia para um grau de intensidade ligeiro ou moderado

Reintroduzir lorlatinib com a mesma dose ao mesmo tempo que se maximiza a terapecircutica antidislipideacutemicab de acordo com a respetiva informaccedilatildeo de prescriccedilatildeo

Se a hipercolesterolemia eou hipertrigliceridemia grave recidivar apesar da terapecircutica antidislipideacutemicab

maacutexima de acordo com a respetiva informaccedilatildeo de prescriccedilatildeo reduzir um niacutevel de dose de lorlatinib

Efeitos no sistema nervoso central (alteraccedilotildees cognitivas humor ou fala)Grau 2 Moderado

Grau 3 Grave

Suspender a dose ateacute a toxicidade ser igual ou inferior a Grau 1 Em seguida retomar lorlatinib com um niacutevel de reduccedilatildeo de dose

Grau 4 Potencialmente fatalintervenccedilatildeo urgente indicada

Descontinuar lorlatinib permanentemente

Aumento da liacutepaseamiacutelase Grau 3 Grave

Suspender lorlatinib ateacute a liacutepase ou amiacutelase regressar aos valores basais Em seguida retomar lorlatinib com um niacutevel de reduccedilatildeo de dose

Doenccedila pulmonar intersticial (DPI)pneumonite

Grau 1 Ligeiro

Grau 2 Moderado

Suspender lorlatinib ateacute os sintomas regressarem agrave linha de base e ponderar iniciar corticosteroides Retomar lorlatinib com um niacutevel de reduccedilatildeo de dose

Descontinuar lorlatinib permanentemente se a DPIpneumonite recidivar ou natildeo recuperar apoacutes 6 semanas de suspensatildeo de lorlatinib e tratamento com esteroides

Tabela 1 Modificaccedilotildees da dose recomendada devido a reaccedilotildees adversas a lorlatinib Reaccedilatildeo adversaa Dosagem de lorlatinibGrau 3 Grave

Prolongamento do intervalo PRbloqueio auriculoventricular (AV)

Bloqueio AV de primeiro grauAssintomaacutetico

Continuar lorlatinib com a mesma dose sem interrupccedilatildeo Considerar os efeitos de medicamentos concomitantes e avaliar e corrigir qualquer desequiliacutebrio eletroliacutetico que possa prolongar o intervalo PR Monitorizar cuidadosamente o ECGsintomas potencialmente relacionados com o bloqueio AV

Bloqueio AV de primeiro grauSintomaacutetico

Suspender lorlatinib Considerar os efeitos de medicamentos concomitantes e avaliar e corrigir qualquer desequiliacutebrio eletroliacutetico que possa prolongar o intervalo PR Monitorizar cuidadosamente o ECGsintomas potencialmente relacionados com o bloqueio AV Se os sintomas se resolverem retomar lorlatinib com um niacutevel de reduccedilatildeo de dose

Bloqueio AV de segundo grauAssintomaacutetico

Suspender lorlatinib Considerar os efeitos de medicamentos concomitantes e avaliar e corrigir qualquer desequiliacutebrio eletroliacutetico que possa prolongar o intervalo PR Monitorizar cuidadosamente o ECGsintomas potencialmente relacionados com o bloqueio AV Se o ECG subsequente natildeo mostrar bloqueio AV de segundo grau retomar lorlatinib com um niacutevel de reduccedilatildeo de dose

Bloqueio AV de segundo grauSintomaacutetico

Suspender lorlatinib Considerar os efeitos de medicamentos concomitantes e avaliar e corrigir qualquer desequiliacutebrio eletroliacutetico que possa prolongar o intervalo PR Encaminhar para observaccedilatildeo e monitorizaccedilatildeo cardiacuteacas Ponderar a colocaccedilatildeo de um pacemaker se o bloqueio AV sintomaacutetico persistir Se os sintomas e o bloqueio AV de segundo grau se resolverem ou se o doente reverter para bloqueio AV de primeiro grau assintomaacutetico retomar lorlatinib com um niacutevel de reduccedilatildeo de dose

Bloqueio AV completo

Suspender lorlatinib Considerar os efeitos de medicamentos concomitantes e avaliar e corrigir qualquer desequiliacutebrio eletroliacutetico que possa prolongar o intervalo PR Encaminhar para observaccedilatildeo e monitorizaccedilatildeo cardiacuteacas A colocaccedilatildeo de pacemakerpode estar indicada para sintomas graves associados ao bloqueio AV Se o bloqueio AV natildeo se resolver poderaacute ser ponderada a colocaccedilatildeo de um pacemaker permanente

Se for colocado um pacemaker retomar lorlatinib com a dose completa Se natildeo for colocado um pacemaker retomar lorlatinib com um niacutevel de reduccedilatildeo de dose apenas quando os sintomas estiverem resolvidos e o intervalo PR for inferior a 200 mseg

Tabela 1 Modificaccedilotildees da dose recomendada devido a reaccedilotildees adversas a lorlatinib Reaccedilatildeo adversaa Dosagem de lorlatinibOutras reaccedilotildees adversasGrau 1 Ligeiro

Grau 2 Moderado

Ponderar natildeo modificar a dose ou reduzir um niacutevel de dose conforme clinicamente indicado

Igual ou superior a Grau 3 Grave

Suspender lorlatinib ateacute resoluccedilatildeo dos sintomas para Grau 2 ou inferior ou para os niacuteveis basais Em seguida retomar lorlatinib com um niacutevel de reduccedilatildeo de dose

Abreviaturas CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events (Criteacuterios de Terminologia Comum para os Acontecimentos Adversos) ECG=eletrocardiograma HMG CoA=3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A NCI=National Cancer Institute LSN=limite superior normala As categorias de grau baseiam-se nas classificaccedilotildees dos CTCAE do NCIb A terapecircutica antidislipideacutemica pode incluir inibidores da HMG CoA aacutecido nicotiacutenico derivados do aacutecido

fiacutebrico ou eacutesteres etiacutelicos de aacutecidos gordos oacutemega-3

Inibidores potentes do citocromo P-450 (CYP) 3A45A utilizaccedilatildeo concomitante de lorlatinib com medicamentos que satildeo inibidores potentes do CYP3A45 e produtos agrave base de sumo de toranja pode aumentar as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de lorlatinib Deve ser considerado um medicamento concomitante alternativo com menos potencial para inibir o CYP3A45 (ver secccedilatildeo 45) Se tiver de ser coadministrado um inibidor potente do CYP3A45 a dose inicial de lorlatinib de 100 mg uma vez por dia deve ser reduzida para uma dose de 75 mg uma vez por dia (ver secccedilotildees 45 e 52) Se a utilizaccedilatildeo concomitante do inibidor potente do CYP3A45 for descontinuada lorlatinib deve ser retomado com a dose utilizada antes de iniciar a toma do inibidor potente do CYP3A45 e apoacutes um periacuteodo de suspensatildeo de 3 a 5 semividas do inibidor potente do CYP3A45

Populaccedilotildees especiais

Idosos (ge 65 anos)Devido aos dados limitados sobre esta populaccedilatildeo natildeo pode ser feita qualquer recomendaccedilatildeo posoloacutegica para os doentes com idade igual ou superior a 65 anos (ver secccedilatildeo 52)

Compromisso renalNatildeo eacute necessaacuterio ajuste posoloacutegico para doentes com funccedilatildeo renal normal ou com compromisso renal ligeiro ou moderado (CLcr ge 30 mlmin) com base numa anaacutelise de farmacocineacutetica da populaccedilatildeo A informaccedilatildeo sobre a utilizaccedilatildeo de lorlatinib em doentes com compromisso renal grave (CLcr lt 30 mlmin) eacute muito limitada Por conseguinte lorlatinib natildeo eacute recomendado em doentes com compromisso renal grave (ver secccedilatildeo 52)

Compromisso hepaacuteticoNatildeo satildeo recomendados ajustes posoloacutegicos para doentes com compromisso hepaacutetico ligeiro Natildeoexiste informaccedilatildeo disponiacutevel sobre lorlatinib em doentes com compromisso hepaacutetico moderado ou grave Por conseguinte lorlatinib natildeo eacute recomendado em doentes com compromisso hepaacutetico moderado a grave (ver secccedilatildeo 52)

Populaccedilatildeo pediaacutetricaA seguranccedila e eficaacutecia de lorlatinib em doentes pediaacutetricos com menos de 18 anos de idade natildeo foram estabelecidas Natildeo existem dados disponiacuteveis

Modo de administraccedilatildeo

Lorviqua eacute administrado por via oral

Os doentes devem ser encorajados a tomar a sua dose de lorlatinib aproximadamente agrave mesma hora do dia todos os dias com ou sem alimentos (ver secccedilatildeo 52) Os comprimidos devem ser engolidos inteiros (os comprimidos natildeo devem ser mastigados esmagados ou divididos antes de engolir) Se um comprimido estiver partido rachado ou de outra forma natildeo intacto natildeo deve ser ingerido

43 Contraindicaccedilotildees

Hipersensibilidade a lorlatinib ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secccedilatildeo 61

Utilizaccedilatildeo concomitante de indutores potentes do CYP3A45 (ver secccedilotildees 44 e 45)

44 Advertecircncias e precauccedilotildees especiais de utilizaccedilatildeo

Hiperlipidemia

A utilizaccedilatildeo de lorlatinib foi associada a aumentos do colesterol e trigliceriacutedeos seacutericos (ver secccedilatildeo 48) A mediana do tempo ateacute agrave ocorrecircncia de um aumento grave do colesterol e dos trigliceriacutedeos seacutericos eacute de 201 dias (intervalo 42 a 518 dias) e de 127 dias (intervalo 15 a 358 dias) respetivamente O colesterol e os trigliceriacutedeos seacutericos devem ser monitorizados antes de iniciar lorlatinib 2 4 e 8 semanas apoacutes iniciar e regularmente daiacute em diante Iniciar ou aumentar a dose de medicamentos antidislipideacutemicos se indicado (ver secccedilatildeo 42)

Efeitos no sistema nervoso central

Tecircm sido observados efeitos no sistema nervoso central (SNC) em doentes a receber lorlatinibincluindo alteraccedilotildees da funccedilatildeo cognitiva do humor ou da fala (ver secccedilatildeo 48) Poderaacute ser necessaacuterio modificar ou descontinuar a dose nos doentes que desenvolvem efeitos no SNC (ver secccedilatildeo 42)

Bloqueio auriculoventricular

Lorlatinib foi estudado numa populaccedilatildeo de doentes que excluiu indiviacuteduos com bloqueio AV de segundo e terceiro grau (a natildeo ser com pacemaker) ou qualquer bloqueio AV com intervalo PR gt 220 mseg Foi notificado prolongamento do intervalo PR e bloqueio AV em doentes a receber lorlatinib (ver secccedilatildeo 52) Monitorizar o eletrocardiograma (ECG) antes de iniciar lorlatinib e mensalmente daiacute em diante em particular nos doentes com condiccedilotildees de predisposiccedilatildeo para a ocorrecircncia de acontecimentos cardiacuteacos clinicamente significativos Poderaacute ser necessaacuterio modificar a dose nos doentes que desenvolvam um bloqueio AV (ver secccedilatildeo 42)

Diminuiccedilatildeo da fraccedilatildeo de ejeccedilatildeo ventricular esquerda

Foi notificada uma diminuiccedilatildeo da fraccedilatildeo de ejeccedilatildeo ventricular esquerda (FEVE) em doentes a receber lorlatinib que tinham uma avaliaccedilatildeo da FEVE no momento basal e pelo menos uma avaliaccedilatildeo de seguimento Com base nos dados de estudos cliacutenicos disponiacuteveis natildeo eacute possiacutevel determinar uma relaccedilatildeo de causalidade entre os efeitos nas alteraccedilotildees da contratilidade cardiacuteaca e lorlatinib Em doentes com fatores de risco cardiacuteaco e naqueles com condiccedilotildees que podem afetar a FEVE deve ser ponderada a monitorizaccedilatildeo cardiacuteaca incluindo a avaliaccedilatildeo da FEVE no momento basal e durante o tratamento Em doentes que desenvolvam sinaissintomas cardiacuteacos relevantes durante o tratamento deve ser ponderada a monitorizaccedilatildeo cardiacuteaca incluindo a avaliaccedilatildeo da FEVE

Aumento da liacutepase e da amiacutelase

Ocorreram aumentos dos niacuteveis de liacutepase eou amiacutelase em doentes a receber lorlatinib (ver secccedilatildeo 48) A mediana do tempo ateacute agrave ocorrecircncia de um aumento da liacutepase e da amiacutelase seacutericas eacute de 70 dias (intervalo 7 a 696 dias) e de 41 dias (intervalo 7 a 489 dias) respetivamente O risco de pancreatite deve ser tido em consideraccedilatildeo em doentes a receber lorlatinib devido agrave hipertrigliceridemia concomitante eou a um potencial mecanismo intriacutenseco Os doentes devem ser monitorizados quanto

a aumentos dos niacuteveis de liacutepase e amiacutelase antes de iniciar o tratamento com lorlatinib e regularmente daiacute em diante conforme clinicamente indicado (ver secccedilatildeo 42)

Doenccedila pulmonar intersticialpneumonite

Ocorreram reaccedilotildees adversas pulmonares graves ou potencialmente fatais consistentes com DPIpneumonite com lorlatinib (ver secccedilatildeo 48) Qualquer doente que apresente agravamento de sintomas respiratoacuterios indicativos de DPIpneumonite (p ex dispneia tosse e febre) deve ser avaliado imediatamente quanto a DPIpneumonite Lorlatinib deve ser suspenso eou descontinuado permanentemente com base na gravidade (ver secccedilatildeo 42)

Interaccedilotildees medicamentosas

Num estudo realizado em voluntaacuterios saudaacuteveis a utilizaccedilatildeo concomitante de lorlatinib e rifampicina um indutor potente do CYP3A45 foi associada a aumentos da alanina aminotransferase (ALT) e da aspartato aminotransferase (AST) sem aumentos da bilirrubina total e da fosfatase alcalina (ver secccedilatildeo 45) A utilizaccedilatildeo concomitante de um indutor potente do CYP3A45 eacute contraindicada (ver secccedilotildees 43 e 45)

Se possiacutevel a utilizaccedilatildeo concomitante de indutores moderados do CYP3A45 deve ser evitada pois tambeacutem estes podem reduzir as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de lorlatinib (ver secccedilatildeo 45)

A administraccedilatildeo concomitante de lorlatinib com substratos do CYP3A45 com iacutendices terapecircuticos estreitos incluindo entre outros alfentanilo ciclosporina di-hidroergotamina fentanilo contracetivos hormonais pimozida quinidina siroliacutemus e tacroliacutemus deve ser evitada pois a concentraccedilatildeo destes medicamentos pode ser reduzida pelo lorlatinib (ver secccedilatildeo 45)

Fertilidade e gravidez

Durante o tratamento com lorlatinib e durante pelo menos 14 semanas apoacutes a dose final os doentes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar tecircm de usar meacutetodos de contraceccedilatildeo eficazes incluindo preservativo e os doentes do sexo masculino com parceiras graacutevidas tecircm de usar preservativo (ver secccedilatildeo 46) A fertilidade masculina pode ficar comprometida durante o tratamento com lorlatinib (ver secccedilatildeo 53) Os homens deveratildeo procurar aconselhamento sobre a preservaccedilatildeo da fertilidade antes do tratamento As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto estiverem a receber lorlatinib Eacute necessaacuterio um meacutetodo de contraceccedilatildeo natildeo hormonal altamente eficaz para as doentes durante o tratamento com lorlatinib pois lorlatinib pode tornar os contracetivos hormonais ineficazes (ver secccedilotildees 45 e 46) Se natildeo puder ser evitado um meacutetodo de contraceccedilatildeo hormonal entatildeo tem de ser utilizado um preservativo juntamente com o meacutetodo hormonal Tem de se prosseguir com uma contraceccedilatildeo eficaz durante pelo menos 35 dias apoacutes a conclusatildeo da terapecircutica (ver secccedilatildeo 46) Desconhece-se se lorlatinib afeta a fertilidade feminina

Intoleracircncia agrave lactose

Este medicamento conteacutem lactose como excipiente Os doentes com problemas hereditaacuterios raros de intoleracircncia agrave galactose deficiecircncia total em lactase ou malabsorccedilatildeo de glicose-galactose natildeo devem tomar este medicamento

Soacutedio Este medicamento conteacutem ˂ 1 mmol de soacutedio (23 mg) por comprimido de 25 mg ou 100 mg Osdoentes a seguir dietas com pouco soacutedio devem ser informados que este medicamento eacute essencialmente ldquoisento de soacutediordquo

45 Interaccedilotildees medicamentosas e outras formas de interaccedilatildeo

Interaccedilotildees farmacocineacuteticas

Dados in vitro indicam que lorlatinib eacute principalmente metabolizado pelo CYP3A4 e pela uridina difosfato-glucuronosiltransferase (UGT)1A4 com pequenas contribuiccedilotildees do CYP2C8 CYP2C19 CYP3A5 e UGT1A3

Efeito de medicamentos no lorlatinib

Indutores do CYP3A45

A rifampicina um indutor potente do CYP3A45 administrada em doses orais de 600 mg uma vez por dia durante 12 dias reduziu a aacuterea sob a curva (AUCinf) meacutedia de lorlatinib em 85 e a Cmax em 76 de uma dose uacutenica oral de 100 mg de lorlatinib em voluntaacuterios saudaacuteveis foram tambeacutem observados aumentos da AST e ALT A administraccedilatildeo concomitante de lorlatinib com indutores potentes do CYP3A45 (p ex rifampicina carbamazepina enzalutamida mitotano fenitoiacutena e Erva de Satildeo Joatildeo) pode diminuir as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de lorlatinib A utilizaccedilatildeo de um indutor potente do CYP3A45 com lorlatinib eacute contraindicada (ver secccedilotildees 43 e 44) Se possiacutevel a utilizaccedilatildeo concomitante com indutores moderados do CYP3A45 deve ser evitada pois tambeacutem estes podem reduzir as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de lorlatinib (ver secccedilatildeo 44)

Inibidores do CYP3A45

O itraconazol um inibidor potente do CYP3A45 administrado em doses orais de 200 mg uma vez por dia durante 5 dias aumentou a AUCinf meacutedia de lorlatinib em 42 e a Cmax em 24 de uma dose uacutenica oral de 100 mg de lorlatinib em voluntaacuterios saudaacuteveis A administraccedilatildeo concomitante de lorlatinib com inibidores potentes do CYP3A45 (p ex boceprevir cobicistate itraconazol cetoconazol posaconazol troleandomicina voriconazol ritonavir paritaprevir em associaccedilatildeo com ritonavir e ombitasvir eou dasabuvir e ritonavir em associaccedilatildeo com elvitegravir indinavir lopinavir ou tipranavir) pode aumentar as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de lorlatinib Os produtos agrave base de toranja podem igualmente aumentar as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de lorlatinib e devem ser evitados Deve ser considerado um medicamento concomitante alternativo com menos potencial para inibir o CYP3A45Se tiver de ser administrado concomitantemente um inibidor potente do CYP3A45 recomenda-se uma reduccedilatildeo da dose de lorlatinib (ver secccedilatildeo 42)

Efeito de lorlatinib noutros medicamentos

Substratos do CYP3A45

Estudos in vitro indicaram que lorlatinib eacute um inibidor dependente do tempo bem como um indutor do CYP3A45 Lorlatinib 150 mg por via oral uma vez por dia durante 15 dias diminuiu a AUCinf e a Cmax de uma dose uacutenica oral de 2 mg de midazolam (um substrato sensiacutevel do CYP3A) em 61 e em 50 respetivamente Por conseguinte lorlatinib eacute um indutor moderado do CYP3A Assim a administraccedilatildeo concomitante de lorlatinib com substratos do CYP3A45 com iacutendices terapecircuticos estreitos incluindo entre outros alfentanilo ciclosporina di-hidroergotamina ergotamina fentanilo contracetivos hormonais pimozida quinidina siroliacutemus e tacroliacutemus deve ser evitada pois a concentraccedilatildeo destes medicamentos pode ser reduzida pelo lorlatinib (ver secccedilatildeo 44)

Substratos do CYP2B6

Lorlatinib 100 mg uma vez por dia durante 15 dias diminuiu a AUCinf e a Cmax de uma dose uacutenica oral de 100 mg de bupropiom (um substrato combinado do CYP2B6 e CYP3A4) em 495 e 53 respetivamente Por conseguinte lorlatinib eacute um indutor fraco do CYP2B6 e natildeo eacute necessaacuterio ajuste posoloacutegico quando lorlatinib eacute utilizado em associaccedilatildeo com medicamentos que satildeo metabolizados principalmente pelo CYP2B6

Substratos do CYP2C9

Lorlatinib 100 mg uma vez por dia durante 15 dias diminuiu a AUCinf e a Cmax de uma dose uacutenica oral de 500 mg de tolbutamida (um substrato sensiacutevel do CYP2C9) em 43 e 15 respetivamente Por conseguinte lorlatinib eacute um indutor fraco do CYP2C9 e natildeo eacute necessaacuterio ajuste posoloacutegico para medicamentos que satildeo metabolizados principalmente pelo CYP2C9 Contudo os doentes devem ser monitorizados em caso de tratamento concomitante com medicamentos com iacutendices terapecircuticos estreitos metabolizados principalmente pelo CYP2C9 (p ex anticoagulantes cumariacutenicos)

Substratos da UGT

Lorlatinib 100 mg uma vez por dia durante 15 dias diminuiu a AUCinf e a Cmax de uma dose uacutenica oral de 500 mg de paracetamol (um substrato da UGT SULT e CYP1A2 2A6 2D6 e 3A4) em 45 e 28 respetivamente Por conseguinte lorlatinib eacute um indutor fraco da UGT e natildeo eacute necessaacuterio ajuste posoloacutegico para medicamentos que satildeo metabolizados principalmente pela UGT Contudo os doentes devem ser monitorizados em caso de tratamento concomitante com medicamentos com iacutendices terapecircuticos estreitos metabolizados pela UGT

Substratos da glicoproteiacutena-P

Lorlatinib 100 mg uma vez por dia durante 15 dias diminuiu a AUCinf e a Cmax de uma dose uacutenica oral de 60 mg de fexofenadina (um substrato sensiacutevel da glicoproteiacutena-P [gp-P]) em 67 e 63 respetivamente Por conseguinte lorlatinib eacute um indutor moderado da gp-P Os medicamentos que satildeo substratos da gp-P com iacutendices terapecircuticos estreitos (p ex digoxina dabigatrano etexilato) devem ser utilizados com precauccedilatildeo em associaccedilatildeo com lorlatinib devido agrave probabilidade de concentraccedilotildees plasmaacuteticas reduzidas destes substratos

Estudos in vitro de inibiccedilatildeo e induccedilatildeo de outras enzimas CYP

In vitro lorlatinib tem um potencial baixo para causar interaccedilotildees medicamentosas atraveacutes da induccedilatildeo do CYP1A2

Estudos in vitro com transportadores de medicamentos que natildeo a gp-P

Estudos in vitro indicaram que lorlatinib pode ter o potencial para inibir a BCRP (trato gastrointestinal) OATP1B1 OATP1B3 OCT1 MATE1 e a OAT3 em concentraccedilotildees clinicamente relevantes Lorlatinib deve ser utilizado com precauccedilatildeo em associaccedilatildeo com substratos da BCRP OATP1B1 OATP1B3 OCT1 MATE1 e OAT3 uma vez que natildeo podem ser excluiacutedas alteraccedilotildees clinicamente relevantes na exposiccedilatildeo plasmaacutetica destes substratos

46 Fertilidade gravidez e aleitamento

Mulheres em idade feacutertilcontraceccedilatildeo feminina e masculina

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto estiverem a receber lorlatinib Eacute necessaacuterio um meacutetodo de contraceccedilatildeo natildeo hormonal altamente eficaz para as doentes durante o tratamento com lorlatinib pois lorlatinib pode tornar os contracetivos hormonais ineficazes (ver secccedilotildees 44 e 45) Se a utilizaccedilatildeo de um meacutetodo de contraceccedilatildeo hormonal for inevitaacutevel entatildeo tem de ser utilizado um preservativo juntamente com o meacutetodo hormonal Tem de ser mantida uma contraceccedilatildeo eficaz durante pelo menos 35 dias apoacutes a conclusatildeo da terapecircutica

Durante o tratamento com lorlatinib e durante pelo menos 14 semanas apoacutes a dose final os doentes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar tecircm de usar meacutetodos de contraceccedilatildeo eficazes incluindo preservativo e os doentes do sexo masculino com parceiras graacutevidas tecircm de usar preservativo

Gravidez

Os estudos em animais revelaram toxicidade embriofetal (ver secccedilatildeo 53) A quantidade de dados sobre a utilizaccedilatildeo de lorlatinib em mulheres graacutevidas eacute inexistente Lorlatinib pode causar danos fetais quando administrado a mulheres graacutevidas

Lorlatinib natildeo eacute recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que natildeo utilizam meacutetodos contracetivos

Amamentaccedilatildeo

Desconhece-se se lorlatinib e os seus metabolitos satildeo excretados no leite humano Natildeo pode ser excluiacutedo qualquer risco para os receacutem-nascidoslactentes

Lorlatinib natildeo deve ser utilizado durante a amamentaccedilatildeo A amamentaccedilatildeo deve ser descontinuada durante o tratamento com lorlatinib e durante 7 dias apoacutes a dose final

Fertilidade

Com base em resultados natildeo cliacutenicos de seguranccedila a fertilidade masculina pode ficar comprometida durante o tratamento com lorlatinib (ver secccedilatildeo 53) Desconhece-se se lorlatinib afeta a fertilidade feminina Os homens deveratildeo procurar aconselhamento sobre a preservaccedilatildeo da fertilidade antes do tratamento

47 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar maacutequinas

Os efeitos de lorlatinib sobre a capacidade de conduzir e utilizar maacutequinas satildeo moderados Deve proceder-se com cautela ao conduzir ou utilizar maacutequinas pois os doentes podem ter efeitos no SNC (ver secccedilatildeo 48)

48 Efeitos indesejaacuteveis

Resumo do perfil de seguranccedila

As reaccedilotildees adversas comunicadas com mais frequecircncia foram hipercolesterolemia (844) hipertrigliceridemia (671) edema (546) neuropatia perifeacuterica (478) efeitos cognitivos (288) fadiga (281) aumento de peso (264) artralgia (247) efeitos no humor (227) e diarreia (227)

Ocorreram reduccedilotildees de dose devido a reaccedilotildees adversas em 234 dos doentes a receber lorlatinib As reaccedilotildees adversas mais frequentes que resultaram em reduccedilotildees de dose foram o edema e a neuropatia perifeacuterica Em 31 dos doentes a receber lorlatinib ocorreu descontinuaccedilatildeo permanente do tratamento associada a reaccedilotildees adversas Os efeitos cognitivos foram a reaccedilatildeo adversa mais frequente que resultou em descontinuaccedilatildeo permanente do tratamento

Lista tabelada das reaccedilotildees adversas

A Tabela 2 apresenta as reaccedilotildees adversas que ocorreram em 295 doentes adultos tratados com 100 mg de lorlatinib uma vez por dia com CPNPC avanccedilado do Estudo A

As reaccedilotildees adversas listadas na Tabela 2 estatildeo apresentadas por classe de sistemas de oacutergatildeos e categorias de frequecircncia definidas segundo a seguinte convenccedilatildeo muito frequentes (ge110) frequentes (ge1100 lt110) pouco frequentes (ge11000 lt1100) raras (ge110000 lt11000) muito raras (lt110000) Os efeitos indesejaacuteveis satildeo apresentados por ordem decrescente de gravidade meacutedica dentro de cada categoria de frequecircncia

Tabela 2 Reaccedilotildees adversas Classe de sistema de oacutergatildeos e reaccedilatildeo adversa

Categoria de frequecircncia Todos os graus

Graus 3-4

Doenccedilas do sangue e do sistema linfaacuteticoAnemia Muito frequentes 159 51

Doenccedilas do metabolismo e da nutriccedilatildeoHipercolesterolemiaa

HipertrigliceridemiabMuito frequentesMuito frequentes

844671

166166

Perturbaccedilotildees do foro psiquiaacutetricoEfeitos no humorc

Alucinaccedilotildeesd

Muito frequentesFrequentes

Doenccedilas do sistema nervosoEfeitos cognitivose

Neuropatia perifeacutericaf

CefaleiasEfeitos na falag

Muito frequentesMuito frequentesMuito frequentes

Frequentes

28847818098

20270703

Afeccedilotildees ocularesPerturbaccedilatildeo da visatildeoh Muito frequentes 153 03

Doenccedilas respiratoacuterias toraacutecicas e do mediastino

Pneumonitei Frequentes 14 10Doenccedilas gastrointestinais

DiarreiaNaacuteuseasObstipaccedilatildeo

227183159

Afeccedilotildees dos tecidos cutacircneos e subcutacircneos

Erupccedilatildeo cutacircneaj Muito frequentes 142 03Afeccedilotildees musculosqueleacuteticas e dos tecidos conjuntivos

ArtralgiaMialgiak

Muito frequentesMuito frequentes

247193

Perturbaccedilotildees gerais e alteraccedilotildees no local de administraccedilatildeo

Edemal

Fadigam

546281

Exames complementares de diagnoacutesticoAumento de pesoAumento da liacutepaseAumento da amiacutelaseProlongamento do PR no eletrocardiograma

Muito frequentesMuito frequentesMuito frequentesPouco frequentes

26413910207

5488310

As reaccedilotildees adversas que representam o mesmo conceito ou condiccedilatildeo meacutedica foram agrupadas e notificadas como uma uacutenica reaccedilatildeo adversa na tabela acima Os termos efetivamente notificados nos estudos e que contribuiacuteram para a reaccedilatildeo adversa relevante satildeo indicados entre parecircntesis tal como listado abaixoa Hipercolesterolemia (incluindo aumento do colesterol seacuterico hipercolesterolemia)b Hipertrigliceridemia (incluindo aumento dos trigliceriacutedeos seacutericos hipertrigliceridemia)c Efeitos no humor (incluindo perturbaccedilatildeo afetiva labilidade emotiva agressividade agitaccedilatildeo ansiedade

humor depressivo depressatildeo humor eufoacuterico irritabilidade mania humor alterado oscilaccedilotildees do humor alteraccedilatildeo da personalidade stress)

d Alucinaccedilotildees (incluindo alucinaccedilatildeo auditiva alucinaccedilatildeo alucinaccedilatildeo visual)e Efeitos cognitivos (incluindo acontecimentos da CSO ldquoDoenccedilas do sistema nervosordquo amneacutesia perturbaccedilatildeo

cognitiva demecircncia perturbaccedilatildeo da atenccedilatildeo compromisso da memoacuteria compromisso mental e tambeacutem incluindo acontecimentos da CSO ldquoDoenccedilas do foro psiquiaacutetricordquo deacutefice de atenccedilatildeoperturbaccedilatildeo de hiperatividade estado confusional deliacuterio desorientaccedilatildeo perturbaccedilatildeo na leitura) Dentro destes efeitos os termos da CSO ldquoDoenccedilas do sistema nervosordquo foram notificados com mais frequecircncia do que os termos da CSO ldquoDoenccedilas do foro psiquiaacutetricordquo

f Neuropatia perifeacuterica (incluindo sensaccedilatildeo de ardor siacutendrome do tuacutenel caacuterpico disestesia sensaccedilatildeo de formigueiro perturbaccedilatildeo da marcha hipoestesia fraqueza muscular nevralgia neuropatia perifeacuterica neurotoxicidade parestesia neuropatia sensorial perifeacuterica paralisia do nervo peronial perturbaccedilatildeo sensorial)

g Efeitos na fala (disartria fala lenta perturbaccedilatildeo da fala)h Perturbaccedilatildeo da visatildeo (incluindo diplopia fotofobia fotopsia visatildeo turva reduccedilatildeo da acuidade visual

compromisso visual moscas volantes)i Pneumonite (incluindo doenccedila pulmonar intersticial pneumonite)j Erupccedilatildeo cutacircnea (incluindo dermatite acneiforme erupccedilatildeo cutacircnea maculopapular erupccedilatildeo cutacircnea

pruriginosa erupccedilatildeo cutacircnea)k Mialgia (incluindo dor musculosqueleacutetica mialgia)l Edema (incluindo edema generalizado edema edema perifeacuterico tumefaccedilatildeo perifeacuterica tumefaccedilatildeo)m Fadiga (incluindo astenia fadiga)

Descriccedilatildeo das reaccedilotildees adversas selecionadas

HipercolesterolemiahipertrigliceridemiaForam comunicadas reaccedilotildees adversas de aumento do colesterol ou trigliceriacutedeos seacutericos em 844 e 671 dos doentes respetivamente Entre estas ocorreram reaccedilotildees adversas ligeiras ou moderadas de hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia em 678 e 505 dos doentes respetivamente (ver secccedilatildeo 44) A mediana do tempo ateacute ao aparecimento de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia foi de 15 dias (intervalo 1 a 399 dias) A mediana da duraccedilatildeo da hipercolesterolemia e da hipertrigliceridemia foi de 381 e 405 dias respetivamente

Efeitos no sistema nervoso centralAs reaccedilotildees adversas do SNC foram principalmente efeitos cognitivos (288) efeitos no humor (227) e efeitos na fala (98) e foram geralmente moderadas temporaacuterias e reversiacuteveis espontaneamente apoacutes atraso na administraccedilatildeo da dose eou reduccedilatildeo da dose (ver secccedilotildees 42 e 44) O efeito cognitivo mais frequente de qualquer grau foi o compromisso da memoacuteria (115) e as reaccedilotildees de Grau 3 ou 4 mais frequentes foram efeito cognitivo e estado confusional (07 cada) O efeito no humor mais frequente de qualquer grau foi a irritabilidade (61) que foi tambeacutem a reaccedilatildeo de Grau 3 ou 4 mais frequente (10) O efeito na fala mais frequente de qualquer grau foi a disartria (41) e a reaccedilatildeo de Grau 3 ou 4 mais frequente foi a fala lenta (03) A mediana do tempo ateacute ao aparecimento de efeitos cognitivos no humor e na fala foi de 92 44 e 42 dias respetivamente A mediana da duraccedilatildeo dos efeitos cognitivos no humor e na fala foi de 224 83 e 106 dias respetivamente

Notificaccedilatildeo de suspeitas de reaccedilotildees adversas

A notificaccedilatildeo de suspeitas de reaccedilotildees adversas apoacutes a autorizaccedilatildeo do medicamento eacute importante uma vez que permite uma monitorizaccedilatildeo contiacutenua da relaccedilatildeo benefiacutecio-risco do medicamento Pede-se aos profissionais de sauacutede que notifiquem quaisquer suspeitas de reaccedilotildees adversas atraveacutes do sistema nacional de notificaccedilatildeo mencionado no Apecircndice V

49 Sobredosagem

O tratamento da sobredosagem com o medicamento consiste em medidas de suporte gerais Dado o efeito dependente da dose no intervalo PR recomenda-se a monitorizaccedilatildeo do ECG Natildeo existe um antiacutedoto para lorlatinib

5 PROPRIEDADES FARMACOLOacuteGICAS

51 Propriedades farmacodinacircmicas

Grupo farmacoterapecircutico agentes antineoplaacutesicos inibidores das tirosina cinases coacutedigo ATC L01XE44

Mecanismo de accedilatildeo

Lorlatinib eacute um inibidor selectivo das tirosina cinases do ALK e do oncogene c-ros 1 (ROS1) quecompete com a adenosina trifosfato (ATP)

Em estudos natildeo cliacutenicos lorlatinib inibiu as atividades cataliacuteticas da ALK natildeo mutada e de cinases ALK mutantes clinicamente relevantes em ensaios enzimaacuteticos recombinantes e baseados em ceacutelulas Lorlatinib demonstrou atividade antitumoral acentuada em ratinhos com xenotransplantes tumorais que expressam proteiacutena de fusatildeo associada a microtuacutebulos da equinoderme (EML4) com variante ALK 1 (v1) incluindo as mutaccedilotildees ALK L1196M G1269A G1202R e I1171T Dois destes mutantes ALK G1202R e I1171T satildeo conhecidos por conferir resistecircncia ao alectinib brigatinib ceritinib e ao crizotinib Lorlatinib eacute tambeacutem capaz de penetrar a barreira hematoencefaacutelica Lorlatinib demonstrou atividade em ratinhos portadores de implantes de tumor cerebral EML4-ALK ou EML4-ALKL1196M

ortotoacutepicos

Estudos cliacutenicos A utilizaccedilatildeo de lorlatinib no tratamento de CPNPC avanccedilado ALK-positivo apoacutes tratamento com pelo menos um TKI do ALK de segunda geraccedilatildeo foi investigada no Estudo A um estudo multicecircntrico de Fase 12 de braccedilo uacutenico Foram incluiacutedos um total de 139 doentes com CPNPC avanccedilado ALK-positivo apoacutes tratamento com pelo menos um TKI do ALK de segunda geraccedilatildeo na Fase 2 do estudo Os doentes receberam lorlatinib por via oral na dose recomendada de 100 mg uma vez por dia continuamente

O endpoint primaacuterio de eficaacutecia foi a taxa de resposta objetiva (TRO) incluindo TRO-IC (intracraniana) segundo Revisatildeo Central Independente (RCI) de acordo com os criteacuterios modificados de avaliaccedilatildeo de resposta em tumores soacutelidos (modified response evaluation criteria in solid tumors RECIST versatildeo 11) Os endpoints secundaacuterios incluiacuteram a duraccedilatildeo da resposta (DR) a DR-IC o tempo ateacute resposta do tumor (TRT) e a sobrevivecircncia livre de progressatildeo (PFS)

Os dados demograacuteficos dos 139 doentes com CPNPC avanccedilado ALK-positivo apoacutes tratamento com pelo menos um TKI do ALK de segunda geraccedilatildeo foram 56 mulheres 48 caucasianos 38 asiaacuteticos e a mediana da idade foi de 53 anos (intervalo 29-83 anos) com 16 dos doentes com ge 65 anos de idade O estado funcional de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) no iniacutecio do estudo foi de 0 ou 1 em 96 dos doentes No iniacutecio do estudo estavam presentes metaacutestases cerebrais em 67 dos doentes Dos 139 doentes 20 tinham recebido anteriormente um TKI do ALK excluindo crizotinib 47 tinham recebido anteriormente 2 TKI do ALK e 33 tinham recebido anteriormente 3 ou mais TKI do ALK

Os principais resultados de eficaacutecia do Estudo A estatildeo incluiacutedos nas Tabelas 3 e 4

Tabela 3 Resultados de eficaacutecia global do Estudo A

Paracircmetro de eficaacutecia

Um TKI do ALKa anterior com ou sem quimioterapia

anterior(N = 28)

Dois ou mais TKI do ALK anterior com ou sem quimioterapia anterior

(N = 111)

Taxa de resposta objetivab

(IC 95)Resposta completa n Resposta parcial n

429(245 628)

396(305 494)

Duraccedilatildeo da respostaMediana meses (IC 95) 56

(42 NA)99

(57 244)Sobrevivecircncia livre de progressatildeo

Mediana meses (IC 95)55

(29 82)69

(54 95)Abreviaturas ALK=cinase do linfoma anaplaacutesico IC=intervalo de confianccedila RCI=Revisatildeo Central

Independente Nn=nuacutemero de doentes NA=natildeo atingido TKI=inibidor da tirocina cinasea Alectinib brigatinib ou ceritinibb Segundo a RCI

Tabela 4 Resultados de eficaacutecia intracraniana no Estudo A

anterior(N = 9)

Dois ou mais TKI do ALK anterior com ou sem

quimioterapia anterior(N = 48)

667(299 925)

521(372 667)

Duraccedilatildeo da resposta intracraniana

Mediana meses (IC 95) NA(41 NA)

124(60 NA)

Abreviaturas ALK=cinase do linfoma anaplaacutesico IC=intervalo de confianccedila RCI=Revisatildeo Central Independente Nn=nuacutemero de doentes NA=natildeo atingido TKI=inibidor da tirocina cinase Em doentes com pelo menos uma metaacutestase cerebral mensuraacutevel no iniacutecio do estudoa Alectinib brigatinib ou ceritinibb Segundo a RCI

Na populaccedilatildeo de eficaacutecia global de 139 doentes 56 doentes apresentaram uma resposta objetiva confirmada pela RCI com uma mediana do TRT de 14 meses (intervalo 12 a 166 meses) A TRO para os asiaacuteticos foi de 491 (IC 95 351 632) e de 315 (IC 95 211 434) para os natildeo asiaacuteticos Entre os 31 doentes com uma resposta objetiva IC confirmada pela RCI e pelo menos uma metaacutestase cerebral mensuraacutevel no iniacutecio do estudo a mediana do TRT-IC foi de 14 meses (intervalo 12 a 162 meses) A TRO-IC para os asiaacuteticos foi de 545 (IC 95 322 756) e de 464 (IC 95 275 661) para os natildeo asiaacuteticos

Populaccedilatildeo pediaacutetrica

A Agecircncia Europeia de Medicamentos dispensou a obrigaccedilatildeo de apresentaccedilatildeo dos resultados dos estudos com lorlatinib em todos os subgrupos da populaccedilatildeo pediaacutetrica para carcinoma pulmonar (carcinoma de pequenas ceacutelulas e de natildeo pequenas ceacutelulas) (ver secccedilatildeo 42 para informaccedilatildeo sobre utilizaccedilatildeo pediaacutetrica)

Foi concedida a este medicamento uma laquoAutorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado condicionalraquo Isto significa que se aguarda evidecircncia adicional sobre este medicamentoA Agecircncia Europeia de Medicamentos procederaacute pelo menos anualmente agrave anaacutelise da nova informaccedilatildeo sobre este medicamento e se necessaacuterio agrave atualizaccedilatildeo deste RCM

52 Propriedades farmacocineacuteticas

Absorccedilatildeo

As concentraccedilotildees de pico de lorlatinib no plasma satildeo rapidamente alcanccediladas com uma mediana do Tmax de 12 horas apoacutes uma dose uacutenica de 100 mg e de 20 horas apoacutes dosagem muacuteltipla de 100 mg uma vez por dia

Apoacutes a administraccedilatildeo oral de comprimidos de lorlatinib a biodisponibilidade absoluta meacutedia eacute de 808 (IC 90 757 862) comparativamente agrave administraccedilatildeo intravenosa

A administraccedilatildeo de lorlatinib com uma refeiccedilatildeo com alto teor em gordura e altamente caloacuterica resultou numa exposiccedilatildeo 5 mais elevada comparativamente ao jejum Lorlatinib pode ser administrado com ou sem alimentos

Com 100 mg uma vez por dia a meacutedia geomeacutetrica ( do coeficiente de variaccedilatildeo [CV]) da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de pico foi de 577 (42) ngml e a AUC24 foi de 5650 (39) nghml em doentes com cancro A meacutedia geomeacutetrica ( CV) da depuraccedilatildeo oral foi de 177 (39) lh

Distribuiccedilatildeo

A ligaccedilatildeo in vitro de lorlatinib agraves proteiacutenas plasmaacuteticas humanas eacute de 66 com ligaccedilatildeo moderada agrave albumina ou agrave α1-glicoproteiacutena aacutecida

Biotransformaccedilatildeo

Nos humanos lorlatinib eacute sujeito a oxidaccedilatildeo e glucuronidaccedilatildeo como vias metaboacutelicas principaisDados in vitro indicam que lorlatinib eacute metabolizado principalmente pela CYP3A4 e UGT1A4 com pequenas contribuiccedilotildees da CYP2C8 CYP2C19 CYP3A5 e UGT1A3

No plasma um metabolito de aacutecido benzoico de lorlatinib que resulta da clivagem oxidativa de ligaccedilotildees amina e eacuteter aromaacuteticas de lorlatinib foi observado como metabolito major representado 21 da radioatividade em circulaccedilatildeo O metabolito resultante da clivagem oxidativa eacute farmacologicamente inativo

Eliminaccedilatildeo

A semivida plasmaacutetica de lorlatinib apoacutes uma dose uacutenica de 100 mg foi de 236 horas Apoacutes a administraccedilatildeo oral de uma dose de 100 mg de lorlatinib radiomarcado foi recuperada uma meacutedia de 477 da radioatividade na urina e 409 da radioatividade foi recuperada nas fezes com uma recuperaccedilatildeo total meacutedia global de 886

Lorlatinib inalterado era o principal componente no plasma e fezes humanos representando 44 e 91 da radioatividade total respetivamente Menos de 1 de lorlatinib inalterado foi detetado na urina

Aleacutem disso lorlatinib eacute um indutor atraveacutes do recetor X do pregnano (PXR) humano e do recetor constitutivo dos androstanos (CAR) humanos

Linearidadenatildeo linearidade

Com uma dose uacutenica a exposiccedilatildeo sisteacutemica (AUCinf e Cmax) a lorlatinib aumentou de uma forma relacionada com a dose ao longo de intervalo de dose de 10 mg a 200 mg Existem poucos dados disponiacuteveis ao longo do intervalo de dose de 10 mg a 200 mg contudo natildeo foi observado qualquer desvio da linearidade para a AUCinf e Cmax apoacutes uma dose uacutenica

Apoacutes a administraccedilatildeo de muacuteltiplas doses uma vez por dia a Cmax de lorlatinib aumentou de forma proporcional agrave dose e a AUCtau aumentou ligeiramente menos do que proporcionalmente ao longo do intervalo de dose de 10 mg a 200 mg uma vez por dia

Igualmente no estado estacionaacuterio as exposiccedilotildees plasmaacuteticas a lorlatinib satildeo inferiores agraves esperadas da farmacocineacutetica de dose uacutenica indicativo de um efeito liacutequido de autoinduccedilatildeo dependente do tempo

Compromisso hepaacutetico

Como lorlatinib eacute metabolizado no fiacutegado eacute provaacutevel que o compromisso hepaacutetico aumente as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de lorlatinib Os estudos cliacutenicos que foram realizados excluiacuteram doentes com AST ou ALT gt 25 times LSN ou se devido a doenccedila maligna subjacente gt 50 times LSN ou com bilirrubina total gt 15 times LSN As anaacutelises de farmacocineacutetica da populaccedilatildeo demonstraram que a exposiccedilatildeo a lorlatinib natildeo era alterada de forma clinicamente significativa em doentes com

compromisso hepaacutetico ligeiro (n = 50) Natildeo satildeo recomendados ajustes posoloacutegicos para doentes com compromisso hepaacutetico ligeiro Natildeo existe informaccedilatildeo disponiacutevel sobre doentes com compromisso hepaacutetico moderado ou grave

Compromisso renal

Menos de 1 da dose administrada eacute detetada sob a forma de lorlatinib inalterado na urina As anaacutelises de farmacocineacutetica da populaccedilatildeo demonstraram que a exposiccedilatildeo a lorlatinib natildeo era alterada de forma clinicamente significativa em doentes com compromisso renal ligeiro (n = 103) ou moderado (n = 41) (CLcr gt 30 mlmin) Natildeo se recomenda ajuste posoloacutegico da dose inicial em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado A informaccedilatildeo sobre a utilizaccedilatildeo de lorlatinib em doentes com compromisso renal grave (CLcr lt 30 mmin) eacute limitada (n = 1)

Idade sexo raccedila peso corporal e fenoacutetipo

As anaacutelises de farmacocineacutetica da populaccedilatildeo em doentes com CPNPC avanccedilado e em voluntaacuterios saudaacuteveis indicam que natildeo existem efeitos clinicamente relevantes da idade sexo raccedila peso corporal e fenoacutetipos de CYP3A5 e CYP2C19

Eletrofisiologia cardiacuteaca

No Estudo A 2 doentes (07) tiveram valores absolutos de QTc corrigido pela foacutermula de Fridericia QTc (QTcF) gt 500 mseg e 5 doentes (18) tiveram uma alteraccedilatildeo no QTcF em relaccedilatildeo ao iniacutecio do estudo gt 60 mseg

Aleacutem disso o efeito de uma dose uacutenica oral de lorlatinib (50 mg 75 mg e 100 mg) com e sem 200 mg de itraconazol uma vez por dia foi avaliado num estudo cruzado bidirecional em 16 voluntaacuterios saudaacuteveis Natildeo foram observados aumentos no QTc meacutedio com as concentraccedilotildees meacutedias observadas de lorlatinib neste estudo

Em 295 doentes que receberam lorlatinib na dose recomendada de 100 mg uma vez por dia e que tinham avaliaccedilatildeo por ECG no Estudo A lorlatinib foi estudado numa populaccedilatildeo de doentes que excluiu os que tinham intervalo QTc gt470 mseg Na populaccedilatildeo do estudo a alteraccedilatildeo meacutedia maacutexima desde o iniacutecio do estudo para o intervalo PR foi de 164 mseg (IC de 90 superior bilateral 194 mseg) (ver secccedilotildees 42 44 e 48) Destes 7 doentes tinham um PR no iniacutecio do estudo gt 200 mseg Entre os 284 doentes com um intervalo PR lt 200 mseg 14 tiveram prolongamento do intervalo PR ge200 mseg depois de iniciarem lorlatinib O prolongamento do intervalo PR ocorreu de forma dependente da concentraccedilatildeo Ocorreu bloqueio auriculoventricular em 10 dos doentes

Para os doentes que desenvolvam prolongamento do PR poderaacute ser necessaacuterio modificar a dose (ver secccedilatildeo 42)

53 Dados de seguranccedila preacute-cliacutenica

Toxicidade de dose repetida

As principais toxicidades observadas foram inflamaccedilatildeo em muacuteltiplos tecidos (pele e colo do uacutetero de ratos e pulmatildeo traqueia pele noacutedulos linfaacuteticos eou cavidade oral incluindo o osso mandibular de catildees associada a aumentos de leucoacutecitos fibrinogeacutenio eou globulina e diminuiccedilotildees da albumina) e alteraccedilotildees no pacircncreas (com aumentos da amiacutelase e da liacutepase) no sistema hepatobiliar (com aumentos das enzimas hepaacuteticas) no sistema reprodutor masculino no sistema cardiovascular rins e trato gastrointestinal nervos perifeacutericos e SNC (potencial para compromisso funcional cognitivo) para uma dose equivalente agrave exposiccedilatildeo cliacutenica humana com a posologia recomendada Foram tambeacutem observadas alteraccedilotildees na tensatildeo arterial e frequecircncia cardiacuteaca e no complexo QRS e no intervalo PR em animais apoacutes dosagem aguda (aproximadamente 26 vezes a exposiccedilatildeo cliacutenica humana com 100 mg apoacutes uma dose uacutenica com base na Cmax) Todos os achados em oacutergatildeos-alvo excetuando a hiperplasia do ducto biliar hepaacutetico foram parcial a totalmente reversiacuteveis

Genotoxicidade

Lorlatinib eacute natildeo mutageacutenico mas eacute aneugeacutenico in vitro e in vivo sem efeitos adversos observaacuteveis para aneugenicidade de aproximadamente 165 vezes a exposiccedilatildeo cliacutenica humana com 100 mg baseado na AUC

Carcinogenicidade

Natildeo foram realizados estudos de carcinogenicidade com lorlatinib

Toxicidade reprodutiva

Foi observada degenerescecircncia tubular seminiacutefera eou atrofia dos testiacuteculos e alteraccedilotildees epididimaacuterias (inflamaccedilatildeo eou vacuolizaccedilatildeo) no rato e no catildeo Na proacutestata foi observada atrofia glandular miacutenima a ligeira em catildees com a dose equivalente agrave exposiccedilatildeo cliacutenica humana com a posologia recomendada Os efeitos nos oacutergatildeos reprodutores masculinos foram parcial a totalmente reversiacuteveis

Em estudos de toxicidade embriofetal realizados em ratos e coelhos respetivamente foi observado um aumento da letalidade embrionaacuteria e pesos corporais fetais inferiores e malformaccedilotildees As anomalias morfoloacutegicas fetais incluiacuteam membros rodados diacutegitos supranumeraacuterios gastrosquise rins malformados cabeccedila abobadada palato muito arqueado e dilataccedilatildeo dos ventriacuteculos do ceacuterebro A exposiccedilatildeo agraves doses mais baixas com efeitos embriofetais em animais foi equivalente agrave exposiccedilatildeo cliacutenica humana com 100 mg com base na AUC

6 INFORMACcedilOtildeES FARMACEcircUTICAS

61 Lista dos excipientes

Nuacutecleo do comprimido

Celulose microcristalinaHidrogenofosfato de caacutelcioGlicolato de amido soacutedicoEstearato de magneacutesio

Peliacutecula

HipromeloseLactose monohidratadaMacrogolTriacetinaDioacutexido de titacircnio (E171)Oacutexido de ferro negro (E172)Oacutexido de ferro vermelho (E172)

62 Incompatibilidades

Natildeo aplicaacutevel

63 Prazo de validade

3 anos

64 Precauccedilotildees especiais de conservaccedilatildeo

O medicamento natildeo necessita de quaisquer precauccedilotildees especiais de conservaccedilatildeo

65 Natureza e conteuacutedo do recipiente

Blisters de OPAAlPVC com revestimento posterior com peliacutecula de alumiacutenio contendo 10 comprimidos revestidos por peliacutecula

Cada embalagem conteacutem 90 comprimidos revestidos por peliacutecula em 9 blisters ou 120 comprimidos revestidos por peliacutecula em 12 blisters

Cada embalagem conteacutem 30 comprimidos revestidos por peliacutecula em 3 blisters

Eacute possiacutevel que natildeo sejam comercializadas todas as apresentaccedilotildees

66 Precauccedilotildees especiais de eliminaccedilatildeo

Qualquer medicamento natildeo utilizado ou resiacuteduos devem ser eliminados de acordo com as exigecircncias locais

7 TITULAR DA AUTORIZACcedilAtildeO DE INTRODUCcedilAtildeO NO MERCADO

Pfizer Europe MA EEIGBoulevard de la Plaine 171050 BruxellesBeacutelgica

8 NUacuteMERO(S) DA AUTORIZACcedilAtildeO DE INTRODUCcedilAtildeO NO MERCADO

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZACcedilAtildeORENOVACcedilAtildeO DA AUTORIZACcedilAtildeO DE INTRODUCcedilAtildeO NO MERCADO

Data da primeira autorizaccedilatildeo 06 de maio de 2019Data da uacuteltima renovaccedilatildeo 03 de abril de 2020

10 DATA DA REVISAtildeO DO TEXTO

Estaacute disponiacutevel informaccedilatildeo pormenorizada sobre este medicamento no siacutetio da internet da Agecircncia Europeia de Medicamentos httpwwwemaeuropaeu

ANEXO II

A FABRICANTE RESPONSAacuteVEL PELA LIBERTACcedilAtildeO DO LOTE

B CONDICcedilOtildeES OU RESTRICcedilOtildeES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZACcedilAtildeO

C OUTRAS CONDICcedilOtildeES E REQUISITOS DA AUTORIZACcedilAtildeO DE INTRODUCcedilAtildeO NO MERCADO

D CONDICcedilOtildeES OU RESTRICcedilOtildeES RELATIVAS Agrave UTILIZACcedilAtildeO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO

E OBRIGACcedilOtildeES ESPECIacuteFICAS PARA COMPLETAR AS MEDIDAS DE POacuteS-AUTORIZACcedilAtildeO DA AUTORIZACcedilAtildeO DE INTRODUCcedilAtildeO NO MERCADO CONDICIONAL

Nome e endereccedilo do fabricante responsaacutevel pela libertaccedilatildeo do lote

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbHBetriebsstaumltte FreiburgMooswaldallee 179090 FreiburgAlemanha

Medicamento de receita meacutedica restrita de utilizaccedilatildeo reservada a certos meios especializados (ver Anexo I Resumo das Caracteriacutesticas do Medicamento ver secccedilatildeo 42)

Relatoacuterios perioacutedicos de seguranccedila (RPS)

Os requisitos para a apresentaccedilatildeo de RPS para este medicamento estatildeo estabelecidos na lista Europeia de datas de referecircncia (lista EURD) tal como previsto nos termos do nordm 7 do artigo 107ordm-C da Diretiva 200183CE e quaisquer atualizaccedilotildees subsequentes publicadas no portal europeu de medicamentos

O Titular da Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado (AIM) deveraacute apresentar o primeiro RPS para este medicamento no prazo de 6 meses apoacutes a concessatildeo da autorizaccedilatildeo

Plano de gestatildeo do risco (PGR)

O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenccedilotildees de farmacovigilacircncia requeridas e detalhadas no PGR apresentado no Moacutedulo 182 da autorizaccedilatildeo de introduccedilatildeo no mercado e quaisquer atualizaccedilotildees subsequentes do PGR que sejam acordadas

Deve ser apresentado um PGR atualizado A pedido da Agecircncia Europeia de Medicamentos Sempre que o sistema de gestatildeo do risco for modificado especialmente como resultado da

receccedilatildeo de nova informaccedilatildeo que possa levar a alteraccedilotildees significativas no perfil benefiacutecio-risco ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilacircncia ou minimizaccedilatildeo do risco)

Sendo esta uma autorizaccedilatildeo de introduccedilatildeo no mercado condicional e de acordo com o nordm 4 do artigo 14ordm-A do Regulamento (CE) nordm 7262004 o Titular da AIM deveraacute completar dentro dos prazos indicados as seguintes medidas

Descriccedilatildeo Data limiteDe modo a confirmar ainda mais a eficaacutecia e seguranccedila de lorlatinib no tratamento de doentes com CPNPC ALK-positivo o TAIM deve submeter o relatoacuterio do estudo cliacutenico de fase III CROWN (1006) que compara lorlatinib versus crizotinib no tratamento em primeira-linha do CPNPC avanccedilado ALK-positivo O relatoacuterio do estudo cliacutenico deve ser submetido ateacute

31 dezembro 2021

De modo a confirmar ainda mais a eficaacutecia de lorlatinib em doentes cuja doenccedila progrediu apoacutes alectinib ou ceritinib como primeira terapecircutica TKI do ALK o TAIM deve realizar um estudo prospetivo de braccedilo uacutenico que investigue os doentes no mesmo contexto O relatoacuterio do estudo cliacutenico deve ser submetido ateacute

30 junho 2024

ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

A ROTULAGEM

INDICACcedilOtildeES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDAacuteRIO

CARTONAGEM

Lorviqua 25 mg comprimidos revestidos por peliacuteculalorlatinib

2 DESCRICcedilAtildeO DA(S) SUBSTAcircNCIA(S) ATIVA(S)

3 LISTA DOS EXCIPIENTES

Conteacutem lactose (consultar o folheto informativo para mais informaccedilotildees)

4 FORMA FARMACEcircUTICA E CONTEUacuteDO

90 comprimidos revestidos por peliacutecula120 comprimidos revestidos por peliacutecula

5 MODO E VIA(S) DE ADMINISTRACcedilAtildeO

Consultar o folheto informativo antes de utilizarVia oral

6 ADVERTEcircNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DA VISTA E DO ALCANCE DAS CRIANCcedilAS

Manter fora da vista e do alcance das crianccedilas

7 OUTRAS ADVERTEcircNCIAS ESPECIAIS SE NECESSAacuteRIO

8 PRAZO DE VALIDADE

9 CONDICcedilOtildeES ESPECIAIS DE CONSERVACcedilAtildeO

10 CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO Agrave ELIMINACcedilAtildeO DO MEDICAMENTO NAtildeO UTILIZADO OU DOS RESIacuteDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO SE APLICAacuteVEL

11 NOME E ENDERECcedilO DO TITULAR DA AUTORIZACcedilAtildeO DE INTRODUCcedilAtildeO NO MERCADO

EU1191355001 120 comprimidos revestidos por peliacuteculaEU1191355003 90 comprimidos revestidos por peliacutecula

13 NUacuteMERO DO LOTE

14 CLASSIFICACcedilAtildeO QUANTO Agrave DISPENSA AO PUacuteBLICO

15 INSTRUCcedilOtildeES DE UTILIZACcedilAtildeO

16 INFORMACcedilAtildeO EM BRAILLE

Lorviqua 25 mg

17 IDENTIFICADOR UacuteNICO ndash COacuteDIGO DE BARRAS 2D

Coacutedigo de barras 2D com identificador uacutenico incluiacutedo

18 IDENTIFICADOR UacuteNICO - DADOS PARA LEITURA HUMANA

PCSNNN

INDICACcedilOtildeES MIacuteNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITAS CONTENTORAS

BLISTER

Lorviqua 25 mg comprimidoslorlatinib

2 NOME DO TITULAR DA AUTORIZACcedilAtildeO DE INTRODUCcedilAtildeO NO MERCADO

Pfizer (como logoacutetipo do titular da AIM)

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

30 comprimidos revestidos por peliacutecula

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

B FOLHETO INFORMATIVO

Folheto informativo Informaccedilatildeo para o utilizador

lorlatinib

Este medicamento estaacute sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional Isto iraacute permitir a raacutepida identificaccedilatildeo de nova informaccedilatildeo de seguranccedila Poderaacute ajudar comunicando quaisquer efeitos indesejaacuteveis que tenha Para saber como comunicar efeitos indesejaacuteveis veja o final da secccedilatildeo 4

Leia com atenccedilatildeo todo este folheto antes de comeccedilar a tomar este medicamento pois conteacutem informaccedilatildeo importante para si- Conserve este folheto Pode ter necessidade de o ler novamente - Caso ainda tenha duacutevidas fale com o seu meacutedico farmacecircutico ou enfermeiro- Este medicamento foi receitado apenas para si Natildeo deve daacute-lo a outros O medicamento pode ser-

lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sinais de doenccedila - Se tiver quaisquer efeitos indesejaacuteveis incluindo possiacuteveis efeitos indesejaacuteveis natildeo incluiacutedos

neste folheto fale com o seu meacutedico farmacecircutico ou enfermeiro Ver secccedilatildeo 4

O que conteacutem este folheto

1 O que eacute Lorviqua e para que eacute utilizado 2 O que precisa de saber antes de tomar Lorviqua 3 Como tomar Lorviqua 4 Efeitos indesejaacuteveis possiacuteveis 5 Como conservar Lorviqua 6 Conteuacutedo da embalagem e outras informaccedilotildees

1 O que eacute Lorviqua e para que eacute utilizado

O que eacute LorviquaLorviqua conteacutem a substacircncia ativa lorlatinib um medicamento que eacute utilizado para o tratamento de adultos com fases avanccediladas de um tipo de cancro do pulmatildeo chamado cancro do pulmatildeo de natildeo-pequenas ceacutelulas (CPNPC) Lorviqua pertence ao grupo de medicamentos que inibe uma enzima chamada cinase do linfoma anaplaacutesico (ALK) Lorviqua soacute eacute administrado a doentes que tenham uma alteraccedilatildeo num gene do ALK ver abaixo Como Lorviqua atua

Para que eacute utilizado LorviquaLorviqua pode ser-lhe receitado se- foi tratado anteriormente com um medicamento chamado alectinib ou ceritinib que satildeo

inibidores do ALK ou- foi tratado anteriormente com crizotinib seguido de outro inibidor do ALK

Como Lorviqua atuaLorviqua inibe um tipo de enzima chamada tirosina cinase e desencadeia a morte de ceacutelulas cancerosas nos doentes com alteraccedilotildees nos genes do ALK Lorviqua eacute apenas administrado a indiviacuteduos cuja doenccedila se deve a uma alteraccedilatildeo no gene da tirosina cinase do ALK

Se tiver quaisquer duacutevidas sobre como Lorviqua atua ou por que motivo este medicamento lhe foi receitado pergunte ao seu meacutedico

2 O que precisa de saber antes de tomar Lorviqua

Natildeo tome Lorviqua- se tem alergia a lorlatinib ou a qualquer outro componente deste medicamento (indicados na

secccedilatildeo 6)- se estiver a tomar algum destes medicamentos

rifampicina (utilizada para tratar a tuberculose) carbamazepina fenitoiacutena (utilizadas para tratar a epilepsia) enzalutamida (utilizada para tratar o cancro da proacutestata) mitotano (utilizado para tratar o cancro das glacircndulas suprarrenais) medicamentos contendo erva de S Joatildeo (Hypericum perforatum uma preparaccedilatildeo agrave

base de plantas)

Advertecircncias e precauccedilotildees Fale com o seu meacutedico antes de tomar Lorviqua- se tem niacuteveis elevados de colesterol ou trigliceriacutedeos no sangue - se tem niacuteveis elevados no sangue das enzimas conhecidas como amiacutelase ou liacutepase ou uma

doenccedila chamada pancreatite que pode aumentar os niacuteveis destas enzimas- se tem problemas no coraccedilatildeo incluindo insuficiecircncia cardiacuteaca frequecircncia cardiacuteaca lenta ou se

os resultados do eletrocardiograma (ECG) mostrarem que tem uma anomalia da atividade eleacutetrica do coraccedilatildeo conhecida como prolongamento do intervalo PR ou um bloqueio AV

- se tem tosse dor no peito falta de ar ou agravamento de sintomas respiratoacuterios ou se alguma vez teve uma doenccedila dos pulmotildees chamada pneumonite

Se natildeo tiver a certeza fale com o seu meacutedico farmacecircutico ou enfermeiro antes de tomar Lorviqua

Informe o seu meacutedico imediatamente se desenvolver- problemas no coraccedilatildeo Informe o seu meacutedico imediatamente sobre alteraccedilotildees no seu batimento

cardiacuteaco (raacutepido ou lento) sensaccedilatildeo de desfalecimento desmaios tonturas ou falta de ar Estes sintomas podem ser sinais de problemas cardiacuteacos O seu meacutedico poderaacute verificar se existem problemas com o seu coraccedilatildeo durante o tratamento com Lorviqua Se os resultados forem anormais o meacutedico poderaacute decidir reduzir a sua dose de Lorviqua ou parar o tratamento

- problemas da fala dificuldades em falar incluindo fala indistinta ou lenta O seu meacutedico poderaacute investigar mais aprofundadamente e decidir reduzir a sua dose de Lorviqua ou parar o tratamento

- problemas do humor ou da memoacuteria tais como alteraccedilotildees do humor (incluindo depressatildeo euforia e oscilaccedilotildees do humor) irritabilidade agressividade agitaccedilatildeo ansiedade ou uma alteraccedilatildeo da sua personalidade e episoacutedios de confusatildeo O seu meacutedico poderaacute investigar mais aprofundadamente e decidir reduzir a sua dose de Lorviqua ou parar o seu tratamento

- dor nas costas ou no abdoacutemen (barriga) amarelecimento da pele e olhos (icteriacutecia) naacuteuseas ou voacutemitos Estes sintomas podem ser sinais de pancreatite O seu meacutedico poderaacute investigar mais aprofundadamente e decidir reduzir a dose de Lorviqua

- tosse dor no peito ou agravamento de sintomas respiratoacuterios existentes O seu meacutedico poderaacute investigar mais aprofundadamente e trataacute-lo com outros medicamentos tais como antibioacuteticos e esteroides O seu meacutedico poderaacute decidir reduzir a sua dose de Lorviqua ou parar o seu tratamento

O seu meacutedico poderaacute efetuar avaliaccedilotildees adicionais e poderaacute decidir reduzir a dose de Lorviqua ou parar o seu tratamento se desenvolver- problemas no fiacutegado Informe o seu meacutedico imediatamente se se sentir mais cansado do que eacute

habitual a sua pele e o branco dos olhos ficarem amarelos a sua urina ficar escura ou castanha (da cor do chaacute) se tiver naacuteuseas voacutemitos ou diminuiccedilatildeo do apetite tiver dor no lado direito da barriga tiver comichatildeo ou se fizer noacutedoas negras com mais facilidade do que eacute habitual O seu meacutedico poderaacute pedir anaacutelises ao sangue para verificar a funccedilatildeo do seu fiacutegado

Para mais informaccedilatildeo ver Efeitos indesejaacuteveis possiacuteveis na secccedilatildeo 4

Crianccedilas e adolescentesEste medicamento apenas eacute indicado em adultos e natildeo deve ser administrado a crianccedilas e adolescentes

Anaacutelises e controloIraacute realizar anaacutelises ao sangue antes de iniciar o tratamento e durante o seu tratamento Estas anaacutelisessatildeo para verificar o niacutevel de colesterol trigliceriacutedeos e das enzimas amiacutelase ou liacutepase no seu sangue antes de iniciar o tratamento com Lorviqua e regularmente durante o tratamento

Outros medicamentos e LorviquaInforme o seu meacutedico farmacecircutico ou enfermeiro se estiver a tomar tiver tomado recentemente ou se vier a tomar outros medicamentos incluindo medicamentos agrave base de plantas e medicamentos de venda livre Isto porque Lorviqua pode afetar o modo como outros medicamentos atuam Tambeacutem alguns medicamentos podem afetar o modo como Lorviqua atua

Natildeo pode tomar Lorviqua com determinados medicamentos Estes medicamentos estatildeo listados em Natildeo tome Lorviqua no iniacutecio da secccedilatildeo 2

Em particular informe o seu meacutedico farmacecircutico ou enfermeiro se estiver a tomar algum dos seguintes medicamentos- boceprevir ndash um medicamento utilizado para tratar a hepatite C- bupropiona ndash um medicamento utilizado para tratar a depressatildeo ou para ajudar as pessoas a deixar

de fumar- dihidroergotamina ergotamina ndash medicamentos utilizados no tratamento da dor de cabeccedila nas

enxaquecas- efavirenz cobicistate ritonavir paritaprevir em associaccedilatildeo com ritonavir e ombitasvir eou

dasabuvir e ritonavir em associaccedilatildeo com elvitegravir indinavir lopinavir ou tipranavir ndashmedicamentos utilizados para tratar a SIDAHIV

- cetoconazol itraconazol voriconazol posaconazol ndash medicamentos utilizados para tratar infeccedilotildees por fungos Tambeacutem troleandomicina um medicamento utilizado para tratar determinados tipos de infeccedilotildees bacterianas

- quinidina ndash um medicamento utilizado para tratar o ritmo cardiacuteaco irregular e outros problemas no coraccedilatildeo

- pimozida ndash um medicamento utilizado para tratar problemas de sauacutede mental- alfentanilo e fentanilo ndash medicamentos utilizados para tratar a dor forte- ciclosporina siroliacutemus e tacroliacutemus ndash medicamentos utilizados em transplantes de oacutergatildeos para

prevenir a rejeiccedilatildeo de oacutergatildeos

Lorviqua com alimentos e bebidasNatildeo pode beber sumo de toranja ou comer toranja durante o tratamento com Lorviqua pois podemalterar a quantidade de Lorviqua no seu organismo

Gravidez amamentaccedilatildeo e fertilidade

- Contraceccedilatildeo ndash informaccedilatildeo para as mulheresNatildeo deve engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento Se puder ter filhos tem de utilizar uma contraceccedilatildeo altamente eficaz (por exemplo contraceccedilatildeo de barreira dupla tal como preservativo e diafragma) durante o tratamento e durante pelo menos 35 dias apoacutes parar o tratamento Lorlatinib pode reduzir a eficaacutecia dos meacutetodos hormonais de contraceccedilatildeo (por exemplo a piacutelula) por conseguinte os meacutetodos hormonais de contraceccedilatildeo natildeo podem ser considerados altamente eficazes Se a contraceccedilatildeo hormonal for inevitaacutevel tem de ser utilizada juntamente com o preservativo Fale com o seu meacutedico sobre os meacutetodos de contraceccedilatildeoadequados para si e para o seu parceiro

- Contraceccedilatildeo ndash informaccedilatildeo para os homensNatildeo deve ter filhos durante o tratamento com Lorviqua porque este medicamento pode ser prejudicial para o bebeacute Se existir alguma possibilidade de vir a ter um filho durante a toma deste medicamento tem de usar preservativo durante o tratamento e durante pelo menos 14 semanas apoacutes a conclusatildeo da terapecircutica Fale com o seu meacutedico sobre os meacutetodos de contraceccedilatildeo adequados para si e para a sua parceira

- Gravidez Natildeo tome Lorviqua se estiver graacutevida Isto porque pode ser prejudicial para o bebeacute Se o seu parceiro estiver a ser tratado com Lorviqua tem de usar preservativo durante o

tratamento e durante pelo menos 14 semanas apoacutes a conclusatildeo da terapecircutica Se engravidar durante o tratamento ou durante as 5 semanas apoacutes tomar a uacuteltima dose informe

o seu meacutedico imediatamente- Amamentaccedilatildeo

Natildeo amamente enquanto estiver a tomar este medicamento e durante 7 dias apoacutes a uacuteltima dose Isto porque natildeo se sabe se Lorviqua consegue passar para o leite humano e por conseguinte ser prejudicial para o seu bebeacute

- FertilidadeLorviqua pode alterar a fertilidade masculina Fale com o seu meacutedico sobre a preservaccedilatildeo da fertilidade antes de tomar Lorviqua

Conduccedilatildeo de veiacuteculos e utilizaccedilatildeo de maacutequinasDeve ter um cuidado especial ao conduzir e utilizar maacutequinas enquanto estiver a tomar Lorviqua devido aos efeitos no seu estado mental

Lorviqua conteacutem lactoseCaso tenha sido informado pelo seu meacutedico de que tem intoleracircncia a alguns accediluacutecares fale com o seu meacutedico antes de tomar este medicamento

Lorviqua conteacutem soacutedioEste medicamento conteacutem menos de 1 mmol (23 mg) de soacutedio por cada comprimido de 25 mg ou de 100 mg ou seja eacute praticamente ldquoisento de soacutediordquo

3 Como tomar Lorviqua

Tome este medicamento exatamente como indicado pelo seu meacutedico farmacecircutico ou enfermeiro Fale com o seu meacutedico farmacecircutico ou enfermeiro se tiver duacutevidas- A dose recomendada eacute um comprimido de 100 mg tomado oralmente uma vez por dia - Tome a dose aproximadamente agrave mesma hora todos os dias- Pode tomar os comprimidos com alimentos ou entre as refeiccedilotildees evitando sempre a toranja e o

sumo de toranja- Engula os comprimidos inteiros e natildeo os esmague mastigue ou dissolva- Por vezes o seu meacutedico poderaacute reduzir a sua dose parar o seu tratamento durante um curto

periacuteodo ou parar o seu tratamento completamente caso natildeo se sinta bem

Se vomitar depois de tomar LorviquaSe vomitar depois de tomar uma dose de Lorviqua natildeo tome uma dose extra mas tome a proacutexima dose agrave hora habitual

Se tomar mais Lorviqua do que deveriaSe acidentalmente tomar demasiados comprimidos informe o seu meacutedico farmacecircutico ou enfermeiro imediatamente Pode necessitar de assistecircncia meacutedica

Caso se tenha esquecido de tomar LorviquaO que fazer se se esquecer de tomar um comprimido depende de quanto tempo falta ateacute agrave sua proacutexima dose- Se a sua proacutexima dose eacute dentro de 4 horas ou mais tome o comprimido esquecido assim que se

lembrar Depois tome o proacuteximo comprimido agrave hora habitual- Se a sua proacutexima dose eacute em menos de 4 horas natildeo tome o comprimido esquecido Depois tome o

proacuteximo comprimido agrave hora habitual

Natildeo tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar

Se parar de tomar LorviquaEacute importante que tome Lorviqua todos os dias durante o periacuteodo de tempo que o seu meacutedico lhe disser Se natildeo conseguir tomar o medicamento como o seu meacutedico lhe receitou ou se sente que jaacute natildeo necessita dele fale com o seu meacutedico imediatamente

Caso ainda tenha duacutevidas sobre a utilizaccedilatildeo deste medicamento fale com o seu meacutedico farmacecircutico ou enfermeiro

4 Efeitos indesejaacuteveis possiacuteveis

Como todos os medicamentos este medicamento pode causar efeitos indesejaacuteveis embora estes natildeo se manifestem em todas as pessoas

Alguns efeitos indesejaacuteveis podem ser graves

Informe o seu meacutedico imediatamente se sentir algum dos seguintes efeitos indesejaacuteveis (ver tambeacutem a secccedilatildeo 2 O que precisa de saber antes de tomar Lorviqua) O seu meacutedico poderaacute reduzir a dose parar o tratamento durante um curto periacuteodo ou parar o tratamento completamente- tosse falta de ar dor no peito ou agravamento dos problemas respiratoacuterios- pulsaccedilatildeo lenta (50 batimentos por minuto ou menos) sensaccedilatildeo de cansaccedilo tonturas ou desmaio

ou perda de consciecircncia- dor abdominal (de barriga) dores nas costas naacuteuseas voacutemitos comichatildeo amarelecimento da

pele e olhos- alteraccedilotildees do estado mental alteraccedilotildees cognitivas incluindo confusatildeo perda de memoacuteria e

diminuiccedilatildeo da capacidade de concentraccedilatildeo alteraccedilotildees do humor incluindo irritabilidade e oscilaccedilotildees do humor e alteraccedilotildees na fala incluindo dificuldade em falar tais como fala pouco clara ou lenta

Outros efeitos indesejaacuteveis de Lorviqua podem incluir

Muito frequentes podem afetar mais do que 1 em 10 pessoas- aumento do niacutevel de colesterol e trigliceriacutedeos (gorduras no sangue que podem ser detetadas

atraveacutes de anaacutelises ao sangue)- inchaccedilo dos membros ou da pele- problemas nos olhos tais como dificuldade em ver de um ou de ambos os olhos visatildeo dupla ou

ver flashes de luz- problemas nos nervos dos braccedilos e pernas tais como dor dormecircncia sensaccedilotildees fora do normal

tais como ardor ou picadelas dificuldade em andar ou dificuldade em atividades normais do quotidiano tais como escrever

- aumento do niacutevel de enzimas chamadas lipase eou amiacutelase no sangue que podem ser detetadas atraveacutes de anaacutelises ao sangue

- nuacutemero baixo de gloacutebulos vermelhos uma situaccedilatildeo conhecida por anemia que pode ser detetadaatraveacutes de anaacutelises ao sangue

- diarreia- prisatildeo de ventre- dor nas articulaccedilotildees- aumento de peso- dor de cabeccedila- erupccedilatildeo na pele- dor muscular

Frequentes podem afetar ateacute 1 em 10 pessoas- alucinaccedilotildees (ver ou ouvir coisas que natildeo existem)

Comunicaccedilatildeo de efeitos indesejaacuteveisSe tiver quaisquer efeitos indesejaacuteveis incluindo possiacuteveis efeitos indesejaacuteveis natildeo incluiacutedos neste folheto fale com o seu meacutedico farmacecircutico ou enfermeiro Tambeacutem poderaacute comunicar efeitos indesejaacuteveis diretamente atraveacutes do sistema nacional de notificaccedilatildeo mencionado no Apecircndice V Ao comunicar efeitos indesejaacuteveis estaraacute a ajudar a fornecer mais informaccedilotildees sobre a seguranccedila deste medicamento

5 Como conservar Lorviqua

Manter este medicamento fora da vista e do alcance das crianccedilas

Natildeo utilize este medicamento apoacutes o prazo de validade impresso na peliacutecula do blister e na embalagem exterior apoacutes ldquoEXPrdquo O prazo de validade corresponde ao uacuteltimo dia do mecircs indicado

Natildeo utilize este medicamento se verificar que a embalagem estaacute danificada ou se mostrar sinais de adulteraccedilatildeo

Natildeo deite fora quaisquer medicamentos na canalizaccedilatildeo ou no lixo domeacutestico Pergunte ao seu farmacecircutico como deitar fora os medicamentos que jaacute natildeo utiliza Estas medidas ajudaratildeo a proteger o ambiente

6 Conteuacutedo da embalagem e outras informaccedilotildees

Qual a composiccedilatildeo de Lorviqua- A substacircncia ativa eacute o lorlatinib

Lorviqua 25 mg cada comprimido revestido por peliacutecula (comprimidos) conteacutem 25 mg de lorlatinibLorviqua 100 mg cada comprimido revestido por peliacutecula (comprimidos) conteacutem 100 mg de lorlatinib

- Os outros componentes satildeo Nuacutecleo do comprimido celulose microcristalina hidrogenofosfato de caacutelcio glicolato de amido soacutedico estearato de magneacutesioPeliacutecula hipromelose lactose monohidratada macrogol triacetina dioacutexido de titacircnio (E171) oacutexido de ferro negro (E172) e oacutexido de ferro vermelho (E172)

Ver Lorviqua conteacutem lactose e Lorviqua conteacutem soacutedio na secccedilatildeo 2

Qual o aspeto de Lorviqua e conteuacutedo da embalagemLorviqua 25 mg eacute fornecido sob a forma de comprimidos revestidos por peliacutecula redondos rosa claro com ldquoPfizerrdquo gravado numa face e ldquo25rdquo e ldquoLLNrdquo na outra faceLorviqua 25 mg eacute fornecido em blisters de 10 comprimidos disponiacuteveis em embalagens contendo 90 comprimidos (9 blisters) ou 120 comprimidos (12 blisters)

Lorviqua 100 mg eacute fornecido sob a forma de comprimidos revestidos por peliacutecula ovais rosa escuro com ldquoPfizerrdquo gravado numa face e ldquoLLN 100rdquo na outra faceLorviqua 100 mg eacute fornecido em blisters de 10 comprimidos disponiacuteveis em embalagens contendo 30 comprimidos (3 blisters)

Titular da Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado Pfizer Europe MA EEIGBoulevard de la Plaine 171050 BruxellesBeacutelgica

FabricantePfizer Manufacturing Deutschland GmbHBetriebsstӓtte FreiburgMooswaldallee 179090 FreiburgAlemanha

Para quaisquer informaccedilotildees sobre este medicamento queira contactar o representante local do Titular da Autorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado

BelgiqueBelgieumlBelgienPfizer SA NVTeacutelTel +32 (0)2 554 62 11

LietuvaPfizer Luxembourg SARL filialas LietuvojeTel +370 52 51 4000

БългарияПфайзер Люксембург САРЛ Клон БългарияТел +359 2 970 4333

LuxembourgLuxemburgPfizer SATeacutelTel +32 (0)2 554 62 11

Českaacute republikaPfizer PFE spol s roTel +420 283 004 111

MagyarorszaacutegPfizer KftTel +36-1-488-37-00

DanmarkPfizer ApSTlf +45 44 20 11 00

MaltaVivian Corporation LtdTel +35621 344610

DeutschlandPfizer Pharma GmbHTel +49 (0)30 550055 51000

NederlandPfizer BVTel +31 (0)10 406 43 01

EestiPfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel +372 666 7500

NorgePfizer Norge ASTlf +47 67 52 61 00

ΕλλάδαPfizer Ελλάς AEΤηλ +30 210 6785 800

OumlsterreichPfizer Corporation Austria GesmbHTel +43 (0)1 521 15-0

EspantildeaPfizer SLTel +34 91 490 99 00

PolskaPfizer Polska Sp z ooTel +48 22 335 61 00

FrancePfizer Tel +33 (0)1 58 07 34 40

PortugalPfizer Biofarmacecircutica Sociedade Unipessoal LdaTel +351 21 423 5500

HrvatskaPfizer Croatia dooTel +385 1 3908 777

RomacircniaPfizer Romania SRLTel +40 (0) 21 207 28 00

IrelandPfizer Healthcare IrelandTel 1800 633 363 (toll free)+44 (0)1304 616161

SlovenijaPfizer Luxembourg SARLPfizer podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti LjubljanaTel +386 (0)1 52 11 400

IacuteslandIcepharma hfSiacutemi +354 540 8000

Slovenskaacute republikaPfizer Luxembourg SARL organizačnaacute zložka Tel +421 2 3355 5500

ItaliaPfizer SrlTel +39 06 33 18 21

SuomiFinlandPfizer OyPuhTel +358 (0)9 43 00 40

KύπροςPfizer Ελλάς ΑΕ (Cyprus Branch) Τηλ +357 22 817690

Sverige Pfizer Innovations ABTel +46 (0)8 550 520 00

LatvijaPfizer Luxembourg SARL filiāle LatvijāTel +371 670 35 775

United KingdomPfizer LimitedTel +44 (0) 1304 616161

Este folheto foi revisto pela uacuteltima vez em MMAAAA

Foi concedida a este medicamento uma laquoAutorizaccedilatildeo de Introduccedilatildeo no Mercado condicionalraquo Isto significa que se aguarda mais informaccedilatildeo sobre este medicamentoA Agecircncia Europeia de Medicamentos iraacute analisar pelo menos uma vez por ano nova informaccedilatildeo sobre este medicamento e este folheto seraacute atualizado se necessaacuterio

Outras fontes de informaccedilatildeo

A ROTULAGEM

Este medicamento estaacute sujeito a monitorizaccedilatildeo adicional Isto iraacute permitir a raacutepida identificaccedilatildeo de nova informaccedilatildeo de seguranccedila Pede-se aos profissionais de sauacutede que notifiquem quaisquer suspeitas de reaccedilotildees adversas Para saber como notificar reaccedilotildees adversas ver secccedilatildeo 48

2 COMPOSICcedilAtildeO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Lista completa de excipientes ver secccedilatildeo 61

3 FORMA FARMACEcircUTICA

Comprimido revestido por peliacutecula (comprimido)

Comprimido revestido por peliacutecula de libertaccedilatildeo imediata redondo (8 mm) rosa claro com ldquoPfizerrdquo gravado numa face e ldquo25rdquo e ldquoLLNrdquo na outra face

Comprimido revestido por peliacutecula de libertaccedilatildeo imediata oval (85 x 17 mm) rosa escuro com ldquoPfizerrdquo gravado numa face e ldquoLLN 100rdquo na outra face

4 INFORMACcedilOtildeES CLIacuteNICAS

41 Indicaccedilotildees terapecircuticas

Lorviqua em monoterapia eacute indicado para o tratamento de doentes adultos com cancro do pulmatildeo de natildeo-pequenas ceacutelulas (CPNPC) avanccedilado positivo para a cinase do linfoma anaplaacutesico (ALK) cuja doenccedila progrediu apoacutes

alectinib ou ceritinib como primeira terapecircutica com um inibidor da tirosina cinase (TKI) do ALK ou

crizotinib e pelo menos outro TKI do ALK

Posologia

Grau 3 Grave

Grau 1 Ligeiro

Grau 2 Moderado

Hiperlipidemia

Substratos da UGT

Gravidez

Fertilidade

Graus 3-4

844671

166166

Frequentes

28847818098

20270703

227183159

ArtralgiaMialgiak

247193

Edemal

Fadigam

546281

26413910207

5488310

49 Sobredosagem

ortotoacutepicos

anterior(N = 28)

(N = 111)

429(245 628)

396(305 494)

(42 NA)99

(29 82)69

anterior(N = 9)

667(299 925)

521(372 667)

124(60 NA)

Absorccedilatildeo

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

Posologia

Grau 3 Grave

Grau 1 Ligeiro

Grau 2 Moderado

Hiperlipidemia

Substratos da UGT

Gravidez

Fertilidade

Graus 3-4

844671

166166

Frequentes

28847818098

20270703

227183159

ArtralgiaMialgiak

247193

Edemal

Fadigam

546281

26413910207

5488310

49 Sobredosagem

ortotoacutepicos

anterior(N = 28)

(N = 111)

429(245 628)

396(305 494)

(42 NA)99

(29 82)69

anterior(N = 9)

667(299 925)

521(372 667)

124(60 NA)

Absorccedilatildeo

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

Grau 3 Grave

Grau 1 Ligeiro

Grau 2 Moderado

Hiperlipidemia

Substratos da UGT

Gravidez

Fertilidade

Graus 3-4

844671

166166

Frequentes

28847818098

20270703

227183159

ArtralgiaMialgiak

247193

Edemal

Fadigam

546281

26413910207

5488310

49 Sobredosagem

ortotoacutepicos

anterior(N = 28)

(N = 111)

429(245 628)

396(305 494)

(42 NA)99

(29 82)69

anterior(N = 9)

667(299 925)

521(372 667)

124(60 NA)

Absorccedilatildeo

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

Grau 2 Moderado

Hiperlipidemia

Substratos da UGT

Gravidez

Fertilidade

Graus 3-4

844671

166166

Frequentes

28847818098

20270703

227183159

ArtralgiaMialgiak

247193

Edemal

Fadigam

546281

26413910207

5488310

49 Sobredosagem

ortotoacutepicos

anterior(N = 28)

(N = 111)

429(245 628)

396(305 494)

(42 NA)99

(29 82)69

anterior(N = 9)

667(299 925)

521(372 667)

124(60 NA)

Absorccedilatildeo

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

Grau 2 Moderado

Hiperlipidemia

Substratos da UGT

Gravidez

Fertilidade

Graus 3-4

844671

166166

Frequentes

28847818098

20270703

227183159

ArtralgiaMialgiak

247193

Edemal

Fadigam

546281

26413910207

5488310

49 Sobredosagem

ortotoacutepicos

anterior(N = 28)

(N = 111)

429(245 628)

396(305 494)

(42 NA)99

(29 82)69

anterior(N = 9)

667(299 925)

521(372 667)

124(60 NA)

Absorccedilatildeo

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

Hiperlipidemia

Substratos da UGT

Gravidez

Fertilidade

Graus 3-4

844671

166166

Frequentes

28847818098

20270703

227183159

ArtralgiaMialgiak

247193

Edemal

Fadigam

546281

26413910207

5488310

49 Sobredosagem

ortotoacutepicos

anterior(N = 28)

(N = 111)

429(245 628)

396(305 494)

(42 NA)99

(29 82)69

anterior(N = 9)

667(299 925)

521(372 667)

124(60 NA)

Absorccedilatildeo

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

Substratos da UGT

Gravidez

Fertilidade

Graus 3-4

844671

166166

Frequentes

28847818098

20270703

227183159

ArtralgiaMialgiak

247193

Edemal

Fadigam

546281

26413910207

5488310

49 Sobredosagem

ortotoacutepicos

anterior(N = 28)

(N = 111)

429(245 628)

396(305 494)

(42 NA)99

(29 82)69

anterior(N = 9)

667(299 925)

521(372 667)

124(60 NA)

Absorccedilatildeo

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

Substratos da UGT

Gravidez

Fertilidade

Graus 3-4

844671

166166

Frequentes

28847818098

20270703

227183159

ArtralgiaMialgiak

247193

Edemal

Fadigam

546281

26413910207

5488310

49 Sobredosagem

ortotoacutepicos

anterior(N = 28)

(N = 111)

429(245 628)

396(305 494)

(42 NA)99

(29 82)69

anterior(N = 9)

667(299 925)

521(372 667)

124(60 NA)

Absorccedilatildeo

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

Substratos da UGT

Gravidez

Fertilidade

Graus 3-4

844671

166166

Frequentes

28847818098

20270703

227183159

ArtralgiaMialgiak

247193

Edemal

Fadigam

546281

26413910207

5488310

49 Sobredosagem

ortotoacutepicos

anterior(N = 28)

(N = 111)

429(245 628)

396(305 494)

(42 NA)99

(29 82)69

anterior(N = 9)

667(299 925)

521(372 667)

124(60 NA)

Absorccedilatildeo

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

Gravidez

Fertilidade

Graus 3-4

844671

166166

Frequentes

28847818098

20270703

227183159

ArtralgiaMialgiak

247193

Edemal

Fadigam

546281

26413910207

5488310

49 Sobredosagem

ortotoacutepicos

anterior(N = 28)

(N = 111)

429(245 628)

396(305 494)

(42 NA)99

(29 82)69

anterior(N = 9)

667(299 925)

521(372 667)

124(60 NA)

Absorccedilatildeo

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

Graus 3-4

844671

166166

Frequentes

28847818098

20270703

227183159

ArtralgiaMialgiak

247193

Edemal

Fadigam

546281

26413910207

5488310

49 Sobredosagem

ortotoacutepicos

anterior(N = 28)

(N = 111)

429(245 628)

396(305 494)

(42 NA)99

(29 82)69

anterior(N = 9)

667(299 925)

521(372 667)

124(60 NA)

Absorccedilatildeo

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

49 Sobredosagem

ortotoacutepicos

anterior(N = 28)

(N = 111)

429(245 628)

396(305 494)

(42 NA)99

(29 82)69

anterior(N = 9)

667(299 925)

521(372 667)

124(60 NA)

Absorccedilatildeo

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

ortotoacutepicos

anterior(N = 28)

(N = 111)

429(245 628)

396(305 494)

(42 NA)99

(29 82)69

anterior(N = 9)

667(299 925)

521(372 667)

124(60 NA)

Absorccedilatildeo

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

anterior(N = 9)

667(299 925)

521(372 667)

124(60 NA)

Absorccedilatildeo

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

Compromisso renal

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

Genotoxicidade

Carcinogenicidade

Peliacutecula

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

3 anos

EU1191355001EU1191355002EU1191355003

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

ANEXO II

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

31 dezembro 2021

30 junho 2024

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

ANEXO III

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

Lorviqua 25 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

CARTONAGEM

8 PRAZO DE VALIDADE

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

EU1191355002

Lorviqua 100 mg

PCSNNN

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

BLISTER

3 PRAZO DE VALIDADE

5 OUTROS

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

lorlatinib

base de plantas)

A ROTULAGEM

base de plantas)

A ROTULAGEM

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ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO · gravado numa face e “25” e “LLN” na outra face. Lorviqua 100mg comprimidos revestidos por película Comprimido revestido