Prof. Dr. Otávio Rizzi Coelho FESC, FACC

Disciplina de Cardiologia

FCM-UNICAMP

Anti Coagulação Em Cardiologia (Foco na FA)

Nome do Palestrante: Otavio Rizzi Coelho

Declaração de Potencial Conflito

de Interesse

Categorias de Potencial Conflito de Interesse Indústria(s)

Patrocínio de transporte e/ou hospedagem em Congressos Servier,Astra-Zeneca,Pfizer

Patrocínio em estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pela indústria

Sanofi-Aventis,SERVIER

LILLY.MSD,

Ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados pela indústria MSD, Sanofi-Aventis,

Pfizer, Medley, Novartis,

Schering-Plough, Astra-

Zeneca

Participar de comitês normativos de estudos científicos patrocinados pela indústria

Sanofi-Aventis,

Novartis

Receber apoio institucional da indústria

Preparo de textos científicos em periódicos patrocinados pela indústria Pfizer, SERVIER

Ter ações da indústria

O uso externo deste documento requer revisão e aprovação de acordo com as políticas locais.

3

Fibrilação Atrial: Uma Arritmia Cardíaca

– FA: uma taquiarritmia supraventricular caracterizada pela ativação atrial

descoordenada e um ritmo ventricular irregularmente irregular

ECG=eletrocardiograma. 1. Fuster V et al. Circulation. 2011;123:e269-e367. 2. Hall JE. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 12th ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2011.

ECG Normal Átrios Ventrículos Intervalo RR

Segmento ST

Intervalo PR =0,16 seg

Q S

T

Intervalo QT

P

R

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 -0,5

Tempo (segundos)

0

+0,5

+1,0

Mili

volt

s

ECG FA

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 -0,5

Tempo (segundos)

0

+0,5

+1,0

Mili

volt

s

Material destinado ao profissional de saúde

FA aumenta em 5x o risco de AVC1

O risco aumenta de forma similar para a FA

paroxistica, persistente e permanente2

AVC associado a FA é ususalmente mais

grave que de outras causas , conferindo

maios risco de morbidade, mortalidade e

pobre desfecho de ordem funcional1

1. Savelieva et al. Ann Med 2007;39:371–391

2. Hart R et al. JACC 2000; 35:183-187

FA: arritmia comum e séria

6

6

a Risco excessivo compara o risco de AVC ao dos pacientes controle com idade, sexo ou pontuação CHADS2 semelhantes CHADS2=insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, idade, diabetes, AVC (dobrado). 1. Gage BF et al. JAMA. 2001;285(22):2864-2870. 2. Rietbrock S et al. Am Heart J. 2008;156(1):57-64.

Fator de Risco Pontuação

CHADS2

Insuficiência Cardíaca Congestiva

1

Hipertensão 1

Idade >75 anos 1

Diabetes mellitus 1

AVC prévio ou AIT 2

Pontuação máxima 6

Pontuação CHADS2

Risco Excessivo em 5 anosa, % (IC 95%)

0 1,9 (1,6–2,1)

1 3,0 (2,7–3,3)

2 4,7 (4,3–5,1)

3 7,2 (6,6–7,9)

4 10,5 (9,4–11,5)

5 13,9 (12,2–15,5)

6 15,8 (13,5–18,1)

O Risco de AVC Aumenta com Pontuações CHADS2 Mais Altas

Todos os pacientes com FA estão em maior risco de AVC; o risco aumenta com pontuações CHADS2 mais altas1,2

Risco de AVC Estratificado pela Pontuação CHADS2 Abordagem Baseada em Fator de Risco Expressada como Sistema de Pontuação

Material destinado ao profissional de saúde

7

a fatores de risco importantes.

b infarto do miocárdio prévio, doença da artéria periférica, placa aórtica. As taxas reais de AVC em grupos contemporâneos podem variar a partir destas estimativas. Camm AJ et al. Eur Heart J. 2010;31(19):2369-2429.

O Risco de AVC Aumenta com pontuações CHA2DS2-VASc Mais Altas

Sistema de pontuação CHA2DS2-VASc

– Coloca ênfase adicional em doença vascular, sexo, e idade como fatores de risco

– Mostra uma taxa maior de AVC com pontuações mais altas e permite a identificação de pacientes em risco realmente baixo

Pontuação CHA2DS2-

VASc Taxa de AVC

Ajustada (%/ano)

0 0%

1 1,3%

2 2,2%

3 3,2%

4 4,0%

5 6,7%

6 9,8%

7 9,6%

8 6,7%

9 15,2%

Fator de Risco Pontuação CHA2DS2-VASc

Insuficiência cardíaca congestiva/disfunção do VE

1

Hipertensão 1

Idade ≥75 anosa 2

Diabetes mellitus 1

AVC/AIT/tromboembolismoa 2

Doença vascularb 1

Idade de 65 a 74 anos 1

Categoria sexual (ex, sexo feminino) 1

Pontuação máxima 9

Risco de AVC Estratificado pela pontuação CHA2DS2-VASc

Abordagem baseada em fator de risco expressada como sistema de pontuação, com o acrônimo CHA2DS2-VASc

Material destinado ao profissional de saúde

Antagonistas da Vitamina K (AVKs) São Altamente Eficazes para a Prevenção de AVC em FA

Doses ajustadas de AVKs reduziram o risco de AVC em 64%* em comparação com placebo ou nenhum tratamento

8

Estudo N

AFASAK I 671

SPAF I 421

BAATAF 420

CAFA 378

SPINAF 571

EAFT 439

Todos os estudos

2900

* 6 estudos. † Terminado antecipadamente. AFASAK I=FA, aspirina, Anticoagulação; BAATAF=Estudo sobre Anticoagulação para FA

da Área de Boston; CAFA=Anticoagulação FA Canadense; EAFT=Estudo sobre FA europeu; SPINAF=Prevenção de AVC em FA não reumática.

Hart RG et al. Ann Inter Med. 2007;146(12):857-867.

A Favor de VKAs

50% 100% 0 -50% -100%

A Favor de Placebo ou

Controle

Redução de Risco Relativo (IC 95%)

†

RRR 64% (IC 95% , 49% a 74%)

Risco de sangramentos maiores

e escore HAS-BLED

0

2

4

6

8

10

12

14

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Sa

ng

ram

en

tos

/ 1

00

pa

cie

nte

s-a

no

AF cohort of the

Euro Heart Survey

Escore HAS-BLED

Pisters R et al, 2010.

Parâmetros Pontos

Hypertension (SBP >160 mmHg)

1

Abnormal renal or liver function

1 + 1

Stroke 1

Bleeding 1

Labile INRs 1

Elderly (age >65 years)

1

Drugs or alcohol

1 + 1

Cumulative score

Escore 0−9

Escore > 3 : Indicador de

maior risco de sangramento

Estratificação de Risco para Anticoagulação

( Soc. Européia de Cardiologia – ESC)

Camm AJ et al. Eur Heart J 2010;31:2369–2429

CHADS2 escore ≥2*

Sim

Sim

≥2 outros fatores risco#

1 outro fator de risco #

Não

Sim

ACO

ACO (ou AAS)

Ø (ou AAS)

Consider other risk factors#

Não Sim

Idade ≥75 anos

Não

Não

*ICC, hipertensão, idade

>75 anos, diabetes

mellitus, AVC/AIT

#Outros fatores de risco

clinicamente relevantes :

idade 65–74, sexo

feminino, doença

cardiovascular

Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.

INR acima do

nível

6%

INR Sub terapêutico

13%

INR nos

limites

recomendados

15% Sem

warfarina

65%

Adequação da Anticoagulação em pacientes com FA

Warfarina na FA Limitações levam a tratamento inadequado

Limitações da Warfarina

Limitação Consequência

Início de ação lento Interação com

anticoagulante parenteral

Variação do metabolismo

de acordo com a genética Variação das doses

Interação com alimentos e

outros fármacos

Necessidade de

monitoração do estado da

anticoagulação

Indice terapêutico estreito Monitoração frequente da

anticoagulação

14

A Janela Terapêutica dos AVKs Requer Monitoramento para Permanecer Dentro da Variação

O risco de eventos trombóticos e hemorrágicos aumenta drasticamente fora de uma janela terapêutica estreita (RNI 2,0–3,0)

RNI=razão normalizada internacional. 1. Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25:52-60. 2. Adapted from Hylek EM, Singer DE. Ann Intern Med. 1994;120(11):897-902. 3. Adapted from Hylek EM et al. N Engl J Med. 1996;335:540-546.

20

15

10

5

1

Raz

ão d

e C

han

ce

1,0

RNI

2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0

Risco de hemorragia intracraniana

Risco de AVC isquêmico

Risco de AVC isquêmico

Risco de hemorragia intracraniana

Material destinado ao profissional de saúde

Dosagem da warfarina é complexa Fatores que se correlacionam com a dose

Idade

IMC ou peso

Amiodarona

Outros fármacos

(acetaminophen)

Raça

Sexo

Nível plasmático de

vitamina K

IC descompensada

Quimioterapia

Genética

Outros fatores

(até 40%)

Idade,sexo,

peso (10-20%)

CYP2C9

(até 15%)

VKORC1

(até 25%)

* O número de pacientes tratados com varfarina em cada grupo foi definido pela proporção de tempo gasto dentro da variação da RNI alvo. Morgan CL et al. Thromb Res. 2009;124(1):37-41.

Baixo Controle da RNI Aumenta Significativamente o Risco de AVC

Conforme o tempo de um paciente na variação terapêutica da RNI cai, o risco de AVC aumenta

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 500 1000 1500

Tempo até o AVC (dias)

sob

revi

da

Cu

mu

lati

va

Tempo na variação*

71%-100% 61%-70% 51%-60% 41%-50% 31%-40% 30% Sem varfarina

19

Riscos da Varfarina

► N.1 em menções de óbito por fármacos que causam efeitos adversos em uso terapêutico”1

► Warfarina - 6% of 702,000 efeitos adversos por fármacos tratados em salas de emergência, por ano; 17% necessitaram hospitalização1

► 21 milhões de prescrições da warfarina em 1998, aumentando para 31 milhões em 20042

► A incidência de AVC hemorrágico quintuplicou neste período3

1 Wysowski DK, et al. Arch Intern Med. 2007;167:1414-1419. 2 Budnitz DS, et al. JAMA.

2006;296:1858-1866. 3 Flaherty ML, et al. Neurology. 2007;68:116-121.

ACTIVE – W Falha do clopidogrel/AAS para prevenir AVC , embolismo, IAM

ou morte CV comparado com ACO

Lancet 2006; 367:1903-1912

Pré-requisitos dos novos agentes antitrombóticos

Pelo menos tão eficazes quanto a Varfarina

Resposta previsível

Ampla janela terapêutica

Baixa incidência e gravidade de efeitos adversos

Dose fixa oral

Sem necessidade de monitoramento rotineiro da anticoagulação

Baixo potencial de interações alimentares ou medicamentosas

Início e término rápidos do efeito anticoagulante

Custo-benefício favorável

Adaptado do Lip GY et al. EHJ Suppl 2005; 7: E21-5

Comparação das características farmacológicas

Parâmetro Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana Edoxabana

Alvo Trombina Fator Xa Fator Xa Fator Xa

Biodisponibilidade oral 6.5% 80–100%* ~66% 50%

Dosagem/Administração Fixa, 2x/dia Fixa, 1x/dia Fixa, 2x/dia Fixa, 1x/dia

Meia-vida (h) 12–14 5–9 (jovens)

11–13 (idosos) 8–13 9–11

Cmax (h) ~6 2–4 1–3 1–2

Monitorização rotineira

da coagulação

Não Não Não Não

Novos Anti Coagulantes versus

Warfarina

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Apixaban

Study RELY Rocket Aristotle

Design PROBE Double Blind Double Blind

Follow up 2 yrs 1.5yrs 1.5yrs

Population size >18,000 >14,000 >18,000

Inclusion Non valvular AF + 1 risk

factor

Non valvular AF + 2 risk

factor (i.e. moderate to

high risk)

Non valvular AF + 1

risk factor

Inclusion

(CHADs)

2.1 3.5 2.1

Primary

Endpoint

Stroke and systemic

embolism

Stroke and systemic

embolism

Stroke and systemic

embolism

Warfarin

comparator INR

control (mean

TTR)

64% 55% 62%

Ezekowitz et al. Am Heart J 2009;157 and Connolly et al, N Eng J Med 2009; 361

Rocket investigators, Am Heart J 2010; 159 and Patel et al, N Eng J Med 2011; 365

Lopes et al. Am Heart J 2010; 159 and Granger et al, N Eng J Med 2011; 365

Date of preparation: January 2012

FA não valvular +

pelo menos 1 fator de risco

adicional*

En

d o

f tr

ea

tme

nt Dabigatrana 110 mg bid

Dabigatrana 150 mg bid

Open-label varfarina

(target INR range 2–3)

R

N=18.113

Fo

llow

-up

RE-LY: dabigatrana vs varfarina

Eficácia primária: AVC + embolia sistêmica

Segurança: sangramento maior

Exclusão: pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina estimado ≤30 ml/min)

*Previous stroke or TIA , NYHA ≥class II HF, LVEF <40%, age ≥75 years, age ≥65 with either a

history of coronary artery disease, hypertension or diabetes mellitus

Estudo randomizado, fase III, duplo cego

Connolly et al, 2009

Varfarina (alvo INR 2-3)

Apixabana 5 mg oral 2x/d (2.5 mg BID in selected patients)

Eficácia primária: AVC ou embolia sistêmica

Randomizado,

duplo cego

(n = 18.201)

Fatores de risco para

inclusão:

Idade ≥ 75 anos

AVC, AIT ou ES prévios

IC ou FE ≤ 40%

Diabetes mellitus

Hipertensão

Varfarina/varfarina placebo adjusted by INR/sham INR

based on encrypted point-of-care testing device

Critérios de exclusão

Válvula mecânica

Insuficiência renal grave

Necessidade de aspirina e

tienopiridinas

ARISTOTLE

ARISTOTLE

Apixabana mostrou-se superior à varfarina na prevenção

de AVC ou embolia sistêmica em pacientes com FA

Média CHADS2 = 2,1

Associação com menor risco de sangramento e menor

mortalidade

Warfarina

Desfecho Primário: AVC ou embolia sistêmica

INR target: 2.5

(2.0–3.0 inclusive)

20 mg 1 vez ao dia (15 mg 1 vez ao dia

para CrCl 30–49 ml/min)

Fibrilação Atrial

Randomizado/

Double-Blind

Double-Dummy

Monitorizacão Mensal

Aderência aos protocolos de diretrizes

ROCKET AF – Desenho

Fatores de Risco •AVC, AIT ou embolia sistêmica OU • ICC • HAS •Idade 75 • Diabetes

Pelo menos

2 ou 3 FR

Rivaroxabana

Eficácia – Desfecho Primário

População per protocol – como população tratada

Tempo (dias) após a randomização

HR 0.79 (0.66, 0.96) p<0.001 (non-inferiority)

Patel et al. NEJM 2011, August 10th

Warfarina

Rivaroxabana

0 120 240 480 600 720 0

1

2

3

4

5

6

840 360 Frq

uen

cia

Cu

mu

lati

va d

e e

ven

tos

(%)

AVC ou Embolia Sistêmica

Δt médio tto = 590 dias

Warfarina

n/N

(% por ano)

Rivaroxabana

n/N

(% por ano)

241/7,004

(2.2)

188/6,958

(1.7)

Prótese Valvar Biológica

• Anticogulação primeiros 1-3 meses

• RNI 2 a 3

Prótese Valvar Metálica

• Aórtica RNI 2 a 3

• Mitral RNI 2,5 a 3,5

• Contra Indicdos os novos anticogulantes

Luiza Santos, 83 anos

Há 3-4 semanas iniciou com sintomas de palpitações,

falta de ar e cansaço. O quadro a preocupou e ela

marcou um check-up.

• Histórico de HAS há 11 anos/ Ramipril 2,5mg/dia e Metoprolol 50mg 2x/dia

• Diabetes Melitus há 6 anos bem controlada com antidiabético oral

• Sem queixas prévias de palpitações, AVC ou evidência de FA

• Sem história familiar de FA ou AVC

Exame Físico

BEG, com boa perfusão periférica

PA= 150X95 mmHg

FC= 135 bpm, irregular

Frequência respiratória: 14 ciclos/min

Peso 89 Kg

Altura 1,77 m

IMC=28,4 Kg/m2

Sem desconforto respiratório ao repouso

Eletrocardiograma feito no consultório

Ritmo de fibrilação atrial com alta resposta ventricular

Ausência de onda P

Solicitados Exames Complementares

Nenhuma alteração relevante nos exames de bioquímica (eletrólitos, função renal, hepática, tireóide, lípides ou HbA1c)

Ecocardiograma Transtorácico:

Aumento do diâmetro do AE Sem evidência de doença valvar FE=45% sem hipocinesia regional HVE s=14 mm p=13 mm Sem aumento do diâmetro ventricular

Diagnósticos

FA persistente

Hipertensão Arterial

Diabetes Mellitus

Insuficiência Cardíaca Congestiva

Qual o CHADS2 deste paciente?

a) 0

b) 1

c) 2

d) 3

e) ≥4

Luiza Santos • Idade 83 anos

• Histórico de HAS (11 anos)

• Diabetes Melitus (6 anos)

• ICC

• Recentemente diagnosticada com FA persistente

• Sem história familiar de FA ou AVC

Estimativa do risco de AVC na FA utilizando-se CHADS2

59 Dados de Gage BF et al. JAMA 2001;285:2864–70

Intervalo de confiança de 95%

Taxa anual de AVC (%)

Pontu

açã

o C

HAD

S2

30

0

2

3

4

5

6

0 5 10 15 20 25

1

CHADS2 criteria Score

Congestive heart failure 1

Hypertension 1

Age >75 yrs 1

Diabetes mellitus 1

Stroke/transient ischaemic attack

2

Qual o CHA2DS2Vasc deste paciente?

a) 1

b) 2

c) 3

d) 4

e) 6

Luiza Santos • Idade 83 anos

• Histórico de HAS (11 anos)

• Diabetes Melitus (6 anos)

• ICC

• Recentemente diagnosticada com FA persistente

• Sem história familiar de FA ou AVC

Fatores de risco para AVC -CHA2DS2-VASc

CHA2DS2-VASc criteria Score

Congestive heart failure/ left ventricular dysfunction

1

Hypertension 1

Age 75 yrs 2

Diabetes mellitus 1

Stroke/transient ischaemic attack/TE

2

Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery disease or aortic plaque)

1

Age 65–74 yrs 1

Sex category (i.e. female gender) 1

*Theoretical rates without therapy; assuming that warfarin provides a 64% reduction in stroke risk, based on Hart RG et al. 2007.

Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010; 41:2731–8; Camm J et al. Eur Heart J 2010; 31: 2369–429; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

TE = thromboembolism

Total score

Patients (n=7329)

Adjusted stroke rate (%/year)*

0 1 0.0

1 422 1.3

2 1230 2.2

3 1730 3.2

4 1718 4.0

5 1159 6.7

6 679 9.8

7 294 9.6

8 82 6.7

9 14 15.2

Qual a conduta a ser seguida?

Paciente com CHADS2= 4 e CHA2DS2Vasc= 6, alto risco de ter um evento embólico

Taxa anual ajustada de AVC de aproximadamente 10%

O tratamento antitrombótico deve ser prioridade no tratamento

Antagonista de vitamina K (INR 2-3)

Diretrizes recomendam varfarina para pacientes com FA de alto risco (CHADS2 ≥2) e para alguns pacientes com risco moderado (CHADS2 =1)

Categoria de Risco Score / Risco Terapia

Sem fator de risco = Baixo 0 AAS 81 – 325 mg/d

Um fator moderado = Baixo /

moderado 1

AAS 81 – 325 mg/d

ou

Varfarina INR 2 a 3 (alvo 2,5)

Qualquer fator alto ou >1

moderado = Moderado ou alto > 2 Varfarina INR 2,5

Fibrilação Atrial

Tratamento Baseado no CHADS2

Fuster V, et al. Circulation. 2006;114:700

ESC guidelines 2010 –Terapia antitrombótica em FA

ESC = European Society of Cardiology; OAC = oral anticoagulation; TIA = transient ischaemic attack

ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369–429

CHADS2 score ≥2†

Não Sim

Idade ≥75 anos

Não sim

≥2 fatores de risco*

No Yes

1 outro fator de risco*

Não

Sim

†Congestive heart failure, Hypertension, Age ≥75 yrs, Diabetes, Stroke/TIA/thrombo-embolism (doubled)

*Other clinically relevant non-major risk factors: age 65–74 yrs, female sex, vascular disease

ACO

ACO(ou AAS)

Nada (ou AAS)

Considerar outros fatores de risco*

Prevenção da Trombose vs Risco de Sangramento

Para contra-indicar com mais “segurança” o ACO

Para indicar melhor outras alternativas...

Se ≥3 = CI

HAS-BLED risk criteria Score

Hypertension 1

Abnormal renal or liver

function (1 point each) 1 or 2

Stroke 1

Bleeding 1

Labile INRs 1

Elderly

(e.g. age >65 yrs) 1

Drugs or alcohol

(1 point each) 1 or 2

Qual a conduta a ser seguida?

Manutenção do ritmo sinusal

O sucesso da cardioversão com drogas antiarritmicas é improvável devido à:

idade

FA de longa duração (3-4 semanas) e

aumento do átrio esquerdo

Entretanto a CV sempre deve ser tentada…

Amiodarona?

Qual a conduta a ser seguida?

Tratamento anti-hipertensivo

Em pacientes com FA, a hipertensão descontrolada aumenta o risco de complicações incluindo AVC

Adicionado à terapia um hidroclortiazida (12,5 mg) para melhor controle

Armando Moraes, 62 anos

Chega ao hospital (PS) com um segundo episódio de Fibrilação Atrial

(palpitações taquicárdicas e falta de ar há pelo menos 48 horas)

Histórico de DM, IAM c/ stent prévio em tratamento com AAS e Clopidogrel

há 2 anos. Outros = sinvastatina 20 mg/dia + metformina + telmisartan 40

md/dia.

Exame físico/ Exames complementares:

PA= 130X80 mmHg /FC= 150 bpm/ Ausculta cardíaca arrítmica

ECG: ritmo de FA com alta resposta ventricular sem sinais de isquemia

Enzimas cardíacas: sem alterações

Hemograma, TSH, T4L, glicemia, Colesterol, TGD, Uréia, creatinina, Na, K sem alterações

Ecocardiograma TT(câmaras cardíacas aumentadas, FE 35%)

70

Diagnóstico: FA persistente com alta resposta ventricular Diabetes Mellitus

ICC

DAC

Qual(is) a(s) provável(is) conduta(s) a ser(em) seguida(s)?

Conduta terapêutica: Anticoagulação parenteral ( FA > 48 hs) Programado CV. Controle de ritmo: Amiodarona / ablação RF ? Controle de FC: carvedilol +digital Avaliação da necessidade de anticoagulação oral X Risco de

sangramento DM+ Doença Vascular + IC Alto risco de AVC = ACO

Conduta na alta hospitalar: Anticoagulação oral

CHADS2=2 CHA2DS2VASc=3