Antibióticos 2011.2

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Definies Antimicrobiano: qualquer frmaco (sinttico) utilizado para tratar uma infeco

Antibiticos e antimicrobianosMarcelo S. Castilho

Antibitico: compostos produzidos por microorganismos que inibem/eliminam o crescimento de outros microorganismos Anti-sptico: antimicrobiano que muito txico para uso interno Desinfetante: agente qumico, txico demais para ser utilizado em organismos vivos

Definies CIM (MIC) Vs CBM (MBC) medidas in vitro Bacteriosttico Vs Bactericida(Conc. Vs Mecanismo de ao)

Ao dose dependente VS Ao tempo dependenteAminoglicosdeos e fluoroquinolonas b-lactmicos

caldo MIC MBC 2X MBC MBC 5X MBC

Fenmeno ps antibitico Ao tempo dependente Vs Ao dose dependente

3X MBC

Efeito ps antibitico

Como funcionam os antibiticos tempo dependentes ?

Ao tempo dependente

Tratamento com antibacteriano

Bactrias replicantes Bactrias eliminadas Bactrias no replicantes Bactrias resistentes

1

Terapia combinada

Terapia combinada de antibacterianos???

Prximos captulo

Mec. de ao

Mecanismo de ao dos antibacterianosModes of action of antibacterial agentsRNA polymerase DNA topoisomerasesquinolones

Anti-metablitos (inibidores da sntese de folato) Sulfonamidas (bacteriosttica) 1930- prontosil rubrum ativo contra estreptococos

cellToxicidade seletiva wallb-lactams cephalosporins vancomycin bacitracin

rifampicin

DNA mRNA50S 50S 30S 50S 30S

Somente in vivoNH2 N N

SO2NH2

Alvos teraputicos THFcell membranepolymyxins

metabolismoH2N

SO2NH2

exclusivosDHF

30S

H2N

(diferenciados)pABA

ribosomes

folate synthesissulphonamides trimethoprim

protein synthesis (30S)tetracyclines aminoglycosides fusidic acid and others

protein synthesis (50S)macrolides lincosamides chloramphenicol

Mecanismo de ao Inibio da dihidropteroato sintase (presente na bactria) CO2H SO2NH2H2N H2N

Semelhanas entre sulfonamida e PABA

Mecanismo de ao da DHPS (formao de DHF)

DHPS

Vermelho rico em eltrons

azul - deficiente em eltrons

Pteridina

PABA

Ac. glutmico

Inibio da enzima Formao de produto no funcional ( no transfere o metileno)Pouco potente e espectro restrito porque ? Sulfa Interaes no stio ativo

2

Formao do folato

Semelhanas entre sulfonamida e PABA

Vermelho rico em eltrons

azul - deficiente em eltrons

Afinidade pelo stio da enzima DHFR

Inibio da enzima Formao de produto no funcional ( no transfere o metileno)Pouco potente e espectro restrito porque ?

REA/SAR de sulfonamidas NH2 em para, no substitudo Anel aromtico, sulfonamida Anel aromtico substitudoESSENCIALH2N CO2H

Sulfonamidas Potncia vs acidez da sulfonamidaSO2NH2

pKa = 6,5H2N

pKa = 10,4

Cristalria

Grupos eltron sacadores (ex:anel heteroaromtico)O H N S O SH2N O

somente em para Sulfonamida deve ter amina secundriaSO2NHRNH N S O N N

Potncia Toxicidade

H2N

Sulfatiazol Potncia (pKa 7,1) Solubilidade ( acetilao)

Sulfadiazina Potncia (pKa 6,5) Solubilidade ( pKa)

NHR

Sulfonamidas/trimetropim Resistncia comum (GRAM- plasmdeo) Indicao: tratamento de infeces urinrias (ausncia de protenas...) Associao com trimetropim Inibidor de dihidrofolato redutase Bloqueio seqencial 1:5 (sulfametoxazol:trimetropim) in vitroNH2

Bloqueio seqencial DHPS-DHFR

1:20 in vivoH2N

N N OCH3

OCH3

OCH3

DHFR: presente no homem e na bactria......

3

Seletividade DHFR humana vs bacterianabacteriana humana

Interaes de trimetropin com DHFRLigaes de H pirimidina Interaes de Van der Waals e apolares Benzeno e metoxi Bactrias podem ter diferentes resduos no stio, mas o padro de interaes conservado Leu Ser

Diferenas metablicas (ser humano utiliza folato da alimentao) Diferenas estruturais (interaes no stio de ligao)

Asp

Regio apolar

Mecanismo de ao dos antibiticos Toxicidade seletiva Alvos teraputicos exclusivos (diferenciados) Mecanismos de ao diversificados Classificaocell wallb-lactams cephalosporins vancomycin bacitracin

Parede bacteriana Polmero de N-acetil-glucosamina e de cido Nacetil-murmico peptidoglicano

Modes of action of antibacterial agentsRNA polymeraserifampicin

DNA topoisomerasesquinolones

DNA THF mRNA50S 50S 30S 50S 30S

cell membranepolymyxins

DHF

30S

ribosomes

folate synthesissulphonamides trimethoprim

pABA

protein synthesis (30S)tetracyclines aminoglycosides fusidic acid and others

protein synthesis (50S)macrolides lincosamides chloramphenicol

Ligao cruzada Rigidez

Sntese da parede bacterianaRHN CH3 CH3

Mecanismo geral de ao dos b-lactmicosRHN CH3 CH3 H2N CO2RHN CH3 PENTAGLICIL-R O N H OH O OH N H CO2O O

NH2-PENTAGLICIL-R

R R O N O CO2H O NH CO2H

Catalisado por PBP penicillin binding protein 6 subtipos

Mecanismo de inibio ?

Seletividade seres humanos L-aminocidos

Alergenicidade

4

Mecanismo de ao dos b-lactmicos

Parede bacteriana vs beta-lactamase GRAM+ b-lactamases so secretadas permeabilidade GRAM b-lactamases permanecem no espao periplasmtico permeabilidade

A evoluo das penicilinas Penicilina G Atividade s contra GRAM+ Administrao iv Sensvel b-lactamases Alergnica em alguns indivduosO H N

A evoluo das penicilinas Penicilina G Atividade contra GRAM+ Administrao iv Sensvel b-lactamases Alergnica em alguns indivduos ( por que ?)O H N

S N

CH3 CH3

S N

CH3 CH3

O

O

CO2H

CO2H

REA/SAR Anel b-lactmico Carboxila Cadeia lateral acil-amino Biciclo importante - Posio 6a

essencial Farmacforo

REA Anel b-lactmico Carboxila cadeia lateral acil-amino Biciclo importante

Instabilidade de b-lactmicos

Instabilidade de b-lactmicos

Meio cido Meio bsicoAssistncia anquimricaComo contornar essa limitao ?

Lactama reativa

5

Penicilinas orais Cadeia lateral eltron sacadoraO H N O S N O CH3 X CH3 CO2H R O N H N S CH3 CH3 CO2H

A evoluo das penicilinas Penicilina G Atividade contra GRAM+ Administrao iv Sensvel b-lactamases Alergnica em alguns indivduos ( por que ?)O H N

S N

CH3 CH3

O

Grupo sacador

CO2H

OO H N NO

S

CH3

NH X S NH2 O N CH3 CO2H CH3

CH3 CO2H

O

X= OH amoxicilina X= H ampicilina

Penicilina V

REA Anel b-lactmico Carboxila cadeia lateral acil-amino Biciclo importante

pH estomacal Vs absoro e/ou estabilidade (pKa da base ? )

b-lactamaseR R O N O OH O CO2H NH O OH CO2H NH CO2H OH R

Mecanismo de ao de b-lactamases Classe A e D+

Classe C

HOH

Mutao da enzima PBP Hidrlise eficaz do complexo acil-enzima (10.000/min) Diferentes isoformas de enzima (susceptibilidade varivel)

Beta-lactamase

Stio ativo da b-lactamase em complexo com inibidorHOH (ataque nucleoflico) anlogo resistente a b-lactamase Glu ?????? Impedimento estreo (R)

R

6

Penicilinas resistentes a blactamase Impedimento estreo Meticilina (injetvel)OCH3 O O OCH3 H N N CO2H S CH3 CH3

A evoluo das penicilinas Penicilina G O Atividade contra GRAM+ Administrao iv Sensvel b-lactamases Alergnica em alguns indivduos REA Anel b-lactmico Carboxila essencial cadeia lateral acil-amino Biciclo importante - Posio 6aH N

S N

CH3 CH3

O

CO2H

Penicilinas resistentes e orais oxacilina R=R= H cloxacilina R= Cl R= H dicloxacilina R=R= ClR

CH3 O N O R' S H N N

CH3 CH3 CO2H

Excees Moodle [

O

Resistncia Potncia

Menos potentes que penicilina contra cepas susceptveis

temocilina

A evoluo das penicilinas Penicilina G Atividade contra GRAM+ Administrao iv Sensvel b-lactamases Alergnica em alguns indivduos ( por que ?)O H N

Penicilinas de amplo espectro Susceptibilidade depende de vrios fatores: Passagem pela membrana celular

S N

CH3 CH3

O

CO2H

REA Anel b-lactmico Carboxila cadeia lateral acil-amino Biciclo importante

Afinidade pelas PBPs Mecanismo de efluxo Etc. REA/SAR da cadeia acil-amino Grupo hidrofbico atividade contra GRAM+ Grupo hidroflico atividade contra GRAM( potncia)

Penicilinas de amplo espectroO

Penicilinas de amplo espectro Carbecilina maior espectro de ao que ampicilina sensvel b-lactamases HOOC administrao iv ativo contra Pseudomonas aeruginosa metabolismo descarboxilao >>> penicilina G menos potente que ampicilina

Ampicilina e Amoxicilina X NH atividade contra GRAMO X= OH amoxicilina ativos por via oral X= H ampicilina sensvel a b-lactamase Pode causar diarria ( absoro) pr-frmaco bacampicilina2

NH S N CH3 CO2H CH3

H N O O N

S

CH3 CH3 CO2H

Por que resistente estomaca

Ps-refeio

7

Penicilinas de amplo espectro Piperacilina (ureido-penicilinas) + ativas que carbecilina contra Streptococci e Haemophphilus Ativo contra P. aeruginosa Administrao i.v. Espectro de ao comparvel a ampicilina (GRAM+)

Ligao a protena plasmticapenicilina Ligao a protena plasmtica (%)

penicilina G penicilina V Meticilina ampicilina

45-68 75-89 35-80 25-30 25-30 >90 ~50

O H N N N O O N H O O N S

CH3 CH3 CO2H

amoxicilina oxacilina carbecilina

Estudo de caso CK uma criana 4 anos, que est abaixo do peso para idade e apresenta todos os sintomas de pneumonia bacteriana O antibiograma confirmou a infeco por bactria GRAM- e revelou que a cepa resistente a penicilina. A fim de evitar possveis contaminaes por outras bactrias multi-resistentes, o mdico aconselhou que o tratamento de CK no fosse realizado no hospital. Desenhe um derivado de penicilina que pode ser utilizado para tratar CK em casa. Justifique sua resposta.

CefalosporinasCO H 1948- descoberta H N 1968- estrutura determinada cefalosporina C Composto natural tem baixa potncia (1/1000) Resistente a algumas blactamases2 2

REA/SAR da cefalosporina C Anel lactmico Carboxila (posio 4) Sistema biciclo Estereoqumica dos aneis

S H N N O CO2H O

OCOCH3

essencial

Propriedades da cefalosporina C no absorvido P.O. Menos alergnico que penicilina Mais estvel a hidrlise que penicilina G

Composto prottipo

Modificaes possveis em: Cadeia lateral acil-amino Metil-acetoxi (posio 3) R Substituintes adicionais na posio 7a

S H N

3 7N

OCOCH3

4CO2H

O

O

8

Efeito do grupo em C3Z bom grupo abandonador

Cefalosporinas de 1 gerao Atividade contra GRAM+, absoro oral, resistncia a b-lactamases Uso parenteral N S Cefarina Resistente a b-lactamase de estafilococos Metabolismo por desacetilao ( T ) Administrao iv dolorosa HN O Cefazolina N N O Anel tiadiazol (bom grupo abandonador) no sofre hidrlise T , administrao iv menos dolorosa N N N CO2H

S H N N O CO2H O

OCOCH3

reatividade vida estabilidade em pH cido

S S N

S N

CH3

Sensvel luz e calor

Cefalosporinas de 1 gerao Uso oral Cefalexina Semelhante a ampicilina (R= H) Menos potente ( T1/2) Cefadroxil Semelhante a amoxicilina (R= OH)NH2 H N O R O N CO2H S CH3

Cefalosporinas de 2 gerao Resistncia a b-lactamases Atividade contra GRAM+, H. influenza, algumas GRAM-

No tem boa atividade sobre GRAM-

N O

OCH3 H N S2

O NH Uso parenteral N O O O Cefuroxima CO H Grupo metoxi-imino syn resistncia a b-lactamases2

N Ar

OCH3 7-ACA

H3CO

N 7-ACA

Ar O

syn

O

anti

Cefalosporinas de 3 gerao Atividade elevada contra GRAM Custo elevado Uso parenteral Cefotaxina Metoxi-imino syn resistncia a b-lactamases Grupo acetoxi em 3 vulnerabilidade metablica BOM OU RUIM ?? Muito utilizado em hospitaisN N H2N S O O OCH3 H N N CO2H S OCOCH3

Cefalosporinas de 3 gerao Uso oral Cefixima Boa absoro oral potncia contra GRAM- intermediria entre 2 e outras cefalosporinas de 3 geraoCO2H N N H2N S O O OCH2 H N N CO2H S

9

Cefalosporinas de 4 gerao Atividade contra GRAM-, P. aeruginosa e algumas GRAM+ Molcula permanentemente carregada transporte pelas porinasOCH3 H N O O N CO2H S N+

Cefalosporinas de uso oral Substituinte volumoso na posio 3 1 gerao (NH2 na cadeia lateral) Pr-frmacos

N N H2N S

cefepina

Existem excees...

Inibidores de b-lactamases cido clavulmico No tem atividade bactericida Inibidor irreversvel da b-lactamase Associao com ampicilinab-lactamaseO N O CO2H CH2OH

Inibidores de b-lactamase Rearranjo Menor suscetibilidade a hidrlise...

b-lactamaseOH

b-lactamaseH O O O CO2H O

n H O HN CO2H O

O O N

H+

Sulbactam Grupo sulfona atividade inibitriaO S N O CO2H O CH3 CH3

b-lactamaseO O HN CO2H n O H O

Mecanismo de ao dos antibiticos Toxicidade seletiva Alvos teraputicos exclusivos (diferenciados)cell wallb-lactams cephalosporins vancomycin bacitracin

Topoisomerase/Girase

Modes of action of antibacterial agentsRNA polymeraserifampicin

DNA topoisomerasesquinolones

DNA THF mRNA50S 50S 30S 50S 30S

Mecanismos de polymyxins ao diversificados Classificao

cell membrane

DHF

30S

ribosomes

folate synthesissulphonamides trimethoprim

pABA

protein synthesis (30S)tetracyclines aminoglycosides fusidic acid and others

protein synthesis (50S)macrolides lincosamides chloramphenicol

10

Topoisomerase/Girase

Inibidores da transcrio e replicao de DNA cido nalidxico GRAM ligao a protenas plasmticas Efeitos colaterais: alergia, distrbios visuais, etc.H3C N

O CO2H

fluoroquinolonas (norfloxacina) O CH3 melhora no espectro de ao (MRSA, F CO2H P. aeruginosa, etc.) Peq na lig. protena plasmtica N N HN Reduo dos efeitos colaterais CH3 inibio de TopoIV ou DNA girase Formao de complexoscom ons metlicos

N

Limitaes norfloxacina Espectro de ao limitado (GRAM- ) vida reduzida (eliminao renal indicao teraputica) Efeitos colaterais intervalo QT) (fototoxicidade, aumento no

REA/SAR fluoroquinolonas Substituintes na posio 2 reduzem a atividade F na posio 6 atividade COOH na posio 3 Carbonila na posio 4N1 substituintes polares atividade no tem atividade contra anaerbicos

essencial

REA/SAR fluoroquinolonas Ciclo-propil atividade GRAM-

REA/SAR fluoroquinolonas Anel aromtico espectro contra GRAM p-OH ou p-F potncia (Br, OCH3 )

Fenil ??

2,4 F - atividade contra GRAM+

Fluroquinolonas tricclicas atividade contra GRAM+, pouca na atividade contra GRAM-

eutmero

11

REA/SAR fluoroquinolonas Posio 7 -Substituinte cclico contendo uma amina 2 ou 3 Substituintes bicclicos tem melhor estabilidade metablica N distal no essencial para atividade (Modulao de propriedades ADME)

REA/SAR fluoroquinolonas Pirrolidina > atividade contra GRAM+ que piperazina Anel de 5 vs 6 Substit. alquila

REA/SAR fluoroquinolonasPosio 8 Atividade contra anaerbicos biodisponibilidade oral Halognio - fototoxicidade OCH3 - fototoxicidade Menor desenvolvimento de resistncia (mutaes no afinidade)

Mecanismo de ao dos antibiticos Toxicidade seletiva Alvos teraputicos exclusivos (diferenciados)cell wallb-lactams cephalosporins vancomycin bacitracin

Modes of action of antibacterial agentsRNA polymeraserifampicin

DNA topoisomerasesquinolones

DNA THF mRNA50S 50S 30S 50S 30S

Mecanismos de polymyxins ao diversificados Classificao

cell membrane

DHF

30S

ribosomes

folate synthesissulphonamides trimethoprim

pABA

protein synthesis (30S)tetracyclines aminoglycosides fusidic acid and others

protein synthesis (50S)macrolides lincosamides chloramphenicol

Sntese proteica

Bloqueadores da sntese proteica

Ribossomo (50S e 30S)mRNA rRNA tRNA

Stio A Stio P Stio E tRNA Elongao da cadeia Ataque nucleoflico (NH2 COOH) Translocao

Diferena marcante: ribossomos (alvo teraputico)

12

Tetraciclinas Stio de interao principal A sub-unidade 30sFarmacforo ?

REA/SAR TetraciclinasModificaes no farmacforo perda de atividade Modificaes no anel A Carbonila em 2 e enolato 3 (prton pKa 3,3) Essenciais NH2 passvel de modificao

Interao com Leite Amarelamento dos dentes

REA/SAR TetraciclinasModificaes no anel A Esteroqumica da posio 4 Epimerizao em pH cido, bsico, presena de metais R protonado perda de atividade R=H GRAM+ (apenas) ( passagem pela membrana) R=NH2 perda de atividade

REA/SAR TetracilinasModificaes no anel C Desidratao em pH cido fototoxicidade, atividade bacteriosttica

Remoo da OH

Anel B- Essencial para atividade pKa 7,5

Tetraciclinas Ao bacteriosttica Absoro oral (placentria) Administrao iv dolorosa (preciptao com Ca++) permeabilidade placenta vida 6-20h Eliminao renal

Mecanismo de ao dos antibiticos Toxicidade seletiva Alvos teraputicos exclusivos (diferenciados)cell wallb-lactams cephalosporins vancomycin bacitracin

Modes of action of antibacterial agentsRNA polymeraserifampicin

DNA topoisomerasesquinolones

DNA THF mRNA50S 50S 30S 50S 30S

Resistncia: bomba de efluxo, deslocamento da tetracilina (protena Tet) Posio 9 resistnciaTigecyclina

Mecanismos de polymyxins ao diversificados Classificao

cell membrane

DHF

30S

ribosomes

folate synthesissulphonamides trimethoprim

pABA

protein synthesis (30S)tetracyclines aminoglycosides fusidic acid and others

protein synthesis (50S)macrolides lincosamides chloramphenicol

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AminoglicosdeosAmplo Espectro de ao Substituio no anel 2-deoxistreptamina 4,5 4,6

AminoglicosdeosAlvo teraputico : Ribossomo (30S)

Azul protena Bacteriosttica/Bactericida Laranja - RNACodificao errnea de ProtenasESPECTINOMICINA PAROMOMICINA

Ao:

bacteriosttica

neomicina

ESTREPTOMICINA

bactericida

Aminoglicosdeos Padro de interao no ribossomo (frmacos bactericidas)

Inativao de aminoglicosdeos

Estreptomicina Trat. de tuberculose

Degradao dos frmacos (mecanismo geral)

AminoglicosdeosDados farmacocinticos: Absoro oral (logP) cirurgia gstrica vida 2h (Administrao iv) - variabilidade Ototxico e Nefrotxico Eliminao renal Metabolismo heptico (metablitos txicos no caracterizados)

Mecanismo de ao dos antibiticos Toxicidade seletiva Alvos teraputicos exclusivos (diferenciados)cell wallb-lactams cephalosporins vancomycin bacitracin

Modes of action of antibacterial agentsRNA polymeraserifampicin

DNA topoisomerasesquinolones

DNA THF mRNA50S 50S 30S 50S 30S

Mecanismos de polymyxins ao diversificados Classificao

cell membrane

DHF

30S

ribosomes

folate synthesissulphonamides trimethoprim

pABA

protein synthesis (30S)tetracyclines aminoglycosides fusidic acid and others

protein synthesis (50S)macrolides lincosamides chloramphenicol

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Macroldeos12 membros (metimicina)

MacrolideosEritromicinaNatural Eritromicina A, B, C, etc.

Ao contra GRAM + biodisponibilidade oral (15-45%) Resistncia (cepas hospitalares) Instvel em pH cido

14 membros Lactona macroclica 15 membros (azitromicina) Semi-sinttica high interindividual variability in oral bioavailability, Claritromicinaranging from with values 15% to 45%.Diritromicina, etc The maximal plasma concentration after a typical 250500mg oral dose is achieved after approximately 45 h, Caractersticas gerais: and ranges from 0.3 to 3.5 mgmL1. Lipoflicos

16 membros (espiramicina)

Metabolismo heptico bacteriostticos

T 1,5h

Eritromicina (pH cido)

Interaes de macroldeos no ribossomo

H+

OH e N(CH3)2 glicosdeo Essenciais Posio 6 e 9....

Onde modificar ?

Derivados de eritromicina Posio 9C=O NH2 (eritromicilamina) Potncia eritromicina Biodisponibilidade oral

Derivados de eritromicina Posio 6- deoxi geralmente potente

deoxieritromicina A ( eritromicina A) grupo farmacofrico ?? alquilao...Claritromicina (2 gerao)

Derivados oxima E potente que Z roxitromicina

Absoro oralPeq. atividade biodisponibilidade

(estabilidade em pH cido) Tratamento de H. piloriT 3-6h

15

Azitromicina (2 gerao) Metil amino carbonila pKa 9.5 + ativo contra GRAM farmacocintica e potncia Substituintes no N-10

Cetoldeos (3 gerao) Cetona em C3 Ativos contra cepas resistentes (1 e 2 gerao e b-lactmicos) Estabilidade em pH cido (OCH3) Maior potncia Anel heteroaromtico (interaes adicionais) Anel fundido (carbamato rigidificao)

Metil, etil atividade contra GRAM+

Dados farmacocinticos de macroldeos

Resistncia Bomba de efluxo Metilao de bases (ribossomo)

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