Anticoagulantes alvo específico: atualizações

Daniel Dias RibeiroMédico Patologista Clínico e Hematologista

Mestre e Doutor em Medicina – UFMG Doutorando em Epidemiologia Clínica – LUMC/Holanda

Coordenador do Ambulatório de Hemostasia do HC-UFMG

Declaração de Conflito de Interesse

Declaro que possuo conflito de interesse na (s) categoria (s) abaixo:

• Speaker: Bayer e Pfizer

Atualizações?

• Drogas tão eficazes quanto e possivelmente mais seguras • Ensaios clínicos • Antídotos liberados pelo FDA • Tromboembolismo venoso (membros inferiores e pulmões)• Ausência de estudos comparando os DOACs

O que sabemos?

O que queremos saber?• Drogas tão eficazes quanto e possivelmente mais seguras mesmo

na vida real? • Registros e estudos de fase 4• Vamos Usar? • Tromboembolismo venoso em sitos pouco usuais e situações

especiais, podemos usar?• Droga específica para cada paciente?

Ensaios clínicos• Critérios e inclusão e exclusão

restritos • Protocolo rígido a ser seguido • Eventos objetivamente

confirmados e abjugados

Mundo real• População não selecionada• Apenas recomendações de

dose• Eventos podem ser super ou

sub estimados

Ensaios clínicos X mundo real

XALIA

XALIA

RRR 59%RRA 1,6%NNT 62,5

XALIA

RRR 33%RRA 1,2%NNT 83,3

RRR 74%RRA 3,6%NNT 27,8

RRA 1,0%NNT 100

XALIA

0,8

2,1

0

1

2

3

Sangramentograve*

(14/1718)

Recorrênciade TEV

(36/1731)#

Mundo real X ensaio clínico

0,7

1,4

0

1

2

3

Sangramentograve*

(19/2619)

Recorrênciade TEV*(37/2619)

*População de segurança (pacientes tomando ≥1 dose da droga do estudo); #ITT análise; §média

1. The EINSTEIN Investigators, N Engl J Med 2010;363:2499–2510; 2. Ageno W et al. Lancet Haematol 2015.; 3. Turpie A et al. ASH 2015.

Características1,2

55.8 Idade§,3 (anos) 57.3

57.4% Masculino 54.5%

19.4% TEV prévio 24.1%

6.8% Câncer ativo período basal 5.6%

6.2% Trombofiliaconhecida 6.0%

Inci

dênc

ia (%

de

paci

ente

s)

RivaroxabanaEINSTEIN1

RivaroxabanaXALIA2

Blood. 2014;124(6):955-962

Blood. 2014;124(6):955-962

Tratamento

Blood. 2014;124(6):955-962

• Taxa de mortalidade de 5,1% aos 30 dias e 6,3% aos 90 dias• Mesma região em estudo anterior com AVK

7,6% durante a internação e 14,1% aos 90 dias

Blood. 2014;124(6):955-962

Amn

J of EmerM

ed 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.ajem.2016.09.047

Fibrilação Atrial

Amn

J of EmerM

ed 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.ajem.2016.09.047

Antídotos: Idarucizumab

• Anticorpo monoclonal ligação especifica e irreversível a dabigatrana livre e ligada a trombina – afinidade 350x maior

• Pico plasmático com 5 minutos e meia vida de 47 minutos • Eliminado vai renal • RE-VERSE ensaio clínico fase 3 – 500 pacientes – término 2016• Pacientes com sangramento ativo (grupo A) ou com necessidade

de cirurgia de urgência (grupo B) • Desfechos primários: correção dos exames (TTd e tempo de

coagulação com a eucarina) 4 horas após a infusão• Desfechos secundários: término do sangramento e avaliação da

hemostasia durante a cirurgia

Manejo de sangramento

Circulation. 2016;134:248–261

N EnglJ M

ed2015; 373:511-520

Antídotos: Idarucizumab

• RE-VERSE – analise interina – 81 pacientes – A 51 e B 39 pacientes• 22 pacientes tiveram testes normais na entrada do estudo • Outubro de 2015 – FDA (Food and Drug Administration)• Novembro de 2015 – EMA (European Medicines Agency)

Manejo de sangramento

Circulation. 2016;134:248–261

Antídotos: Idarucizumab

Mediana de tempo para o término do sangramento: 11,4 horas

Manejo de sangramentoC

irculation. 2016;134:248–261

Antídotos: Idarucizumab

92% dos pacientes tiveram sangramento normal durante a cirurgia

Manejo de sangramentoC

irculation. 2016;134:248–261

N EnglJ M

ed2015; 373:511-520

Follow up: 1 mês18 (20%) mortes 5 (5,5%) TEVs

N Engl J Med 2016;375:1131-41

Antídotos: Andexanet Alfa

• ANNEXA-4, em andamento, multicêntrico, aberto, prospectivo e de um único grupo

• Acima de 18 anos e em uso de Rivaroxabana, Apixabana, Edoxabana ou Enoxaparina – últimas 18 horas – com quadro de sangramento agudo maior

• Exclusão: estimativa de vida < 30 dias, sangramento IC com Glasgow ≤ 7, HIC com 60ml, TEV nas últimas 2 semanas e AVK, Dabigatrana, PFC ou CCP nos últimos 7 dias

• Doses: Riva, 800mg (bolus) seguido de 960mg (2 horas); Apixa, Edoxa e Enoxa, 400mg (bolus) seguido de 480mg (2 horas)

• Populações: segurança: todos que receberam a droga eficácia: altos níveis de anti Xa circulando

• Desfechos: níveis de anti Xa e taxas de controle do sangramento boas ou ótimas

N EnglJ M

ed2016;375:1131-41

N Engl J Med 2016;375:1131-41

N Engl J Med 2016;375:1131-41

N Engl J Med 2016;375:1131-41

Rivaroxabana Apixabana

N Engl J Med 2016;375:1131-41

10 (15%) mortes 12 (18%) eventos trombóticos

Antídotos: Ciraparantag

• Molécula sintética solúvel em água desenvolvida para ser um reversor universal (HNF, HBPM, fondaparinux, Xanbans e anti IIa)

• Bloqueia a ligação dos anticoagulantes em seus sítios de ação por ligação de pontes de hidrogênio não covalentes

• Estudos de fase 1, onde doses de 100 a 300mg da droga (endovenoso) normalizaram os testes de coagulação em 10 minutos com o efeito sustentado de 24 horas

Manejo de sangramentoC

irculation. 2016;134:248–261

Com que frequência os antídotos são utilizados na prática clínica em pacientes com TEV em uso de anticoagulante?

• 1877 pacientes que participaram de 3 ensaios clínicos, randomizados e multicêntricos.

• 181 (9,6%) pacientes com sangramento• 26 (14,4%) dos 181 receberam tratamento

• 46 (2,5%) maiores• 19 (41,3%) dos 46 receberam algum “antídoto” (1,01% do total)

• 23 (88,3%) dos 26 – vitamina K• 2 (1,1%) dos 181 – sulfato de protamina• 7 (3,9%) dos 181 – PFC – 0,37% do total

J Thromb Haemost 2003; 1: 69-73

Antídotos: vamos usar?

• 1.000.000 habitantes • 2% de FA – 1,0% em uso de anticoagulante oral• 0,1% de TEV • 11.000 pacientes• 9,6% de sangramentos• 1056 episódios de sangramento/ano• 2,5% de sangramentos graves• 275 pacientes/ano • 40% uso de algum “antídoto”• 110 pacientes/ano• 3,9% do total de sangramentos - uso de PFC ou CCP• 41,2 pacientes/ano• 4,1 de pacientes com TEV/ano

Intern Emerg M

ed (2016) 11:167–170

• Serie de casos ou pequenas coortes (TV porta, TSVC, SBC) • Boa eficácia e segurança• Doenças raras – dificuldade em realizar ensaios clínicos • Sugestão: incluir estes pacientes em coortes

Swiss Med Wkly. 2016;146:w14356

ARR = 4,11 – 2,24 = 1,87%NNT= 53

Eficácia

Swiss Med Wkly. 2016;146:w14356

ARR = 8,19 – 5,08 = 3,11%NNT= 32

Segurança

Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015; 2015: 125-31

Problemas: DOACs no câncer

• Interações dos quimioterápicos com a glicoproteína p• Mucosite: problemas de absorção • Vômitos: problemas de absorção • Viés de seleção dos estudos • Comparação com a droga inadequada

Thrombosis Research 2016; 140S1: S154–S159

Particularidades: Câncer X Tromboembolismo venoso

• Diferentes doenças (locais, tipos histológicos, extensão...)• Diferentes tratamentos • Diferentes propostas terapêuticas para o Ca (objetivos) • Tempo de tratamento• Diferentes riscos para recorrência dependendo do

desencadeante e momento (atual) do câncer

• Importância do peso emocional da trombose e do tratamento da trombose

Thrombosis Research 2016; 140S1: S154–S159

http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2015.02.024

Chest 2015;147(2):475-483

Six studies were included in the meta-analysis (two with dabigatran,two with rivaroxaban, one with edoxaban, and one with apixaban),accounting for a total of 1,132 patients

VTE recurred:• 23 of 595 (3.9%) in DOAs • 32 of 537 (6.0%) conventional treatment(OR, 0.63; 95% CI, 0.37-1.10; I2, 0%)

Major bleeding occurred• 3.2% DOAs X 4.2% conventional treatment(OR, 0.77; 95% CI, 0.41-1.44; I2, 0%)

ARR 1,0% - NNT = 100

ARR 2,1% - NNT = 47,6

Chest 2015;147(2):475-483Recorrência

Sangramento

Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic APS – RAPS w

ww.thelancet.com

/haematology Vol3 Septem

ber2016

Baseline Day 42

Rivaroxabana 54 pacientes

Varfarina 56 pacientes

www.thelancet.com/haematology Vol 3 September 2016

Warfarin

Rivaroxaban

Rivaroxaban versus warfarin to treat patients with thrombotic APS – RAPS

Thrombosis Research 135 (2015) 1035–1036

Plaquetopenia induzida pela heparina

Hem

atologyAm

SocH

ematolEduc

Program. 2015; 2015: 125-31

European Journal of Haematology 2015; 95, 389–404

European Journal of Haematology 2015; 95, 389–404

European Journal of Haematology 2015; 95, 389–404

ACCP 2016

Obrigado