Antimicrobianos y ECMO un

desafío clínico y

farmacológico

QF Marcela Palavecino C.

Farmacéutico Clínico

Centro de Paciente Crítico

Clínica las Condes

Objetivos

Describir las alteraciones farmacológicas de

los antimicrobianos comúnmente utilizados en

ECMO

Revisar la evidencia disponible del

comportamiento Farmacocinético de drogas

en ECMO

Formular recomendaciones para establecer

las mejores estrategias de dosificación

Alteraciones PK del Paciente Crítico en ECMO

Dzierba et al. Crit Care (2017) 21:66

Cheng et al, J Thorac Dis (2018) ; 10(Suppl 5):S629-S641

Tukacs, AACN Advanced Critical Care (2018) Volume 29, Number 3, pp 246-258

¿Circuito de ECMO culpable?

Efectos del Circuito

Prediciendo el grado de secuestro

Adsorción

Destrucción

• Propiedades de la droga

− Lipofilicidad

− Unión a Proteinas Plasmáticas

Dzierba et al. Crit Care (2017) 21:66

Shah G.A. et al. Crit Care Clin (2017): 33; 897- 920

Cheng et al, J Thorac Dis (2018) ; 10(Suppl 5): S629-S641

Drogas Hidrofílicas Drogas Lipofílicas

Log P Bajo Alto

Efectos del Circuito

• ECMO

- Extensión área de surperficie

- Componentes plásticos (PVC)

- Tipo y edad del circuito

- Tipo de Oxigenador

- Solución de cebado

Adsorción

Destrucción

Dzierba et al. Crit Care (2017) 21:66

Shekar et al. J Crit Care (2012):27;741e9–741e18

Shah G.A. et al. Crit Care Clin (2017): 33; 897- 920

Cheng et al, J Thorac Dis (2018) ; 10(Suppl 5): S629-S641

Efectos del Circuito

Secuestro Altas dosis Toxicidad

Adsorción

Destrucción

Saturación

Liberación

Recirculación Dzierba et al. Crit Care (2017) 21:66

Shekar et al. J Crit Care (2012):27;741e9–741e18

Shah G.A. et al. Crit Care Clin (2017): 33; 897- 920

Cheng et al, J Thorac Dis (2018) ; 10(Suppl 5): S629-S641

Aumento del Vd: Mecanismos

Crit Care Med 2009 Vol. 37, Nº 3

ATM Hidrofílicos(Bajo Vd ; Cl renal)

-lactámicos,

Aminoglicósidos

Glicopéptidos, Linezolid

Aumenta

Aumenta

ATM Lipofílicos (Alto Vd ; Cl hepático)

Tigeciclina

Anfotericina

Inalterado

Leve AumentoVdECMO

VdUCI

Cheng et al, J Thorac Dis (2018) ; 10(Suppl 5): S629-S641

SECUESTRO

CAMBIOS

FISIOPATOLÓ-

GICOS

HEMO-

DILUCIÓN

EVIDENCIA y

RECOMENDACIONES

Vancomicina: Estudios Ex-vivo

1. Dagan et al. Ther Drug Monit. 1993;15:263–6

2. Wildschut et al. Intensive Care Med. 2010;36:2109–16

3. Lemaitre et al. Critical Care (2015) 19:40

36% menos en un circuito nuevo; sólo 11% menos en uno

de 5 días 1

Disminución hasta 46% circuitos neonatales y pediátricos 2

Concentración se

mantuvo estable las

48 hrs del protocolo

experimental 3

Vancomicina: Reportes

1. Shekar et al. Critical Care (2014) 18:632

2. Park SJ et al.(2015) PLoS ONE 10(11): e0141016

3. Donadello et al. Critical Care (2014) 18:632

Pacientes críticos adultos con y sin ECMO 1,3

• Similar Vd y CL comparado con pacientes control

NP en pacientes críticos adultos con y sin ECMO 2

• Valle no alcanzado en (95,0%) del grupo ECMO y

(66,7%) del grupo control (p = 0,013)

• Frecuencia de administración y dosis total/día aumentó

significativamente en el grupo ECMO

(p = 0,002 y 0.014)

Linezolid: Serie de Casos

Tres pacientes, 600 mg c/12 hrs. EV para S. aureus con

CIM 1,2,4 mg/dl

Pareciera no ser afectado por el ECMO

El logro del objetivo puede no alcanzarse con la dosificación estándar cuando la CIM es mayor a 1 mg / L

De Rosa et al. International Journal of Antimicrobial Agents 41 (2013) 590– 597

Aminoglicósidos

Dosis

30-35 mg / kg / 24 h

5-7 mg / kg / 24 h

5-7 mg / kg / 24 h

Ha, M. A., & Sieg, A. C. (2017) Pharmacotherapy, 37(2), 221–235

E. Gélisse et al. Intensive Care Med (2016) 42:946–948

Jean Louis Vincent. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2014

Afectados por hemodilución

Curr Opin Crit Care. (2012) Oct;18(5):460-71

Vincent JL. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine (2014)

Ha, M. A., & Sieg, A. C. (2017) Pharmacotherapy, 37(2), 221–235

ATB Vd (L/kg) UPP (%)

PIPERACILINA

/

TAZOBACTAM

0.18 30

CEFEPIME0.23 16

CEFTAZIDIMA0.1-0.5 21

CEFTRIAXONA 0.15 95

Mayor probabilidad de secuestro

( 20 – 30 %)

Dosis

Carga

Dosis

Mantención

9 g 4.5 g / 6 h

3 g 2 g / 8 h

2 g 2 g / 8 h

- 2 g / d

Aumento Vd

β Lactámicos

Carbapenémicos

ATB Vd (L/kg) UPP (%) Log P

IMIPENEM 0,23 20 0.2

MEROPENEM 0,25 2 0.6

ERTAPENEM 0,11 95 0.3

Shekar et al. J Antimicrob Chemother 2013;68(3):726-7

Welsch et al: Imipenem concentrations with ECMO.Transpl Infect Dis 2015: 0:1–3

Ha, M. A., & Sieg, A. C. (2017) Pharmacotherapy, 37(2), 221–235

Vincent JL. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2014

MAYOR PROBABILIDAD DE SECUESTRO

Inestabilidad + Aumento Vd:

Dosis de carga + Dosis de mantención > y más frecuentes

Dosis

Carga

Dosis

Mantención

1 g 500 mg

1 g / 6-8 h

2-4 g 2 g / 4-6-8 h

2 g 2 g / 24 h

Antifúngicos

ATF Vd (L/kg) UPP (%) Log P

Dosis

Estándar…

ANIDULAFUNGINA 0.7 99 1.8

CASPOFUNGINA ** 0.1 97 2.8

FLUCONAZOL 0,6 12 0.56

ANFOTERICINA **

LIPOSOMAL

0,2-1,6 > 90

ND

ANFOTERICINA B

CONVENCIONAL

2-2,3 90 0.8

Mehta et al. Intensive Care Med (2007) 33:1018–1024

Spriet et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, 767–770

Jean Louis Vincent. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine (2014)

Aguilar et al. Critical Care (2016) 20:325

Ha, M. A., & Sieg, A. C. (2017) Pharmacotherapy, 37(2), 221–235

Voriconazol

Simulación Ex vivo: a 24 h dramático secuestro

( ≥ 70% ! ) 2

Reporte de casos 1 pediátrico (n=1) y adultos (n=2)

• Todos tuvieron niveles disminuidos necesitando aumento de dosis o cambio de terapia

1. Brüggemann et al. The Drug Monit 2008;30:643-6

2. Mehta et al. Intensive Care Med (2007) 33:1018–1024

• Mayores dosis de Voriconazol EV exponen al paciente a la toxicidad del sulfobutileterciclodextrina

Recomendaciones

• Vancomicina: Dosis estándar de paciente crítico

Beneficio administración más frecuente o continua…?

• Linezolid: Ajuste en relación a la CIM para SAMR

• Aminoglicósidos: afectados por hemodilución, dosis altas

• β Lactámicos: afectados por hemodilución, administrar dosis

de carga y dosis de mantención mayores, más frecuentes y en

infusiones prolongadas

• Voriconazol: Aumentar dosis de carga + monitorización

terapéutica

Antimicrobianos no afectados

Azitromicina

Daptomicina

Tigeciclina

Fluorquinolonas

Oseltamivir

Ganciclovir

Antifúngicos (excepto Voriconazol)

Polimixina B y E (Colistin) sin datos disponibles

Puntos Clave

Los ATM en ECMO se alteran por factores del circuito,

de la droga, y del paciente

El Secuestro de drogas, el Aumento del Vd, y la

Hemodilución son las principales alteraciones

farmacológicas en ECMO

Evidencia limitada: modelos animales, in vitro, ex vivo,

casos/series que excluyen alteraciones fisiológicas,

metabolismo o eliminación. Falta de prácticas

estandarizadas

Puntos Clave

Ensayos infantiles: aumento de Vd y disminución del Cl

Adultos no mostró diferencias

Hasta no disponer de pautas sólidas, una comprensión

avanzada de la compleja interacción entre paciente crítico +

soporte extracorpóreo + alteraciones farmacológicas, es

fundamental para la dosificación en pacientes en ECMO

No olvidar!

Drogas lipofílicas y/o con alta UPP, tienen mayor

probabilidad de secuestro en el circuito

Considerar mayores dosis de mantención

Drogas hidrofílicas (bajo Vd) son afectadas por

aumento del Vd

Administrar dosis de carga!!

Para ATM con estrecho margen terapéutico

Utilizar monitorización terapéutica de drogas (MTD)

Muchas gracias!

Contacto

mpalavecino@clc.cl