Apostila - Isomeria

ESTEREOQUÍMICA : MOLÉCULAS QUIRAIS

A Lateralidade da Vida Moléculas de aminoácidos, das quais as proteínas são constituídas apresentam a propriedade de não se superporem com suas imagens especulares. Devido a isso, são ditas quirais, ou que possuem lateralidade. Embora ambas as formas da imagem especular sejam teoricamente possíveis, a vida na Terra se desenvolveu de uma maneira que a maioria dos aminoácidos são de imagem especular da forma dita “levogira” (designada L). Entretanto, a razão pela qual a maioria dos aminoácidos é da forma canhota não é conhecida. Na ausência de uma influência que possua lateralidade como um sistema vivo, reações químicas produzem uma mistura igual de ambas as formas e imagem especular. Como quase todas as teorias sobre a origem da vida presumem que aminoácidos e outras moléculas essenciais à vida estavam presentes antes dos organismos auto-reprodutíveis existirem, foi assumido que eles estavam presentes em iguais formas de imagem especular na sopa primordial. Porém, poderiam as formas de imagem especular destas moléculas realmente estarem presentes em quantidades desiguais antes do começo da vida, levando a algum tipo de preferência quando a vida se desenvolveu? Um meteorito descoberto em 1970, conhecido como o meteorito Murchison, alimentou a especulação sobre esse tópico. Análises do meteorito mostraram que aminoácidos e outras moléculas complexas associadas à vida estavam presentes, provando que as moléculas necessárias à vida poderiam ter surgido fora dos limites da Terra. Porém, ainda mais interessante, experimentos recentes têm mostrado que um excesso de 7-9% de quatro L-aminoácidos está presente no meteorito de Murchison. A origem desta distribuição desigual é incerta, mas alguns cientistas especulam que a radiação eletromagnética emitida em um modo saco-rolha, a partir dos pólos de estrelas com nêutrons giratórios, poderia levar a uma preferência de um isômero de imagem especular sobre outro, quando moléculas se formassem no espaço interestelar.

HERVÉ M. LABORDE QUÍMICA ORGÂNICA

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ESTEREOQUÍMICA : MOLÉCULAS QUIRAIS

1 – Isomerismo: Isômeros Constitucionais e Estereoi sômeros ........ 2

2 – Enantiômeros e Moléculas Quirais .............. .................................. 3

3 – A Importância Biológica da Quiralidade ........ ................................ 6

4 – Origem Histórica da Estereoquímica ............ ................................. 7

5 – Testes para Quiralidade: Planos de Simetria. .. ............................. 8

6 – Nomenclatura de Enantiômeros: o Sistema ( R-S) ........................ 8

7 – Propriedades de Enantiômeros: Atividade Óptica ..................... 11 A – A Luz Polarizada ................................................................................................................................. 11 B – O Polarímetro ....................................................................................................................................... 12 C – Rotação Específica ............................................................................................................................. 13

8 – A Origem da Atividade Óptica .................. .................................... 14 A – Formas Racêmicas ............................................................................................................................. 15 B – Formas Racêmicas e Excesso Enantiomérico ............................................................................... 15

9 – Drogas Quirais ................................ .............................................. 15

10 – Moléculas com Mais de um Estereocentro ....... ........................ 16 A – Compostos Meso ................................................................................................................................ 17 B – Nomeando Compostos com Mais de um estereocentro ............................................................... 18

11 – Fórmulas de Projeção de Fischer .............. ................................ 19

12 – Estereoisomerismo dos Compostos Cíclicos ..... ...................... 20 A – Derivados do Cicloexano ................................................................................................................... 21

13 –Compostos com Estereocentros Diferentes do Carb ono ......... 22

14 – Moléculas Quirais que não Possuem um Átomo Tet raédrico com Quatro Grupos Diferentes ...................... .................................... 23


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1 – Isomerismo: Isômeros Constitucionais e Estereoisômeros Isômeros são compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular. Em nosso estudo de compostos de carbono, até aqui, a maior parte da atenção tem estado direcionada para os isômeros que chamamos de isômeros constitucionais. Isômeros constitucionais são isômeros que diferem porque seus átomos estão conectados em uma ordem diferente. Eles são ditos terem uma conectividade diferente. Exemplos de isômeros constitucionais são os seguintes:

Fórmula Molecular

Isomeros Constitucionais

C4H10 CH3CH2CH2CH3 Butano

e (CH3)2CHCH3 Isobutano

C3H7Cl CH3CH2CH2Cl 1-Cloropropano

e CH3CHClCH3 2-Cloropropano

C2H6O CH3CH2OH Etanol

e CH3OCH3 Éter dimetílico

Estereoisômeros não são isômeros constitucionais – eles têm seus átomos constituintes conectados na mesma seqüência. Estereoisômeros diferem apenas no rearranjo de seus átomos no espaço. Os isômeros cis e trans de alcenos são estereoisômeros; podemos ver que isto é verdadeiro se examinarmos cis- e trans-1,2-dicloroetenos.

Cl H

C

C

Cl H

Cl H

C

C

ClH

cis-1,2-Dicloroeteno(C2H2Cl2) (C2H2Cl2)

trans-1,2-Dicloroeteno

O cis-1,2-dicloroeteno e o trans-1,2-dicloroeteno são isômeros porque ambos os compostos têm a mesma fórmula molecular (C2H2Cl2), mas são diferentes. Eles não podem ser facilmente interconvertidos devido à grande barreira de rotação da ligação dupla carbono-carbono. Estereoisômeros não são isômeros constitucionais, porque a ordem das conexões dos átomos em ambos os compostos é a mesma. Ambos os compostos têm dois átomos de carbono centrais ligados por uma ligação dupla, e ambos os compostos têm um átomo de cloro e um átomo de hidrogênio ligados aos dois átomos centrais. Os isômeros cis- e trans-1,2-dicloroetenos diferem apenas no arranjo de seus átomos no espaço. No cis-1,2-dicloroeteno os átomos de hidrogênio estão no mesmo lado da molécula, e no trans-1,2-dicloroeteno os átomos de hidrogênio estão em lados opostos. Então, cis-1,2-dicloroeteno e trans-1,2-dicloroeteno são estereoisômeros. Estereoisômeros podem ser subdivididos em duas categorias gerais: enantiômeros e diastereômeros. Enantiômeros são estereoisômeros cujas moléculas são imagens especulares uma da outra, que não se superpõem. Diastereômeros são estereoisômeros cujas moléculas não são imagens especulares umas das outras. Moléculas de cis-1,2-dicloroeteno e trans-1,2-dicloroeteno não são imagens especulares uma da outra. Se colocarmos um modelo do cis-1,2-dicloroeteno diante do espelho, a imagem que se vê no espelho não é o trans-1,2-dicloroeteno. Mas cis- e trans-1,2-dicloroeteno são estereoisômeros e, como não se relacionam como um objeto e sua imagem especular, são diastereômeros. Isômeros cis e trans de cicloalcanos nos fornecem outro exemplo de estereoisômeros que são diastereômeros um do outro. Considere os dois compostos seguintes.

cis-1,2-Dimetilciclopentano

Me Me

H H

H Me

Me Htrans-1,2-Dimetilciclopentano

(C7H14) (C7H14)

Estes dois compostos são isômeros um do outro, porque são compostos diferentes que não se convertem um no outro e porque têm a mesma fórmula molecular (C7H14). Eles não são isômeros constitucionais porque seus átomos estão ligados na mesma seqüência. Portanto são estereoisômeros. Eles diferem apenas no rearranjo


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de seus átomos no espaço. Eles não são enantiômeros porque suas moléculas não são imagens especulares uma da outra. São portanto diastereômeros. Isômeros cis e trans não são os únicos tipos de diastereômeros que encontraremos. Na seção 11, estudaremos diastereômeros que não são isômeros cis-trans. Os requisitos essenciais que devem ser cumpridos para que dois compostos sejam diastereômeros um do outro são que os dois compostos sejam estereoisômeros um do outro, e que não sejam imagens especulares um do outro.

SUBDIVISÃO DOS ISÔMEROS

Isômeros constitutionais(Isômeros cujos átomos têm conectividades diferentes)

Estereoisômeros(Isômeros que têm a mesma conectividade, mas diferem no arranjo de seus átomos no espaço)

Enantiômeros(Estereoisômeros que são imagens especulares um do outro, que não se superpõem)

Diastereômeros(Estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro)

2 – Enantiômeros e Moléculas Quirais

Enantiômeros ocorrem apenas com compostos cujas moléculas são quirais. Uma molécula quiral é definida como uma que não é idêntica a sua imagem no espelho. A molécula quiral e sua imagem especular são enantiômeros, e a relação entre a molécula quiral e sua imagem especular é definida como enantiomérica. A palavra quiral vem da palavra grega cheir, que significa “mão”. Objetos quirais (incluindo moléculas) possuem um lado direito e outro esquerdo. O termo quiral é usado para descrever moléculas de enantiômeros porque estão relacionadas uma com a outra da mesma maneira que uma mão esquerda está relacionada com uma mão direita. Quando você olha sua mão esquerda no espelho, a imagem da sua mão esquerda é a de sua mão direita (Fig. 1). Suas mãos esquerda e direita, além disso, não são idênticas, e isto pode ser mostrado pela observação de que elas não se superpõem* (Fig. 2).

Figura 1: A imagem especular da mão esquerda é a mão direita.

Figura 2: Mãos esquerda e direita não se superpõem.

Muitos objetos familiares são quirais e a quiralidade de alguns desses objetos é clara porque normalmente nos referimos a eles como possuindo lateralidade, i.e., lado direito e lado esquerdo. Falamos, por exemplo, de parafusos e porcas com roscas direitas e esquerdas, ou de uma hélice com passo dextrogiro ou levogiro. A quiralidade de muitos outros objetos não é óbvia neste sentido, mas torna-se óbvia quando aplicamos a tese de não-superposição do objeto e de sua imagem especular. Objetos (e moléculas) que se superpõem a suas imagens são aquirais. As meias, por exemplo, são aquirais, enquanto as luvas são quirais. A quiralidade de moléculas pode ser demonstrada com compostos relativamente simples. Considere, por exemplo, o 2-butanol.

* Lembre-se: superpor significa que podemos colocar um corpo sobre o outro de modo que todas as partes dos dois coincidam.


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CH3CHCH2CH3

OH2-Butanol

Até agora, apresentamos a fórmula apenas escrita como se representasse somente um composto e não mencionamos que moléculas de 2-butanol são quirais. Como elas são, existem realmente dois 2-butanóis diferentes e eles são enantiômeros. Podemos entender isso es examinarmos os desenhos e modelos da Fig. 3.

Figura 3: (a) Desenhos tridimensionais dos enantiômeros I e II do 2-butanol. (b) Modelos dos enantiômeros do 2-butanol. (c) Uma tentativa fracassada de superpor os modelos I e II. Se o modelo I é colocado em frente a um espelho, o modelo II é visto no espelho e vice-versa. Os modelos I e II não se superpõem um no outro; portanto eles representam moléculas diferentes, mas isoméricas. Uma vez que os modelos I e II são imagens especulares um do outro, que não se superpõem, as moléculas que representam são enantiômeros. Problema 2: Se modelos estiverem disponíveis, construa os 2-butanóis representados na Fig. E e demonstra que eles não se superpõem. (a) Faça modelos similares de 2-bromopropano. Eles se superpõem? (b) Uma molécula de 2-bromopropano é quiral? (c) Você esperaria encontrar formas enantioméricas de 2-bromopropano? Como podemos saber quando existe a possibilidade de enantiômeros? Uma forma (mas não a única) é reconhecer que um par de enantiômeros é sempre possível para moleculas que contêm átomo tetraédrico com quatro diferentes grupos ligados a ele*. No 2-butanol (Fig. 4) este átomo é C2. Os quatro grupos diferentes que estão ligados ao C2 são um grupo hidroxila, um átomo de hidrogênio, um grupo metila e um grupo etila.

CH3 C

H

OH

CH2CH3

(hidrogênio)

(etila)

(hidroxila)

(metila)

Uma propriedade importante dos enantiômeros é que trocar quaisquer dois grupos ligados ao átomo tetraédrico que carrega quatro grupos diferentes converte um enantiômero no outro. Na Fig. 3b é fácil ver que a troca entre o grupo hidroxila e o átomo de hidrogênio converte um enantiômero no outro. Você deve se convencer agora, com os modelos, de que a troca de quaisquer outros dois grupos tem o mesmo resultado. Como a troca de dois grupos em C2 converte um estereoisômero em outro, C2 é um exemplo do que é chamado um estereocentro. Um estereocentro é definido como um átomo carregando grupos de natureza tal que uma troca de quaisquer dois grupos irá produzir um estereoisômero. O carbono 2 do 2-butanol é um exemplo de um estereocentro tetraédrico. Porém, nem todos os estereocentros são tetraédricos. Os átomos de carbono de cis- e trans-1,2-dicloroeteno são exemplos de estereocentros planos triangulares porque uma troca de grupos em qualquer dos átomos também produz um estereoisômero (um diastereômero). Em geral, quando se refere a compostos orgânicos, o termo estereocentro implica um estereocentro tetraédrico, a não ser que especificado. (Um átomo de carbono que é um estereocentro também pode ser chamado de um carbono estereogênico.) Quando discutimos troca de grupos como esta, devemos tomar cuidado de saber que o que estamos descrevendo é algo que fazemos com um modelo molecular ou algo que fazemos no papel. Uma troca de grupos em uma molécula real, se isso pode ser feito, requer quebra de ligações covalentes, e isto requer grande injeção de energia. Isto significa que enantiômeros como os do 2-butanol não se interconvertem espontaneamente.

* Veremos posteriormente que enantiômeros também são possíveis para moleculas que contêm mais de um átomo tetraédrico com quatro grupos diferentes ligados a ele, mas algumas dessas moleculas não existem como enantiômeros.


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A Fig. 5 demonstra a validade da generalização de que resultam necessariamente compostos enantioméricos sempre que uma molécula contém um único estereocentro tetraédrico.

Figura 5: Uma demonstração da quiralidade de uma molécula geral contendo um estereocentro tetraédrico. (a) Os quatro grupos diferentes em torno do átomo de carbono em III e IV são arbitrários. (b) III gira e é colocado na frente de um espelho. III e IV encontram-se relacionados como um objeto e sua imagem especular. (c) III e IV não se superpõem, por isso, as moléculas que eles representam são quirais e enantioméricas. Problema 3: Demonstre a validade do que representamos na Fig. 5 através de modelos de construção. Demonstre, por si só, que III e IV estão relacionados como um objeto e sua imagem especular e que não se superpõem (i.e., que III e IV são moleculas quirais e enantioméricas). (a) Agora pegue IV e troque as posições de dois grupos quaisquer. Qual a nova relação entre as moléculas? (b) Agora pegue um modelo e troque as posições de dois grupos quaisquer. Qual a relação entre as moléculas agora? Se todos os átomos tetraédricos em uma molécula têm dois ou mais grupos ligados que são os mesmos, a molécula não tem um estereocentro. A molécula se superpõe em sua imagem especular e é aquiral. Um exemplo de uma molécula deste tipo é o 2-propanol; os átomos de carbono 1 e 3 carregam três átomos de hidrogênio idênticos e o átomo central carrega dois grupos metila idênticos. Se escrevermos fórmulas tridimensionais para 2-propanol, encontramos (Fig. 6) que uma estrutura se superpõe em sua imagem especular.

H

CH3

CH3

C OHH

CH3

CH3

C OH HO

CH3

CH3

C H H

CH3

CH3

C OH

V VI

VI

V

(a) (b) Figura 6: (a) 2-Propanol (V) e sua imagem especular (VI). (b) Quando um deles é girado, as duas estruturas se superpõem e então não representam enantiômeros. Eles representam duas moleculas do mesmo composto. 2-Propanol não tem um estereocentro. Então, não podemos prever a existência de formas enantioméricas de 2-propanol, e experimentalmente apenas uma forma de 2-propanol foi encontrada. Problema 4: Algumas das moléculas listadas aqui têm estereocentros; outras não. Escreva as fórmulas tridimensionais de ambos os enantiômeros das moléculas que apresentam estereocentros.


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(a) 2-Fluorpropano; (b) 2-Metilbutano; (c) 2-Clorobutano; (d) 2-Metil-1-butanol; (e) 2-Bromopentano; (f) 3-Metilpentano; (g) 3-Metilexano; (h) 1-Cloro-2-metilbutano.

3 – A Importância Biológica da Quiralidade

Quiralidade é um fenômeno que permeia o universo. O corpo humano é estruturalmente quiral, com o coração à esquerda do centro, e o fígado à direita. Por razoes da evolução, longe do entendimento, a maioria das pessoas é destra. As conchas marinhas helicoidais são quirais, e a maioria tem uma hélice dextrogira. Muitas plantas apresentam quiralidade de maneira que se enrolam em torno de estruturas de suporte. A madressilva, Lonicera sempervirens, se enrola como uma hélice levogira; a adelaide, Convolvulus sepium, se enrola como hélice dextrogira. A maioria das moléculas que constituem as plantas e animais são quirais, e geralmente apenas uma forma da molécula quiral ocorre em uma dada espécie. Todos, exceto um dos 20 aminoácidos que constituem as proteínas naturalmente são quirais, e todos são classificados como levogiros. As moléculas dos açúcares naturais são quase todas classificadas como dextrogiras, incluindo o açúcar que ocorre no DNA*. O DNA, por si só, tem uma estrutura helicoidal, e todos os DNA que ocorrem naturalmente se voltam para a direita. A origem das propriedades biológicas relacionadas à quiralidade é freqüentemente comparada à especificidade de nossas mãos com suas respectivas luvas; a especificidade para uma molécula quiral (como uma mão) em um sítio de recepção quiral (uma luva) é favorecida apenas em uma direção. Se tanto a molécula ou o sítio de recepção biológico tem lateralidade errada, a resposta fisiológica natural (ou seja, impulso neural, catálise da reação) não irá ocorrer. Um diagrama mostrando como apenas um aminoácido em um par de enantiômeros pode interagir em uma direção ótima com um sítio ligante hipotético (ou seja, em uma enzima) é mostrado na Fig. 7. Devido ao estereocentro tetraédrico do aminoácido, ligação de três pontos pode ocorrer com alinhamento apropriado para apenas um dos dois enantiômeros.

Figura 7: Apenas um dos dois aminoácidos enantioméricos mostrados podem atingir três pontos de ligação com o sítio de ligação hipotético (ou seja, em uma enzima). Moléculas quirais podem apresentar suas lateralidades diferentes de muitas maneiras, incluindo a Meira que afetam os seres humanos. Uma forma enantiomérica de um composto chamado limoneno é responsável principalmente pelo odor das laranjas, e o outro enantiômero pelo odor dos limões.

Um enantiômero de um composto chamado carvona é a essência do cominho,e o outro a essência de hortelã. A atividade de medicamentos contendo estereocentros pode da mesma maneira variar entre enantiômeros, às vezes com sérias ou mesmo trágicas conseqüências. Durante muitos anos antes de 1963 o medicamento talidomida foi usado para aliviar náusea matinal em mulheres grávidas. Em 1963, foi descoberto que a talidomida era a causa de terríveis defeitos congênitos em muitas crianças nascidas após o uso do medicamento.

* Para leitura interessante, veja Hegstrum, R.A.; Kondepudi, D.K. “The Handedness of the Universe”, Sci. Am. 1990, 262(1), 98-105, e Horgan, J. “The Sinister Cosmos”, Sci. Am. 1997, 276(5), 18-19.


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Mais tarde, começaram a aparecer evidências indicando que enquanto um dos enantiômeros da talidomida (a molécula dextrogira) tinha o efeito intencional de curar a náusea matinal, o outro enantiômero, que também estava presente no medicamento (em uma quantidade igual), podia ser a causa dos defeitos congênitos. A evidência em relação aos efeitos do dois enantiômeros é complicada pelo fato de que, sob condições fisiológicas, os dois enantiômeros se interconvertem. Atualmente, entretanto, a talidomida está aprovada sob regulamentos altamente severos para o tratamento de uma complicação séria associada à hanseníase. Seu potencial para uso contra outras condições incluindo AIDS, câncer de cérebro e artrites reumatóides também está sob investigação. Problema 5:Qual átomo é estereocentro (a) no limoneno e (b) na talidomida? Desenhe fórmulas com linhas de ligação para os enantiômeros do limoneno e da talidomida, mostrando o estereocentro em cada, usando notação de cunha tracejada e cunha cheia.

4 – Origem Histórica da Estereoquímica Em 1877, Hermann Kolbe (da Universidade de Leipzig), um dos mais eminentes químicos orgânicos da época, escreveu o seguinte:

Há pouco tempo, expressei a opinião de que a falta de educação geral e de um treinamento completo em química era uma das causas da deterioração da pesquisa de química em Alemanha... Quem quer que ache minhas preocupações exageradas faria o favor de ler, se puder, uma memória recente de Sr. Van’t Hoff em “Os arranjos dos Átomos no Espaço”, um documento recheado até as bordas com efusões de uma fantasia infantil... Este Dr. J.H. van’t Hoff, empregado no Colégio Veterinário em Utrecht, não tem, assim parece, o gosto pela pesquisa de química exata. Ele acha mais conveniente cavalgar o seu Pégaso (evidentemente emprestado dos estábulos do Colégio Veterinário) e anunciar como, no seu audacioso vôo para o Monte Parnaso, viu os átomos arranjados no espaço.

Kolbe, aproximando-se do final de sua carreira, reagia a uma publicação de um cientista holandês de 22 anos. Esta publicação apareceu anteriormente, em setembro de 1874, e nela van’t Hoff provou que o arranjo espacial de quatro grupos em torno de um átomo de carbono central era tetraédrico. Um jovem cientista francês, J.A. Le Bel, desenvolveu independentemente a mesma idéia em uma publicação em novembro de 1874. Dez anos depois dos comentários de Kolbe, entretanto, já se acumulava evidência abundante que substanciava a “fantasia infantil” de van’t Hoff. Posteriormente em sua carreira (em 1901), e para outros trabalhos, van’t Hoff foi indicado como o primeiro contemplado com o Prêmio Nobel de Química. Juntas, as publicações de van’t Hoff e Le Bel marcaram uma importante virada no campo de estudo relacionado com as estruturas das moléculas em três dimensões: estereoquímica. A estereoquímica foi fundada inicialmente por Louis Pasteur. Com base nas muitas observações como aquelas já apresentadas neste capitulo, van’t Hoff e Le Bel concluíram que a orientação espacial dos grupos em torno dos átomos de carbono é tetraédrica quando um átomo de carbono está ligado a quatro outros átomos. Van’t Hoff e Le Bel dispunham das seguintes informações:

1. Apenas um composto com a fórmula geral CH3X era conhecido. 2. Apenas um composto com a fórmula CH2X2 ou CH2XY era conhecido. 3. Dois compostos enantioméricos com a fórmula CHXYZ eram conhecidos.

Ao resolver o Problema 6 você pode ver mais sobre o raciocínio de van’t Hoff e Le Bel. Problema 6: Mostre como uma estrutura plana quadrada para compostos de carbono pode ser eliminada pela análise de CH2Cl2 e CH2BrCl como exemplos de metano dissubstituídos. (a) Quantos isômeros seriam possíveis em cada caso se o carbono tem uma estrutura plana quadrada? (b) Quantos isômeros são possíveis em cada caso se o carbono é tetraédrico? Considere CHBrClF como um exemplo de um metano trissubstituídos. (c) Quantos isômeros seriam possíveis se o átomo de carbono fosse plano quadrado? (d) Quantos isômeros são possíveis para CHBrClF se o carbono é tetraédrico?


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5 – Testes para Quiralidade: Planos de Simetria. O último modo de testar a quiralidade molecular é construir modelos de molécula e sua imagem especular e então determinar se eles se superpõem. Se os dois modelos se superpõem, a molécula que eles representam é aquiral. Se os modelos não se superpõem, então as moléculas que eles representam são quirais. Podemos aplicar este teste com modelos reais, como acabamos de descrever, ou podemos aplicá-lo desenhando estruturas tridimensionais e tentando superpô-las em nossa imaginação. Existem outras ajudas, entretanto, que irão nos auxiliar no reconhecimento de moléculas quirais. Já mencionamos uma: a presença de um único estereocentro tetraédrico. As outras ajudas estão baseadas na ausência de certos elementos de simetria na molécula. Uma molécula não será quiral, por exemplo, se possuir um plano de simetria. Um plano de simetria (também chamado um plano especular) é definido como um plano imaginário que corte uma molécula de maneira que duas metades sejam uma imagem especular da outra. O plano pode passar pelos átomos, entre os átomos, ou por ambos. Por exemplo, o 2-cloro tem um plano de simetria (Fig. 8a), enquanto o 2-clorobutano não (Fig. 8b). Todas as moléculas com um plano de simetria são aquirais.

Figura 8: (a) 2-Cloropropano possui um plano de simetria e é aquiral. (b) 2-Clorobutano não possui um plano de simetria e é quiral. Problema 7: Quais dos objetos listados no Problema 1 possuem um plano de simetria e são, portanto, aquirais? Problema 8: Escreva fórmulas tridimensionais e indique um plano de simetria para todas as moleculas aquirais do Problema 4. (Para ser capaz de indicar um plano de simetria você deve escrever a molécula em uma conformação apropriada. Isto é permitido com todas estas moleculas porque elas possuem apenas ligações simples, e grupos ligados por ligações simples são capazes de sofrer essencialmente rotação livre na temperatura ambiente.)

6 – Nomenclatura de Enantiômeros: o Sistema ( R-S) Os dois enantiômeros do 2-butanol são os seguintes:

H

CH2CH3

CH3

C OHHO

CH2CH3

CH3

C H

III Se nomeamos estes dois enantiômeros usando apenas o sistema de nomenclatura IUPAC que aprendemos até agora, eles terão o mesmo nome: 2-butanol (ou álcool sec-butílico).Isto é indesejável porque cada composto deve ter seu próprio nome. Além disso, o nome dado a um composto deve permitir a um químico, que é familiarizado com as regras de nomenclatura, escrever a estrutura do composto a partir de seu nome apenas. Dado o nome 2-butanol, um químico poderia escrever tanto a estrutura I quanto a estrutura II . Três químicos, R.S. Cahn (Inglaterra), C.K. Ingold (Inglaterra) e V. Prelog (Suíça) desenvolveram um sistema de nomenclatura que, quando adicionado ao sistema IUPAC, resolve estes dois problemas. Este sistema, chamado de sistema (R-S), ou sistema Cahn-Ingold-Prelog.é atualmente amplamente utilizado e faz parte das regras da IUPAC.


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De acordo com este sistema, um enantiômero do 2-butanol deve ser designado (R)-2-butanol e o outro enantiômero deve ser designado (S)-2-butanol. [(R) e (S) vêm das palavras latinas rectus e sinister, significando direito e esquerdo, respectivamente.] Diz-se que essas moleculas têm configurações opostas em C2. Configurações (R) e (S) são atribuídas com base no seguinte procedimento.

1. A cada um dos quatro grupos ligados ao estereocentro é atribuída uma prioridade ou preferência a, b, c ou d. A prioridade é primeiro atribuída com base no número atômico do átomo que está diretamente ligado ao estereocentro. Ao grupo com menor número atômico é atribuída a menor prioridade, d; ao grupo com número atômico imediatamente superior é atribuída a prioridade seguinte, c; e assim por diante. (No caso de isótopos, o isótopo de maior massa atômico tem a prioridade mais elevada.)

Podemos ilustrar a aplicação da regra com o enantiômero I do 2-butanol.

HO

CH2CH3

CH3

C H

I

(a)

(b ou c)

(d)

(b ou c)

O oxigênio tem o número atômico mais elevado dos quatro átomos ligados ao estereocentro e recebe a prioridade mais elevada, a. Uma prioridade não pode ser atribuída ao grupo metila e etila, por esta regra, porque o átomo que está diretamente ligado ao estereocentro é um átomo de carbono em ambos os grupos. 2. Quando uma prioridade não pode ser atribuída com base no número atômico dos átomos que estão

diretamente ligados ao estereocentro, então o próximo conjunto de átomos presentes nos grupos não-designados é examinado. Este processo continua até que uma decisão possa ser tomada. Atribuímos uma prioridade no primeiro ponto de diferença*.

Quando examinamos o grupo metila do enantiômero I , encontramos que o próximo conjunto de átomos consiste em três átomos de hidrogênio (H, H, H). No grupo etila de I o próximo conjunto de átomos consiste em um átomo de carbono e dois átomos de hidrogênio (C, H, H). O carbono tem um número atômico maior do que o do hidrogênio, assim atribuímos ao grupo etila a prioridade mais elevada, b, e ao grupo metila a prioridade mais baixa, c (C, H, H) > (H, H, H).

I

(a)

(c)

(d)

(b)CH3

H

HO

C

C

C H

H

H

H H

(H, H, H)

(C, H, H)

3. Agora, giramos a fórmula (ou modelo), de modo que o grupo de prioridade mais baixa (d) fique

afastado do observador.

Então traçamos um caminho de a para b para c. Se, quando fazemos isso, a direção de nossos dedos (ou lápis) está no sentido horário, o enantiômero é chamado de (R). Se a direção está no sentido anti-horário, o enantiômero é chamado de (S). Com base nisto, o enantiômero I do 2-butanol é (R)-2-butanol.

* As regras para uma cadeia ramificada necessita que sigamos a cadeia com átomos de prioridade mais elevada.


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Problema 9: Escreva as formas enantioméricas do bromoclorofluormetano e atribua a cada enantiômero sua designação correta (R) ou (S). Problema 10: Forneça as designações (R) ou (S) para cada par dos enantiômeros dados como respostas ao problema 4.

As primeiras três regras do sistema Cahn-Ingold-Prelog permitem designar por (R) ou (S) a maioria dos compostos contendo ligações simples. Para compostos contendo ligações múltiplas, uma outra regra é necessária. 4. Para grupos contendo ligações duplas ou triplas são atribuídas prioridades como se ambos os átomos

estivessem duplicados ou triplicados, ou seja,

C Y como se fosse C

(Y) (C)

Y

como se fosseC Y

(C)

C

(Y) (C)

Y

(Y)

e

onde os símbolos entre parênteses são representações duplas ou triplas de átomos na outra extremidade da ligação múltipla. Então, o grupo vinila, –CH=CH2, tem prioridade mais elevada do que o grupo isopropila, –CH(CH3)2. Isto é,

é tratado como se fosse

que temprioridade mais elevada que

CH CH2

(C)

H

C

(C)

C H

H

HC

H

CC H

H

H

H

H

porque no segundo conjunto de átomos, o grupo vinila (veja a seguinte estrutura) é C, H, H, enquanto o grupo isopropila, ao longo de qualquer ramificação, é H, H, H. (No primeiro conjunto de átomos ambos os grupos são iguais: C, C, H.)

(C, H, H) Grupo vinila > (H, H, H) Grupo isopropila Outras regras existem para estruturas mais complicadas, mas não es estudaremos aqui*.

Problema 11: Liste os substituintes em cada conjunto seguinte em ordem de prioridade, da mais alta para a mais baixa: (a) Cl, OH, SH, H; (b) CH3, CH2Br, CH2Cl, CH2OH; (c) H, OH, CHO, CH3; (d) CH(CH3)2, C(CH3)3, H, CH=CH2; (e) H, N(CH3)2, OCH3, CH3.

Problema 12: Atribua designações (R) ou (S) a cada um dos seguintes compostos:

CHCH2

CH3

C2H5

CCl CHCH2

H

C(CH3)3

COH CHC

CH3

H

CC(CH3)3

(a) (b) (c)

* Informação adicional pode ser encontrada no Serviço do Chemical Abstract Index Guide.


Isomeria 11

Problema 13: Diga se as duas estruturas em cada par representam enantiômeros ou duas moleculas do mesmo composto em orientações diferentes.

(a)Br

Cl

CF

H

Br

F

CCl

H

e

(b)F

Cl

CCH3

H

H

CH3

CCl

F

e

(c)

HO

CH3

CCH2CH3

HH

CH2CH3

COH

CH3

e

7 – Propriedades de Enantiômeros: Atividade Óptica As moléculas dos enantiômeros não se superpõem uma à outra e, apenas com esta constatação, concluímos que enantiômeros são compostos diferentes. Como eles são diferentes? Os enantiômeros se parecem com isômeros constitucionais e diastereômeros, e têm pontos de fusão e ebulição diferentes? A resposta é não. Enantiômeros têm pontos de fusão e ebulição idênticos. Os enantiômeros têm índices de refração diferentes, solubilidades diferentes em solventes comuns, espectros de infravermelho diferentes e diferentes velocidades de reação com reagentes aquirais? A resposta de cada um dessas questões também é não. Muitas dessas propriedades (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades) são dependentes da magnitude das forças intermoleculares que agem entre as moléculas, e para moléculas que são imagens especulares uma da outra essas forças serão idênticas. Podemos ver um exemplo se examinarmos a Tabela 1, onde algumas propriedades físicas dos enantiômeros do 2-butanol estão listadas.

Tabela 1: Propriedades físicas de (R)- e (S)-2-butanol. Propriedade Física (R)-2-Butanol (S)-2-Butanol

Ponto de ebulição (1 atm) 99,5º C 99,5º C Densidade (g/mL a 20ºC) 0,808 0,808 Índice de refração (20ºC) 1,397 1,397

Os enantiômeros apresentam diferentes comportamentos apenas quando interagem com outras moléculas quirais – ou seja, com reagentes que consistem em um único enantiômero ou um excesso de um único enantiômero. Enantiômeros também apresentam solubilidades diferentes em solventes que consistem em um único enantiômero ou um excesso de um único enantiômero. Uma maneira de se observar facilmente a diferença entre os enantiômeros é o seu comportamento em relação à luz plano-polarizada. Quando um feixe de luz plano-polarizada passa através de um enantiômero, o plano de polarização gira. Além disso, enantiômeros separados provocam a rotação do plano de luz plano-polarizada em quantidades iguais, mas em direções opostas. Devido ao seu efeito sobre a luz plano-polarizada, enantiômeros separados são ditos compostos opticamente ativos. A fim de entender este comportamento dos enantiômeros, precisamos entender a natureza da luz plano-polarizada. Também precisamos entender como um instrumento chamado polarímetro funciona.

A – A Luz Polarizada

A luz é um fenômeno eletromagnético. Um feixe de luz consiste em dois campos oscilantes mutuamente perpendiculares: um campo elétrico oscilante e um campo magnético oscilante (Fig. 9).

Figura 9: Os campos elétrico e magnético oscilantes de um feixe de luz ordinária em um plano. As ondas representadas aqui ocorrem em todos os planos possíveis com luz ordinária.


Isomeria 12

Se pudéssemos observar um feixe de luz ordinária a partir de um extremidade, e se pudéssemos realmente ver os planos em que as oscilações elétricas estavam ocorrendo, descobriríamos que as oscilações do campo elétrico estavam ocorrendo em todos os planos possíveis, perpendicularmente à direção da propagação (Fig. 10). (O mesmo seria verdadeiro para o campo magnético.)

Figura 10: Oscilações de campo elétrico de luz ordinária ocorre em todos os planos possíveis, perpendicularmente à direção de propagação.

Figura 11: O plano de oscilação do campo elétrico de luz plano-polarizada. Neste exemplo, o plano de polarização é vertical.

Quando a luz ordinária passa através de um polarizador, o polarizador interage com o campo elétrico, de modo que o campo elétrico da luz que emerge do polarizador (e o campo magnético perpendicular a ele) está oscilando em apenas um plano. Essa luz é chamada luz plano-polarizada (Fig. 11).

B – O Polarímetro

O aparelho que é usado para medir o efeito da luz plano-polarizada sobre compostos opticamente ativos é um polarímetro. Um desenho de um polarímetro é mostrado na Fig. 12. As peças principais de um polarímetro são (1) uma fonte de luz (geralmente uma lâmpada de sódio), (2) um polarizador, (3) um tubo para colocar a substância opticamente ativa (ou solução) no feixe de luz, (4) um analisador e (5) uma escala para medir o número de graus que o plano de luz polarizada girou.

- Polarizador e analisador são paralelos. Nenhuma substância opticamente ativa está presente. - Luz polarizada pode atravessar o analisador. - Polarizador e analisador estão transversais. Nenhuma substância opticamente ativa está presente. Nenhuma luz polarizada pode emergir do analisador. - A substância entre o polarizador e o analisador é opticamente ativa. - O analisador girou para a esquerda (a partir do ponto de observação do observador) para permitir que a luz polarizada girasse durante o caminho (a substância é levorrotatória).

Figura 12: As partes operacionais principais de um polarímetro e a medida da rotação óptica. O analisador de um polarímetro (Fig. 12) não é nada além de outro polarizador. Se o tubo de um polarímetro está vazio, ou se uma substância opticamente inativa está presente, os eixos da luz plano-polarizada


Isomeria 13

e o analisador serão exatamente paralelos quando o instrumento ler 0o, e o observador irá detectar a máxima quantidade de luz passando. Se, ao contrário, o tubo contiver uma substância opticamente ativa, uma solução de um enantiômero, por exemplo, o plano de polarização da luz será girado quando ela passar através do tubo. Para detectar o máximo de brilho da luz, o observador deverá rodar o eixo do analisador na direção horária ou anti-horária. Se o analisador for girado na direção horária, a rotação, α (medida em graus), será positivo (+). Se a rotação for no sentido anti-horário, ela será negativa (–). Uma substância que gira a luz plano-polarizada na direção horária é dita dextrorrotatória , e aquela que roda a luz plano-polarizada na sentido anti-horário, é dita levorrotatória (do latim: dexter, direita, e laevus, esquerda).

C – Rotação Específica

O número de graus que o plano de polarização é girado quando a luz passa através de uma solução de um enantiômero depende do número de moléculas quirais que ela encontra. Isso, óbvio, depende do comprimento do tubo e da concentração do enantiômero. Para colocar as rotações medidas em uma base padrão, os químicos calcularam uma quantidade chamada de rotação específica, [α], através da seguinte equação:

[ ]lc×

= αα

onde [α] = rotação específica α = rotação observada

c = concentração da solução em gramas por mililitro de solução (ou densidade em g/mL para líquidos puros) l = comprimento do tubo em decímetros (1 dm = 10 cm)

A rotação específica também depende da temperatura e do comprimento de onda da luz que é usada. Rotações específicas são relatadas, incorporando estes fatores. Uma rotação específica pode ser dada como segue:

[α]25D = +3,12º

Isto significa que a linha D de uma lâmpada de sódio (λ = 589,6 nm) foi usada para a luz, que a temperatura de 25ºC foi mantida, e que uma amostra contendo 1 mg/L da substância opticamente ativa, em um tubo de 1 dm, produziu uma rotação de 3,12º em uma direção horária*. As rotações específicas de (R)-2-butanol e (S)-2-butanol são dadas aqui: -13,52º e +13,52º respectivamente. A direção da rotação da luz plano-polarizada é freqüentemente incorporada nos nomes dos compostos opticamente ativos. Os dois conjuntos seguintes mostram como isso é feito.

C

CH3

C2H5

HHOCH2

C

CH3

C2H5

H CH2OH

(R)-(+)-2-Metil-1-butanol +5,756o

(S)-(-)-2-Metil-1-butanol -5,756o

C

CH3

C2H5

HClCH2

C

CH3

C2H5

H CH2Cl

(R)-(-)-1-Cloro-2-metilbutano -1,64o

(S)-(+)-1-Cloro-2-metilbutano +1,64o

Os compostos anteriores também ilustram um princípio importante: Não existe correlação óbvia entre as configurações de enantiômeros e a direção [(+) ou (–)] em que eles rodam a luz plano-polarizada. (R)-(+)-2-metil-1-butanol e (R)-(–)-1-cloro-2-metilbutano têm a mesma configuração, ou seja, têm o mesmo arranjo geral de seus átomos no espaço. Eles têm, entretanto, um efeito oposto na direção de rotação do plano de luz plano-polarizada. Estes mesmos compostos também ilustram um segundo princípio importante: Não existe correlação necessária entre a designação (R) e (S) e a direção da rotação da luz plano-polarizada. (R)-2-metil-1-butanol é dextrorrotatória (+), e (R)-1-cloro-2-metilbutano é levorrotatória (–). Problema 14: A seguir é mostrada a configuração de (+)-carvona. A (+)-carvona é o principal componente do óleo da semente de cominho e é responsável por seu odor característico. A (–)-carvona, seu enantiômero, é o principal componente do óleo de hortelã e fornece seu odor característico. O fato de os dois enantiômeros da carvona não terem o mesmo cheiro sugere que os sítios receptores no nariz, para estes compostos, são quirais, e apenas o enantiômero correto irá encontrar o seu sítio particular (do mesmo modo como uma mão necessita de uma luva de quiralidade correta para um ajuste apropriado). Forneça as designações corretas (R) e (S) para (+)- e (–)-carvona.

* A magnitude da rotação é dependente do solvente quando soluções são medidas. Esta é a razão pela qual o solvente é especificado quando uma rotação é relatada na literatura química.


Isomeria 14

O

H

(+)-Carvona

8 – A Origem da Atividade Óptica Não é possível fornecer uma explicação condensada completa sobre a origem da atividade óptica observada para enantiômeros separados. Uma idéia sobre a origem deste fenômeno pode ser obtida, entretanto, pela comparação do que ocorre quando um feixe de luz plano-polarizada passa através de uma solução de moléculas aquirais, com o que ocorre quando um feixe de luz plano-polarizada passa através de uma solução de moléculas quirais. Quase todas as moléculas individuais, sejam quirais ou aquirais, são teoricamente capazes de produzir uma leve rotação do plano de luz plano-polarizada. A direção e a magnitude da rotação produzida por uma molécula individual depende, em parte, de sua orientação no momento preciso que encontra o feixe de luz. Em uma solução, é óbvio, muitos bilhões de moléculas estão no caminho do feixe de luz e em qualquer dado momento essas moléculas estão presentes em todas as orientações possíveis. Se o feixe de luz plano-polarizada passa através de uma solução do composto aquiral 2-propanol, por exemplo, ele deve encontrar pelo menos duas moleculas nas orientações exatas mostradas na Fig. 13. O efeito do primeiro encontro pode ser a produção de uma rotação muito suave do plano de polarização para a direita. Antes de o feixe emergir da solução, entretanto, ele deve encontrar pelo menos uma molécula de 2-propanol que está exatamente na orientação da imagem especular do primeiro. O efeito deste segundo encontro é produzir uma rotação igual e oposta do plano: uma rotação que cancela exatamente a primeira rotação. O feixe, portanto, emerge sem nenhuma rotação líquida.

Figura 13: Um feixe de luz plano-polarizada encontrando uma molécula de 2-propanol (uma molécula aquiral) na orientação (a) e, então, uma segunda molécula na orientação da imagem especular (b). O feixe emerge destes dois encontros sem nenhuma rotação líquida deste plano de polarização. O que acabamos de descrever para os dois encontros mostrados na Fig. 13 pode ser dito para todos os encontros possíveis do feixe com moléculas de 2-propanol. Como muitas moléculas estão presentes, é estatisticamente certo que para cada encontro com uma orientação específica existirá um encontro com uma molécula que está na orientação de sua imagem especular. O resultado de todos esses encontros é tal que todas as rotações produzidas pelas moléculas individuais são canceladas e diz-se que o 2-propanol é opticamente inativo. Qual, então, é a situação quando um feixe de luz plano-polarizada passa através de uma solução de um enantiômero de um composto quiral? Podemos responder a esta questão considerando o que pode ocorrer quando a luz plano-polarizada passa através de uma solução de (R)-2-butanol puro. A Fig. 14 ilustra um possível encontro de um feixe de luz plano-polarizada com uma molécula de (R)-2-butanol.

Figura 14: (a) Um feixe de luz plano-polarizada encontra uma molécula de (R)-2-butanol (uma molécula quiral) em uma orientação particular. Este encontro produz uma leve rotação do plano de polarização. (b) O cancelamento exato dessa rotação necessita que uma segunda molécula esteja orientada como uma imagem especular exata. Este cancelamento não ocorre porque a única molécula que poderia ser orientada como uma imagem especular exata no primeiro encontro é uma molécula de (S)-2-butanol, que não está presente. Como resultado, ocorre uma rotação do plano de polarização. Quando um feixe de luz plano-polarizada passa através de uma solução de (R)-2-butanol, nenhuma molécula está presente que possa estar exatamente orientada como uma imagem especular de qualquer orientação dada de uma molécula de (R)-2-butanol. As únicas moléculas que poderiam fazer isso seriam


Isomeria 15

moléculas de (S)-2-butanol, que não estão presentes. O cancelamento exato dessas rotações produzidas por todas os encontros do feixe com orientações aleatórias de (R)-2-butanol não ocorre e, como resultado, uma rotação líquida do plano de polarização é observada. Diz-se que o (R)-2-butanol é opticamente ativo.

A – Formas Racêmicas

A rotação líquida do plano de polarização que se observe para uma solução composta de moléculas de (R)-2-butanol sozinhas não seria observada se o feixe de luz passasse através de uma solução que contivesse quantidades equimolares de (R)-2-butanol e (S)-2-butanol. Em última instância, moléculas de (S)-2-butanol poderiam estar presentes em quantidades iguais às de (R)-2-butanol, e para qualquer orientação possível de um enantiômero, uma molécula do outro enantiômero estaria em uma orientação de imagem especular. Cancelamentos exatos de todas as rotações ocorreriam, e a solução da mistura equimolar de enantiômeros seria opticamente inativa. Uma mistura equimolar dos dois enantiômeros é chamada de forma racêmica (ou racemato ou mistura racêmica). Uma forma racêmica não apresenta rotação de luz plano-polarizada; como tal, é freqüentemente designada como (±). Uma forma racêmica de (R)-(–)-2-butanol e (S)-(+)-2-butanol pode ser indicada como

(±)-2-butanol ou como (±)-CH3CH2CHOHCH3

B – Formas Racêmicas e Excesso Enantiomérico

Uma amostra de uma substância opticamente ativa que consiste em um único enantiômero é chamada enantiomericamente pura ou que tem um excesso enantiomérico de 100%. Uma amostra enantiomericamente pura de (S)-(+)-2-butanol apresenta uma rotação específica de + 13,52º ([α]25

D = + 13,52º). Por outro lado, uma amostra de (S)-(+)-2-butanol que contém menos do que uma quantidade equimolar de (R)-(–)-2-butanol apresentará uma rotação específica menor do que + 13,52º, mas maior do que 0o. Diz-se que esta amostra tem um excesso enantiomérico menor do que 100%. O excesso enantiomérico (ee) é definido como segue:

( )100

osenantiômer os ambos de moles de total

oenantiômer outro do moles-oenantiômer um de moles ricoenantiomét excesso % ×=

O excesso enantiomérico pode ser calculado a partir das rotações ópticas:

( )100

puro oenantiômer do específica rotação

observada específica rotação ricoenantiomét excesso % ×=

Vamos supor, por exemplo, que uma mistura de enantiômeros de 2-butanol apresenta uma rotação específica de + 6,7º. Poderíamos dizer, então, que o excesso enantiomérico de (S)-(+)-2-butanol é de 50%.

%5010013,52

76,6ee %

o

o

=×++=

Quando dizemos que o excesso enantiomérico dessa mistura é de 50%, queremos dizer que 50% da mistura consistem no enantiômero (+) (o excesso) e os outros 50% consistem na forma racêmica. Como para os 50% que são racêmicos as rotações ópticas cancelam uma à outra, apenas 50% da mistura que consistem no enantiômero (+) contribuem para a rotação óptica observada. A rotação observada é, portanto, 50% (ou metade) do que seria se a mistura fosse constituída apenas pelo enantiômero (+). Problema 15: Uma amostra de 2-metil-1-butanol (veja seção 7C) tem uma rotação específica igual a +1,151º. (a) Qual é a % de excesso enantiomérico da amostro? (b) Qual enantiômero está em excesso, o (R) ou o (S)?

9 – Drogas Quirais De grande interesse recente para a indústria farmacêutica e para a U.S. Food and Drug Administration dos EUA é a produção e venda de “drogas quirais”, ou seja, drogas que contêm um único enantiômero além de


Isomeria 16

um racemato*. Em alguns casos, uma droga tem sido vendida como um racemato por anos embora apenas um enantiômero seja o agente ativo. Este é o caso do agente antiinflamatório ibuprofen (Advil, Motrin, Nuprin). Apenas o isômero (S) é efetivo. O isômero (R) não tem ação antiinflamatória, e embora o isômero (R) seja lentamente convertido no isômero (S) no organismo, um remédio baseado no isômero (S) sozinho tem efeito mais rápido do que o racemato.

CHCH2

CH3

COOHCH3C

CH3

HIbuprofen

A droga anti-hipertensiva metildopa (Aldomet) também possui seu efeito exclusivamente pelo isômero (S).

NH2

C

CH3

CO2HCH2

HO

HO

Metildopa

CO2HCH3 CH

CH3

C

SH NH2Penicilamina

E com a penicilamina o isômero (S) é um agente terapêutico altamente potente para artrite crônica primária; o isômero (R) não tem ação terapêutica, e é altamente tóxico. Problema 16: Escreva fórmulas tridimensionais para os isômeros (S) de (a) ibuprofen, (b) metildopa e (c) penicilamina. Existem muitos outros exemplos de drogas como estas, incluindo drogas onde os enantiômeros têm efeitos distintamente diferentes. A preparação de drogas enantiomericamente puras, portanto, é um fator que torna a síntese enantiosseletiva e a resolução de drogas racêmicas (separação em enantiômeros puros) áreas ativas de pesquisa atualmente.

10 – Moléculas com Mais de um Estereocentro Até agora todas as moléculas quirais que consideramos contêm apenas um estereocentro. Muitas moléculas orgânicas, especialmente aquelas importantes em biologia, contêm mais de um estereocentro. O colesterol, por exemplo, contém oito estereocentros. Podemos começar, entretanto, com moléculas mais simples. Vamos considerar 2,3-dibromopentano mostrada aqui – uma estrutura que tem dois estereocentros.

CH3CHCHCH2CH3

Br Br

* *

2,3-Dibromopentano Uma regra útil fornece o número máximo de estereocentros: em compostos cujo estereoisomerismo é devido a estereoisômeros tetraédricos, o número total de estereoisômeros não irá exceder 2n, onde n é igual ao número de estereocentros tetraédricos. Para 2,3-dibromopentano não devemos esperar mais de quatro estereoisômeros (22 = 4). Nossa próxima tarefa é escrever fórmulas tridimensionais para os estereoisômeros do composto. Começamos escrevendo uma fórmula tridimensional para um estereoisômero e, então, escrevendo a fórmula para sua imagem especular.

HC

Br

BrCH

CH3

C2H5

BrC

H

HCBr

CH3

C2H5

1 2 É útil seguir certas convenções quando escrevemos essas fórmulas tridimensionais. Por exemplo, escrevemos geralmente nossas estruturas em conformações eclipsadas. Quando fazemos isto, não queremos dizer que as conformações eclipsadas são as mais estáveis – elas certamente não são. Escrevemos conformações eclipsadas porque, como veremos posteriormente, elas facilitam para nós reconhecer planos de simetria quando estão presentes. Escrevemos também a cadeia de carbono mais longa em uma orientação geralmente vertical na página; isto torna as estruturas que escrevemos diretamente comparáveis. Quando fazemos essas coisas,

* Veja, por exemplo, “Counting on Chiral Drugs”, Chem. Eng. News 1998, 76, 83-104.


Isomeria 17

entretanto, devemos lembrar que moléculas podem rodar inteiramente e que, em temperaturas normais, rotações em torno de todas as ligações simples também são possíveis. Se rotações da estrutura ou rotações de grupos ligados por ligações simples tornam uma estrutura superposta com outra, então as estruturas não representam compostos diferentes; ao contrário, elas representam orientações diferentes ou conformações diferentes de duas moléculas do mesmo composto. Como as estruturas 1 e 2 não se superpõem, elas representam compostos diferentes. Como as estruturas 1 e 2 diferem apenas no arranjo de seus átomos no espaço, elas representam estereoisômeros. As estruturas 1 e 2 também são imagens especulares uma da outra; então, 1 e 2 representam enantiômeros. Porém, as estruturas 1 e 2 não são as únicas estruturas possíveis. Podemos escrever também uma estrutura 3, que é diferente tanto de 1 quando de 2, e podemos escrever uma estrutura 4 que não se superpõe com a imagem especular da estrutura 3.

HCBr

BrCH

CH3

C2H5

BrCH

HCBr

CH3

C2H5

3 4 As estruturas 3 e 4 correspondem o outro par de enantiômeros. As estruturas 1-4 são todas diferentes, então, no total, são quatro estereoisômeros do 2,3-dibromopentano. Essencialmente, o que fizemos acima foi escrever todas as estruturas possíveis que resultam de intercambiar sucessivamente dois grupos em todos os estereocentros. Neste ponto, você deve se convencer de que não existem outros estereoisômeros, escrevendo as outras fórmulas estruturais. Você encontrará que a rotação de ligações simples (ou da estrutura inteira) de qualquer outro arranjo dos átomos irá permitir que a estrutura se superponha com uma das estruturas que escrevemos aqui. Os compostos representados pelas estruturas 1-4 são todos compostos opticamente ativos. Qualquer um deles, se colocados separadamente em um polarímetro, mostraria atividade óptica. Os compostos representados pelas estruturas 1 e 2 são enantiômeros. Os compostos representados pelas estruturas 3 e 4 também são enantiômeros. Mas qual é a relação isomérica entre os compostos representados por 1 e 3? Podemos responder a esta questão observando que 1 e 3 são estereoisômeros e que eles não são imagens especulares um do outro. Eles são, portanto, diastereômeros. Diastereômeros têm diferentes propriedades físicas – pontos de fusão e ebulição diferentes, solubilidades diferentes, e assim por diante. Dessa forma, estes diastereômeros são como alcenos diastereômeros como cis- e trans-2-buteno.

HC

Br

BrCH

CH3

C2H5

BrC

H

HCBr

CH3

C2H5

1 2

HCBr

BrCH

CH3

C2H5

BrCH

HCBr

CH3

C2H5

3 4

Problema 17: (a) Se 3 e 4 são enantiômeros, o que são 1 e 4? (b) O que são 2 e 3 e 2 e 4? (c) Você esperaria que 1 e 3 tivessem o mesmo ponto de fusão? (d) O mesmo ponto de ebulição? (e) A mesma pressão de vapor?

A – Compostos Meso

Uma estrutura com dois estereocentros nem sempre tem quatro estereoisômeros possíveis. Às vezes existem apenas três. Isto ocorre porque algumas moléculas são aquirais embora contenham estereocentros. Para entender isso, vamos escrever as fórmulas estereoquímicas para o 2,3-dibromobutano. Começamos da mesma maneira como fizemos anteriormente. Escrevemos a fórmula para um estereoisômero e para sua imagem especular.


Isomeria 18

HCBr

BrCH

CH3

CH3

BrCH

HCBr

CH3

CH3

A B As estruturas A e B não se superpõem e apresentam um par de enantiômeros. Quando escrevemos a estrutura C (veja a seguir) e sua imagem especular D, entretanto, a situação é diferente. As duas estruturas se superpõem. Isto significa que C e D não representam um par de enantiômeros. As fórmulas C e D representam duas orientações diferentes do mesmo composto.

H C Br

BrCH

CH3

CH3

Br C H

HCBr

CH3

CH3

C D

Esta estrutura quandogirada de 180o noplano da página podese superpor com C

A molécula representada pela estrutura C (ou D) não é quiral embora contenha átomos tetraédricos com quatro grupos diferentes ligados. Essas moléculas são chamadas compostos meso. Compostos meso, por serem aquirais, são opticamente inativos. O último teste para verificar quiralidade molecular é construir um modelo (ou escrever a estrutura) da molécula e então testar se o modelo (ou estrutura) se superpõe ou não com sua imagem especular. Se sim, a molécula é aquiral. Se não, a molécula é quiral. Já realizamos este teste com a estrutura C e encontramos que ela é aquiral. Também podemos demonstrar que C é aquiral de outra maneira. A estrutura C tem um plano de simetria (seção 5). Os dois problemas seguintes estão relacionados com os compostos A-D dos parágrafos anteriores. Problema 18: Quais dos seguintes poderiam ser opticamente ativos? (a) uma mistura pura de A; (b) uma mistura pura de B; (c) uma mistura pura de C; (d) uma mistura pura de D. Problema 19: A seguir estão as fórmulas para três compostos, escritos em conformações não-eclipsadas. Em cada caso, diga qual estrutura (A, B ou C) cada fórmula representa.

BrH3C

H CH3

H

Br

HBr

H3C H

CH3

Br

HH3C

Br CH3

Br

H

(a) (b) (c)

Problema 20: Escreva fórmulas tridimensionais para todos os estereoisômeros de cada um dos seguintes compostos. Indique os pares de enantiômeros e indique os compostos meso. (a) CH3CHClCHClCH3; (b) CH3CHOHCH2CHOHCH3; (c) CH2ClCHFCHFCH2Cl; (d) CH3CHOHCH2CHClCH3; (e) CH3CHBrCHFCH3.

B – Nomeando Compostos com Mais de um estereocentro

Se um composto tem mais de um estereocentro tetraédrico, analisamos cada centro separadamente e decidimos se é (R) ou (S). Então, usando números, dizemos qual designação se refere a cada átomo de carbono. Considere o estereoisômero A de 2,3-dibromobutano.

HCBr

BrCH

CH3

CH3

A

1

2

3

4


Isomeria 19

Quando esta fórmula é girada de modo que o grupo de prioridade mais baixa ligado a C2 está direcionando na direção oposta do observador, ela parece o seguinte.

A ordem de passagem do grupo de maior prioridade para o próximo de prioridade mais alta (de –Br, para –CHBrCH3, para –CH3) é horária. Então C2 tem a configuração (R). Quando repetimos este procedimento com C3, encontramos também que C3 tem a configuração (R).

O composto A, portanto, é (2R,3R)-2,3-dibromobutano. Problema 21: Forneça os nomes, incluindo as designações (R) e (S), para os compostos B e C na seção 11A. Problema 22: Forneça os nomes, incluindo as designações (R) e (S), para suas respostas ao Problema 20. Problema 23: Cloranfenicol (abaixo) é um potente antibiótico, isolado a partir da Streptomyces venezuelae, que é particularmente efetivo contra febre tifóide. É a primeira substância de ocorrência natural, que contém um grupo nitro (–NO2) ligado ao anel aromático. Ambos os estereocentros no cloranfenicol são conhecidos por apresentarem configuração (R). Identifique os dois estereocentros e escreva uma fórmula tridimensional para o cloranfenicol.

NO2

C

C

CH2OH

HHO

NHCOCHCl2H

Cloranfenicol

11 – Fórmulas de Projeção de Fischer Escrevendo as estruturas para moléculas quirais, usamos apenas fórmulas tridimensionais. A razão: fórmulas tridimensionais não são ambíguas e podem ser manipuladas no papel de qualquer modo que queiramos, contanto que não quebramos ligações. Seu uso, além disso, nos ensina a ver moléculas (em nossas mentes) em três dimensões, e esta capacidade nos será muito útil. Os químicos, às vezes, representam estruturas para moléculas quirais com fórmulas bidimensionais chamadas fórmulas de projeção de Fischer. Essas fórmulas bidimensionais são especialmente úteis para compostos com muitos estereocentros porque elas economizam espaço e são fáceis de escrever. Elas são amplamente usadas para representar formas acíclicas de carboidratos simples. Seu uso, entretanto, necessita de uma rígida aderência a certas convenções. Usadas de maneira descuidada, essas fórmulas de projeção de Fischer podem facilmente levar a conclusões incorretas. A fórmula de projeção de Fischer para (2R,3R)-2,3-dibromobutano é escrita da seguinte maneira:


Isomeria 20

HCBr

BrCH

CH3

CH3

A

CH3

CH3

BrH

HBr=

A

Fórmulatridimensional

Fórmulade projeção de Fischer

Por convenção, projeções de Fischer são escritas com a cadeia carbônica principal estendida do topo ao fundo e com todos os grupos eclipsados. Linhas verticais representam ligações que são projetadas para trás do plano do papel (ou que ficam nele). Linhas horizontais representam ligações que são projetadas para fora do plano do papel. A interseção das linhas vertical e horizontal representa um átomo de carbono, geralmente um que é um estereocentro. Por não escrever o carbono nas interseções em uma projeção de Fischer, sabemos que podemos interpretar a fórmula como indicando os aspectos tridimensionais da molécula. Se os carbonos fossem mostrados (como no Problema 23), a fórmula não seria uma projeção de Fischer e não poderíamos verificar a estereoquímica da molécula. O uso das projeções de Fischer para testar a superposição para duas estruturas nos permite girá-las no plano do papel de 180º, mas não de outro ângulo. Devemos sempre mantê-las no plano do papel, e não nos é permitido oscilá-las.

CH3

CH3

BrH

HBr

A BA

CH3

CH3

BrH

HBr

CH3

CH3

BrH

HBr

CH3

CH3

BrH

HBr

rotaçãode 180ono plano

Mesma estrutura Diferente (Inversão da fórmulade projeção sobre o lado lateral, cria a fórmula de projeção para o enantiômero de A)

Diferente(Inversão da fórmula de projeção de extremidade a extremidade, cria a fórmula de projeção para o enantiômero de A)

12 – Estereoisomerismo dos Compostos Cíclicos Como o anel do ciclopentano é essencialmente planar, os seus derivados oferecem um ponto de partida conveniente para uma discussão sobre o estereoisomerismo de compostos cíclicos. Por exemplo, o 1,2-dimetilciclopentano tem dois estereocentros e existe em três formas estereoisoméicas 5, 6 e 7.

H Me

Me H H Me

Me H

Enantiômeros5 6 7

H

MeMe

H

Composto meso

O composto trans existe como um par de enantiômeros 5 e 6. cis-1,2-Dimetilciclopentano (7) é um composto meso. Ele tem um plano de simetria que é perpendicular ao plano do anel.


Isomeria 21

7

H

MeMe

H

Plano de simetria

Problema 24: (a) O trans-1,2-dimetilciclopentano (5) se superpõe com sua imagem especular (i.e., com o compostos 6)? (b) O cis-1,2-dimetilciclopentano (7) se superpõe com sua imagem especular? (c) O cis-1,2-dimetilciclopentano é uma molécula quiral? (d) O cis-1,2-dimetilciclopentano poderia mostrar atividade óptica? (e) Qual a relação estereoisomérica entre 5 e 7? (f) E entre 6 e 7? Problema 25: Escreva as fórmulas estruturais para todos es estereoisômeros de 1,3-dimetilciclopentano. Indique os pares de enantiômeros e compostos meso, se eles existem.

A – Derivados do Cicloexano

1,4-Dimetilcicloexanos. Se examinarmos uma fórmula de 1,4-dimetilcicloexano, encontramos que ela não contém nenhum átomo tetraédrico com quatro grupos diferentes. Entretanto, aprendemos que o 1,4-dimetilcicloexano existe como isômeros cis-trans. As formas cis e trans (Fig. 17) são diastereômeros. Nenhum composto é quiral e, portanto, nenhum é opticamente ativo. Note que ambas as formas cis e trans têm um plano de simetria.

Plano de simetria

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Meou

cis-1,4-Dimetilcicloexano

trans-1,4-Dimetilcicloexano

Figura 17: As formas cis e trans de 1,4-dimetilcicloexano são diastereômeros uma da outra. Ambos os compostos são aquirais. 1,3-Dimetilcicloexanos. O 1,3-dimetilcicloexano tem dois estereocentros; podemos, portanto, esperar quatro estereoisômeros (22 = 4). Na realidade, existem apenas três. O cis-1,3-dimetilcicloexano tem um plano de simetria (Fig. 18) e é aquiral; trans-1,3-dimetilcicloexano não tem um plano de simetria e existe como um par de enantiômeros (Fig. 19). Você pode querer construir modelos dos enantiômeros de trans-1,3-dimetilcicloexano. Feito isso, se convença que eles não podem se superpor como estão dispostos, e não podem se superpor após um enantiômero ter sofrido uma oscilação do anel.

Plano de simetria

MeMe Me

Meou

Figura 18: cis-1,3-Dimetilcicloexano tem um plano de simetria e é portanto aquiral.


Isomeria 22

(Não há plano de simetria)

MeMeMe

Me

Me

Me(a) (b)

(c) Figura 19: trans-1,3-Dimetilcicloexano não tem um plano de simetria e existe como um par de enantiômeros. As duas estruturas (a e b) mostradas aqui não se superpõem e uma oscilação do anel de uma das estruturas não deixa ela se superpor na outra. (c) Uma representação simplificada de (b). 1,2-Dimetilcicloexanos. O 1,2-dimetilcicloexano também tem dois estereocentros e, novamente, devemos esperar quatro estereoisômeros. Existem quatro, entretanto, achamos que podemos isolar apenas três estereoisômeros. Trans-1,2-dimetilcicloexano (Fig. 20) existe como um par de enantiômeros. Suas moléculas não têm um plano de simetria

Me

Me

Me

Me

(a) (b) Figura 20: trans-1,2-Dimetilcicloexano não possui plano de simetria e existe como um par de enantiômeros (a e b). [Note que escrevemos as conformações mais estáveis para (a) e (b). Uma oscilação no anel tanto de (a) quanto de (b) faria com que ambos os grupos metila se tornassem axiais.] Com o cis-1,2-dimetilcicloexano, a situação é um pouco mais complexa. Se consideramos as duas estruturas conformacionais (c) e (d) mostradas na Fig. 21, encontramos que estas duas estruturas de imagens especulares não são idênticas. Nenhuma tem um plano de simetria e cada uma é uma molécula quiral, mas são interconvertidas pela oscilação do anel. Portanto, embora as duas estruturas representam enantiômeros, elas não podem ser separadas porque mesmo em temperaturas consideravelmente abaixo da temperatura ambiente elas se interconvertem rapidamente. Elas simplesmente representam conformações diferentes do mesmo composto. De fato (c) e (d) compreendem uma forma racêmica que se interconverte. Estruturas (c) e (d) não são estereoisômeros configuracionais, elas são estereoisômeros conformacionais. Isto significa que em temperaturas normais existem três estereoisômeros isoláveis de 1,2-dimetilcicloexano.

MeMe

MeMe

(c) (d) Figura 21: cis-1,2-Dimetilcicloexano existe como duas conformações (c) e (d) em cadeira que se convertem rapidamente. Problema 26: Escreva fórmulas para todos os isômeros de cada um dos seguintes compostos. Indique os pares de enantiômeros e compostos aquirais, onde eles existem. (a) 1-bromo-2-clorocicloexano; (b) 1-bromo-3-clorocicloexano; (c) 1-bromo-4-clorocicloexano. Problema 27: Forneça a designação (R-S) para cada composto dado como resposta ao Problema 26.

13 –Compostos com Estereocentros Diferentes do Carbono Qualquer átomo tetraédrico com quatro grupos diferentes ligados a ele é um estereocentro. Aqui são mostradas as fórmulas gerais de compostos cujas moléculas contêm estereocentros diferentes do carbono. Silício e germânio estão no mesmo grupo do carbono na tabela periódica. Eles formam compostos tetraédricos, assim como o carbono. Quando quatro grupos diferentes estão situados em torno do átomo central nos compostos de silício, germânio e nitrogênio, as moléculas são quirais e os enantiômeros podem, em princípio, ser separados. Sulfóxidos, como certos exemplos de outros grupos funcionais onde um dos quatro grupos tem um par de elétrons não-ligado, também são quirais. Entretanto, este não é o caso das aminas.


Isomeria 23

R4Si

R1

R3

R2 R4Ge

R1

R3

R2 R4N

R2

R1

R3

X-+ S

R1 O

R2

14 – Moléculas Quirais que não Possuem um Átomo Tetraédrico com Quatro Grupos Diferentes Uma molécula é quiral se não se superpõe com sua imagem especular. A presença de um átomo tetraédrico com quatro grupos diferentes é apenas um local que pode conferir quiralidade em uma molécula. A maioria das moléculas quirais que encontraremos terá estes estereocentros. Muitas moléculas quirais são conhecidas, entretanto, que não os possuem. Um exemplo é o 1,3-dicloroaleno (Fig. 22). Alenos são compostos cujas moléculas contêm a seguinte seqüência de ligação dupla:

CC C

Os planos das ligações π dos alenos são perpendiculares entre si.

HCC

H

Cl

CCl

Esta geometria das ligações π faz com que os grupos ligados aos átomos terminais fiquem nos planos perpendiculares, e, devido a isto, alenos com diferentes substituintes nos átomos de carbono das extremidades são quirais (Fig. 22). (Alenos não apresentam isomerismo cis-trans.)

HCC

H

Cl

CCl

HC C

H

Cl

CCl

Espelho Figura 22: Formas enantioméricas de 1,3-dicloroaleno. Estas duas moléculas não se superpõem em suas imagens especulares e são portanto quirais. Elas não possuem um átomo tetraédrico com quatro grupos diferentes.

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Apostila - Isomeria