KAVA LACTONES AND

KAVA-KAVA CONTROVERSY

Jenny Z.G.NajasProdutos Naturais

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICARIO DE JANEIRO

Maio / 2012

1. Generalidades

• Kava kava• Compusessem química

2. Discussão de artigo• Objeto de estudo• Objetivos• Metodologia• Conclusões

3. Parte escrita• Rota biossintética de produção da kava

lactona yangonina.• Análises estrutura proposta (fig. 3)• Principais áreas desenvolvidas no estudo

KAVA KAVA (Piper methysticum)

Esta planta é um arbusto nativo de Ilhas do Pacífico Sul. conhecida pelo seus produtos psicoativos derivados de seus rizomas e raízes.

BIOACTIVIDADE ASSOCIADA

Ansiolítico. Sedativo. Relaxante muscular. Espasmolítico. Reduz a insônia. Alivia os sintomas da menopausa.

Anti-inflamatório oseoarticular. Limpeza e desinfecção de feridas (bacteriostático). Dermatomicosis (antifúngico). Diurético. Analgésico local. Hipnótico.

FORMAS DE USO

Tradicional

Comercial

COMPOSIÇÃO QUÍMICA

Estirilpironas (Kavalactonas)

Chalconas

Alcaloides

Cetonas

Sing, Yadhu N. “ Kava, from the ethnology to Pharmacology”; Medicinal and Aromatic Plants – Industrial Profiles. Volumen N°37, pág 76-103.

OBJETIVOS DE TRABALHO

Apresentam novos dados experimentais que contribuem para a explicação da variação na toxicidade de extratos de kava kava, comerciais e tradicionais.

Rever os progressos recentes na compreensão dos mecanismos de hepatotoxicidade de kavalactones.

Propor algumas recomendações para o uso seguro de produtos de kavakava.

Whitton, P.A.; Lau, A.; Salisbury, A.; Whitehouse, J.; Evans, C. S. Kava lactones and kava-kava controversy. Phytochemistry 64, 673-679, 2003

OBJETO DE ESTUDO

A diferença de toxicidade (hepatotoxicidade) entre os extratos de kava comerciais e os extratos tradicional, baseado na composição química do mesmo.

KAVA LACTONES AND KAVA-KAVA CONTROVERSY

Whitton, P.A.; Lau, A.; Salisbury, A.; Whitehouse, J.; Evans, C. S. Phytochemistry 64, 673-679, 2003

METODOLOGIA

Determinação da distribuição de (%) kavalactones em diferentes partes da raiz.

Extração e quantificação de kavalactones com diferentes solventes (Simulação de Ex. comerciais e Ex.

tradicionais).

Avaliação da proporção kavalactones/ glutationa em preparações de acordo

com parâmetros comerciais e tradicionais.

Avaliação da toxicidade de kavalatones em cultivos de Acanthamoeba castellanii.

CONCLUSÕES

No hay diferencia en cuanto a la localización de la mayor concentración de kavalactonas en la raíz con respecto a la edad de la misma: ”la mayor concentración de kavalactonasse encuentra en la corteza con concentraciones relativamente bajas en los tejidos del parénquima y esclerénquima.

A medida que aumenta la polaridad del solvente disminuye la concentracion de kavalactonas extraídas.

los solventes de mayor polaridad demostraron tener glutatión junto con las bajas concentraciones de kavalactonas. En la media en que aumenta la polaridad aumenta la concentración de glutatión y decrece la de kavalactonas.

Las altas concentraciones de kavalactona pueden ser la causa de su hepatotoxicidad.

La dosis de kava lactonas en extractos estandarizados es más de 30 veces mayor que en el extracto acuoso tradicionales (Tabla 1), los procesos de desintoxicación enzimática es probable que se saturan, dando lugar a efectos hepato-secundarios

Según el resultado de los ensayos de toxicidad, en el extracto tradicional (agua) la relación kaval-glutation es 1:1 , estos no reportaron efectos colaterales negativos para la salud.

La razón de que kavalactonas han sido relacionadas con hepatotoxicidad se debe a su dependencia de las enzimas del citocromo P450 para su “limpieza” por el hígado. La unión delactonas sesquiterpénicas de glutatión puede permitir una eliminación más rápida por las lactona hidrolasa en los hepatocitos.

Con base en la dosis informada por el MCA , la única diferencia de éstos con el extracto tradicional y la mayoría de productos comerciales es el nivel de contenido de glutatión, esta seria la explicación de la toxicidad eminente de dichos productos.

2

O1

6

O18

54

3

O16

CH317

78

910

11

1413

12

R4

R3

R2

R1

KAVALACTONAS (ESTIRILPIRONAS)

KAVALACTONAS (ESTIRILPIRONAS)

2

O1

6

O18

54

3

O16

CH317

78

910

11

1413

12

R4

R3

R2

R1

OH

OCH3

O

O

CH3R

CHALCONAS

ALCALOIDES

1- Cinnamoylpirrolidina

1-(m-Methoxycinnamoyl)pyrrolidina

Pipermethystine

N

O

N

O O

O

CH3O

N

O

OCH3

CETONAS

Cinnamylideneacetona

3,4-Methylenedioxycinnamyl

ideneacetone

CH3

O

CH3

O

O

O

Raíces importadas

Corteza Parénquima Esclerénquima Transversal

Ex. EtOH 96% 24h (c/u)

HPLC (c/u)

2 muestras: 5 y 8 años

4 muestras Raíces

importadas

Acetona (> 80%)(método

estandarizado)

EtOH 96% (método

estandarizado)

EtOH 25% (método

tradicional) A

Agua (método tradicional)

Secar, pesar

Med Abs 260 nm

AnalaisisHPLC

Extracción c/u con

Simulación ext comerciales /tradicional

Acetona EtOH 96% EtOH 25% Agua

Análisis : UV-HPLC

Raíz

4 MEZCLAS EN DISTINAS

PROPOCIONES

APLICAN A CULTIVO DE ameba especies

A. castellanii (7 d /34°C)

Conteo de células supervivientes

EtOH:H2O80:20

Refluxo 1h

HPLC 70% Mannitol

Glutathione ( in Dylsulfoxide and 75% distilled water)

ANALISIS SEGUNDA PARTE

RUTA BIOSINTESIS YANGONINA

Dewick, Paul M. Medicinal natural products: a biosynthetic approach. 2nd ed. John Wiley & Sons, Ltd, 2002, p 147-148.

Mecanismo reacción

2. Análisis da estrutura proposta, Figura 3

Thomas J. Schmidt, Guido Lyû, Heike L. Pahl, Irmgard Merfort . Helenanolide Type Sesquiterpene Lactones. Part 5:y The Role of Glutathione Addition Under Physiological Conditions. Bioorganic & Medicinal Chemistry 7 (1999) 2849±2855.Xiao-Wu Chen, Erini S. Serag, Kevin B. Sneed, Shu-Feng Zhou. Mini Review: Herbal bioactivation, molecular targets and the toxicity relevance. Chemico-Biological Interactions 192 (2011) 161–176.

OO

OCH3

NH

NH2

O

NH

S

O

O

OH

O

OH

OO-

O

NH

NH2

O

NH

S

O

O

OH

O

OH

OO

O

NH

NH2

O

NH

S

O

O

OH

O

OH

H

CH3OH

CH3+

H2O

Otros possiveis produtos

ÁREAS/DISCIPLINAS ENVOLVIDAS NO ESTUDO DA KAVA-KAVA.

Ciencias Farmacéuticas

Botánica

Química

• Farmacología:• Farmacocinética• Farmacognosia• Farmacodinamia• Toxicología

• Química analítica• Química orgánica• Bioquímica• Fitoquímica• Química clínica

• Fisiología vegetal• Etnobotánica