Autoras: Maria Isabel Toulson Davisson Correia

Iara Eliza Pacfico Quirino

Arginina A arginina ou cido L-amino-5-guanidino-valrico (Figura 1) um

aminocido bsico, estvel em solues aquosas e esterilizao (1, 2).

Possui quatro tomos de nitrognio por molcula. Devido a essa

caracterstica estrutural o principal carreador de nitrognio em humanos e

animais, apresentando importante funo na sntese proteica e no

metabolismo intermedirio de nitrognio ao participar do ciclo da uria (3).

Figura 1: Estrutura qumica da arginina (4)

precursora da sntese de molculas com grande importncia

biolgica como ornitina, poliaminas, xido ntrico, creatina, agmatina,

glutamina e prolina, dentre outras (4, 5). Tradicionalmente considerada no

essencial para adultos e crianas, devido capacidade do organismo em

sintetiz-la (6). No entanto, em certas condies clnicas como aps trauma

grave e sepsis h aumento do consumo. Esse excede a capacidade de

produo corporal levando depleo da arginina, que nestes casos ainda

agravada pela reduzida ingesto do nutriente. Desta forma, classificada

como sendo aminocido condicionalmente essencial (7). Nessas situaes,

a arginina possui importante papel na manuteno da resposta imunolgica,

L-Arginina

processos inflamatrios, sntese de colgeno na cicatrizao de feridas e

outras adaptaes fisiopatolgicas (4).

Metabolismo Os nveis plasmticos de arginina so mantidos a partir de fontes

exgenas (dieta) e endgenas (degradao proteica corporal e sntese

endgena pela citrulina). A sntese endgena de arginina varia de acordo

com a espcie, estado nutricional e estgio de desenvolvimento (8).

O metabolismo da arginina complexo e envolve diversas vias e

sistemas orgnicos. Em adultos, 40% da arginina ingerida degradada pelo

intestino delgado, na primeira etapa do metabolismo, em citrulina. Esta

convertida, de novo, em L-arginina, nos rins e, ento, liberada para a corrente

sangunea, que a faz chegar ao fgado, onde metabolizada pela arginase I,

enzima do ciclo da ureia. O resultado a ornitina que gerar poliaminas

(importantes como estmulo trfico e proliferao celular) e tambm prolina

(fundamental na sntese de colgeno e na cicatrizao). Por outro lado, a

arginase tipo II, presente nas mitocndrias, em geral, em tecidos extra-

hepticos metaboliza a arginina no lumen intestinal. A L-arginina tambm

utilizada na sntese de creatina convertida em creatina fosfato, fundamental

para o estoque muscular .

Sntese endgena A quebra de protenas corporais e dietticas gera arginina, que pode

ento seguir duas vias: ciclo da ureia ou degradao intestinal (9).

A arginina pode ser diretamente sintetizada no tecido heptico a partir

do ciclo da ureia, porm devido alta atividade da enzima arginase, a

arginina produzida ser rapidamente hidrolisada em ureia e ornitina, no

havendo, portanto, sntese lquida do aminocido (10).

A outra via de utilizao da arginina consiste na transformao que

dependente do metabolismo intestinal. A arginina produzida da degradao

de protenas corporais transformada no epitlio intestinal em citrulina,

sintetizada a partir do glutamato, glutamina e ornitina em processo que ocorre

nas mitocndrias dos entercitos e dependente das enzimas ornitina

aminotranferase e ornitina transcarbamilase (4).

A citrulina circulante, proveniente dos entercitos ento captada

pelos rins e convertida em arginina em processo mediado pelas enzimas

argininosuccinato sintase (ASS) e argininosuccinato liase (ASL), que contribui

para aproximadamente 10% do fluxo plasmtico de arginina. Desta forma, a

sntese endgena em adultos envolve principalmente o eixo intestino-rins (9).

importante ressaltar que alm da sntese renal, a citrulina

rapidamente convertida em arginina em quase todas as clulas, incluindo

adipcitos, clulas endoteliais, entercitos, macrfagos, neurnios e micitos.

Estudos com macrfagos e clulas endoteliais demonstraram que a citrulina

transportada para o interior celular pelo sistema N, seletivo para

aminocidos com cadeia lateral contendo um grupo amino. Dentro das

clulas, a converso de citrulina em arginina via argininossuccinato sintase e

liase a nica via para a utilizao de citrulina (2).

Absoro

A absoro da arginina ocorre no jejuno e leo a partir de componentes

saturveis e no saturveis. No clon, a absoro reduzida (9).

O transporte de arginina constitui-se no primeiro passo da utilizao

pelas clulas. O transporte de aminocidos catinicos, incluindo a arginina

ocorre por diferentes sistemas de transporte (y+, b0,+, y+L e B0,+). No entanto,

o mais importante para a maioria das clulas o sistema y+, que possui como

caractersticas principais a independncia de sdio. Estudos em animais

demonstraram que a arginina predominantemente transportada atravs da

membrana intestinal via y+ (9). As protenas transmembrana CAT-1, CAT-2 e

CAT-3, apesar de apresentarem menor afinidade, tambm possuem

propriedades de transporte de aminocidos consistentes com o transportador

y+.

Uma vez no interior celular, existem mltiplas vias de degradao da

arginina nas quais importantes produtos biolgicos so formados (Figura 1).

Figura 1: Vias e produtos da degradao de arginina.

A arginina possui ao secretagoga. Induz a liberao de

somatrotopina e prolactina pela hipfise e a liberao pancretica de insulina.

Tambm estimula a secreo de fator de crescimento semelhante insulina

(IGF) e a liberao de hormnios anti-insulinmicos como glucagon,

somatostatina e catecolaminas (11).

A arginina precursora da creatina, importante substrato do

metabolismo energtico. A ingesto diettica de arginina de

aproximadamente 5g/dia em adultos, destes em mdia 2,3 g so utilizados

para a sntese de creatina.

Existem, contudo, duas vias de degradao direta. A primeira

mediada pela arginase, liberando ornitina e ureia, enquanto a outra

catalisada pela enzima xido ntrico sintase e tem como produto o xido

ntrico (9).

Vias e produtos do catabolismo da arginina Arginase sntese de poliaminas

Existem duas isoformas distintas da arginase (tipo I e tipo II). A

arginase citoslica do tipo I expressa abundantemente em hepatcitos e

est envolvida na detoxificao de amnia e sntese de ureia. A arginase

L-Arginina

Fonte exgena/ endgena

L-Citrulina

Uria

L- Ornitina

Putrescina Espermidina Espermina

GH IGF Insulina Glucagon Prolactina

xido Ntrico Nitrato Nitrito

mitoncondrial do tipo II expressa em nveis relativamente baixos nas

mitocndrias de clulas extra-hepticas, incluindo entercitos, clulas

mielides do bao, clulas endoteliais, epiteliais, macrfagos e clulas

vermelhas, estando envolvida em funes biossintticas como: sntese de

ornitina, prolina e glutamato. As diferentes localizaes subcelulares das

isozimas da arginase podem prover mecanismo de regulao metablica da

arginina (9, 10).

O metabolismo da L-ornitina via ornitina aminotransferase (OAT) leva

produo de prolina, componente essencial do colgeno Alm dessa via, a L-

ornitina pode ser metabolizada em poliaminas (putrescinas, espermidina,

espermina) pela enzima ornitina descarboxilase (ODC). As poliaminas so

pequenas molculas catinicas e podem interagir com diversas estruturas

aninicas incluindo DNA, RNA e protenas. So consideradas como

segundos mensageiros intracelulares, influenciando a sntese de protenas e

cidos nucleicos. Tornam-se essenciais para a diviso celular normal e

crescimento, alm de atuarem como antioxidantes, protegendo as clulas de

danos oxidativos (12).

A mucosa intestinal e colnica apresenta demanda especial por

poliaminas, devido alta taxa de proliferao. Desta forma, essas possuem

importante contribuio para a manuteno da funo intestinal. A funo

principal se d no reparo de eventuais danos por dois mecanismos

sucessivos: a restituio no qual a superfcie lesada recoberta por clulas

vizinhas, e a reposio das clulas perdidas pela diviso celular (13).

xido ntrico sintase produo do xido ntrico A arginina, quando metabolizada a citrulina, promove a formao de

compostos nitrogenados como: xido ntrico, nitritos e nitratos. A arginina o

nico substrato para a sntese de ON nas clulas eucariticas, e grande parte

da importncia biolgica est atribuda ao xido ntrico (ON) (14).

A N-hidroxiarginina a intermediria na reao da NOS, na qual o

grupo guanidino modificado pelo oxignio molecular para formar ON e

citrulina em reao que possui como cofatores o NADPH2, Ca2+ (Figura 2)

(15).

Figura 2: Sntese de xido ntrico a partir da L-arginina (15)

A enzima encontrada em trs formas diferentes. A NOS-1 ou nNOS

tem origem neuronal e funo de neurotransmissor no adrenrgico e no

colinrgico, sendo expressa nos plexos mientricos do intestino. A NOS-3 ou

eNOS, de origem endotelial, potente vasodilatador que regula o fluxo

sanguneo gastrointestinal. NOS-1 e NOS-3 so enzimas constitutivas

controladas pelo Ca2+ intracelular e produzem baixos nveis de ON. No

entanto, a terceira isoforma indutiva NOS-2 ou iNOS produzida em

quantidades maiores e expressa por macrfagos e outros tecidos em

resposta a mediadores pr-inflamatrios, como lipopolissacardeos de

membrana bacteriana, endotoxinas e citocinas pr-inflamatrias (15, 16).

O xido ntrico est envolvido em variedade de funes biolgicas em

todo o organismo (16). potente regulador vasoativo e principal fator de

relaxamento derivado do endotlio. Ao promover a vasodilatao, eleva o

fluxo sanguneo a tecidos lesados. Alm disso, o ON possui importante papel

na resposta imunolgica, sendo produzido por clulas que atuam na resposta

imunolgica inata como os moncitos, macrfagos, micrglia, clulas de

Kupffer, eosinfilos e neutrfilos. Por isso, durante a inflamao, age

mediando mecanismos de citotoxidade e defesa no especfica do

hospedeiro (17).

No entanto, o xido ntrico parece exercer dupla funo no organismo,

os efeitos benficos ou destrutivos, dependem da quantidade em que

produzido (18). Muitas clulas expressam iNOS, quando expostas a

lipopolissacardeos presentes na parede bacteriana ou citocinas pr

inflamatrias como IL-1, TNF- e INF-, podendo gerar grandes quantidades

de xido ntrico. A expresso aumentada da iNOS tem sido demonstrada em

desordens como: destruio da mucosa, sepse e sintomas clnicos inerentes

a essa condio (19).

A quantificao da produo de ON difcil, j que este rapidamente

oxidado pela oxihemoglobina a nitrato e nitrito o que contribui para a meia-

vida no sangue ser muito curta (

16. Poeze M, Bruins MJ, Luiking YC, Deutz NE. Reduced caloric intake during endotoxemia reduces arginine availability and metabolism. Am J Clin Nutr.2010;91(4):992-1001. 17. Ochoa JB, Strange J, Kearney P, Gellin G, Endean E, Fitzpatrick E. Effects of L-arginine on the proliferation of T lymphocyte subpopulations. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2001;25(1):23-9. 18. Preiser JC, Luiking Y, Deutz N. Arginine and sepsis: a question of the right balance? Crit Care Med. 2011;39(6):1569-70. 19. Poeze M, Bruins MJ, Kessels F, Luiking YC, Lamers WH, Deutz NE. Effects of L-arginine pretreatment on nitric oxide metabolism and hepatosplanchnic perfusion during porcine endotoxemia. Am J Clin Nutr. 2011;93(6):1237-47.