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O futuro chegou?

TALVEZ AINDA NÃO TRATEMOS CADA PESSOA IN -

DIVIDUALMENTE, MAS CERTAMENTE ENORMES

AVAN ÇOS RECENTES VÊM TORNANDO A MEDICINA

ba sea da na genética uma realidade. Será que nós,

oncologistas clínicos, teremos que nos tornar tam-

bém oncogeneticistas? A aquisição de conhecimen-

tos nessa área será, sem dúvida, necessária até

mesmo para entendermos o desenho dos novos es-

tudos clínicos. Acredito que vamos direcionar

nosso aprendizado segundo nossas áreas de atuação

clínica e de interesse.

Antecipando a necessidade de formação nas

áreas de oncogenética e biologia molecular, essas

matérias foram incluídas como parte do currículo

mínimo recomendado pela ACCO (ASCO Core

Curriculum Outline), que define pontualmente as

competências mínimas para oncologistas clínicos

em treinamento, sendo a primeira delas: “I. Princí-

pios científicos básicos; incluindo biologia do

câncer e genética, etiologia do câncer, imunologia

tumoral, e epidemiologia”.

A ASCO (American Society of Clinical Oncolo -

gy), juntamente com a ESMO (European Society for

Medical Oncology), recentemente definiu no do -

cumento Global Core Curiculum as habilidades

que devem ser desenvolvidas por oncologistas clíni-

cos, alcançadas em três níveis de conhecimento:

essencial (básico); competência para atuar clinica-

mente, do diagnóstico clínico/molecular até as con-

dutas de rastreamento e prevenção (médio); e bases

epidemiológicas e biológicas (avançado). Além dos

princípios científicos básicos acima, o currículo

prevê habilidades na área de patologia/medicina

laboratorial/biologia molecular.

O fato é que precisamos nos preparar nas várias

vertentes do conhecimento em oncogenética, já que

(1) o uso de biomarcadores de predisposição ao

câncer; (2) o diagnóstico e classificação molecular

dos tumores, com implicação prognóstica; (3) a

suscetibilidade do indivíduo aos efeitos do trata-

mento; e (4) a predição de benefício com o uso de

agentes farmacológicos farão cada vez mais parte de

nossas rotinas.

A herança do câncer esporádicoO reconhecimento de que as variações genéticas

herdadas de nossos ancestrais nos caracterizam

como únicos – não apenas na aparência externa,

mas também na forma como reagimos a estímulos

endógenos, ambientais e genéticos e a suas intera -

ções – é o campo explorado pela epidemiologia

molecular. Mesmo nos tumores esporádicos, o

com ponente genético pode influenciar a carcinogê-

nese no desenvolvimento de subtipos específicos

de tumores, na idade de desenvolvimento e tam-

bém no seu comportamento biológico. À luz dos

conhecimentos atuais, a etiologia dos tumores, o

risco e as medidas para o controle do câncer devem

ser compreendidos considerando-se o indivíduo e

sua família em seus aspectos regionais.

Câncer hereditário: individualizando a prevenção e o tratamentoNo campo dos tumores hereditários, o nosso nível

de compreensão vem melhorando com o reconhe -

cimento das variações clínicas de síndromes here -

ditárias conhecidas e a partir da possibilidade de

testagem de mutações genéticas germinativas nos

genes de predisposição ao câncer nos probandos

afetados e nos seus familiares assintomáticos (teste

preditivo). É interessante que, a cada semana, novos

genes sejam associados a síndromes here ditárias e

novas síndromes de predisposição ao câncer sejam

descritas. Pouco ainda se conhece sobre as princi-

pais síndromes de câncer hereditário no Brasil, com

oncogenética

Para onde caminha a oncogenética?– Oportunidades e desafios

José Cláudio Casali da Rocha

* Doutorado em oncologia, FundaçãoAntonio Prudente, São Paulo;

pós-doutor em farmacogenética, St Jude Children’s Hospital, EUA;

diretor do CGEN – Centro deGenética, São Paulo; oncogeneticista

da Clínica COI e da Clínica Salus, Rio de Janeiro; pesquisador do

Hospital Erasto Gaertner, Curitiba.Autor do livro Oncologia Molecular

Contato: joseclaudior@uol.com.br

Divulga

ção

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séries de casos pequenas ou restritas a uma região. Embora a maioriadas famílias brasileiras com síndromes de câncer hereditário relatadasaté agora desenvolva um padrão sindrômico semelhante ao de outraspopulações, algumas variações fenotípicas, mutações genéticas e riscosde tumores peculiares da população brasileira também têm sido des -critos. Estudos futuros devem explorar as características étnicas, clínicase genéticas de populações de alto risco, melhorando o cuidado espe-cializado e intradisciplinar e garantindo o direito ao aconselhamentogenético e o acesso aos testes moleculares.

Um dos obstáculos que precisamos superar ainda hoje é o reco -nhecimento de indivíduos com diagnóstico ou suspeita de câncer hereditário. A coleta adequada da história familiar de tumores, más-for-mações congênitas e patologias recorrentes, a representação da estruturafamiliar com a confecção do heredograma (ou árvore genealógica) e suainterpretação são considerados conhecimentos essenciais. É fundamentalfornecer orientação ao paciente com câncer sobre (1) seus riscos e deseus familiares, prevenindo sinistros futuros; e (2) os riscos de transmis-são à prole e de recorrência. O diag nóstico clínico e molecular, assimcomo medidas individualizadas de rastreamento e prevenção, inclusivecirurgias redutoras de risco, deve ser definido.

Devido à raridade de estudos clínicos e ao baixo poder estatísticopelo número de participantes nos estudos, os consensos de especia -listas guiam muitas dessas condutas. Antes de tudo, é importante queas recomendações estejam adequadas aos riscos relativos e aos perce-bidos pelo indivíduo. A experiência prática na área de oncogenéticafacilita o reconhecimento das principais síndromes hereditárias nodia a dia e a referência ao oncogeneticista para o aconselhamentogenético (Figuras 1 e 2).

Assinaturas genéticasO escore de recorrência baseado na assinatura de genes expressos portumores vem sendo cada vez mais aplicável na prática clínica. Um exemplo disso é o painel de 21 genes OncotypeDx, disponível comer-cialmente para identificar um grupo de mulheres com carcinoma demama localizado, receptores hormonais de estrogênio ou progesteronapositivos, com extensão para um a três linfonodos axilares, que não terãonenhum benefício com quimioterapia, e que derruba o paradigma con-temporâneo de que toda paciente com comprometimento axilar devereceber quimioterapia adjuvante. O uso cada vez maior de painéis degenes classificadores para predição de resposta ao tratamento e/ou deresistência tumoral identificará os pacientes que terão grande benefíciode tratamento adjuvante e aqueles com baixo escore, que, consequente-mente, poderiam ser poupados dos efeitos adversos do tratamento.

O rápido desenvolvimento de novas tecnologias para análisesgenéticas com alta performance e de aplicativos de bioinformáticatrouxe para o presente a possibilidade de avaliar genomas de tumores(Figuras 3 e 4). Uma lacuna de oportunidades existe para explorar o

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Figura 1 Heredograma de uma família com a síndrome docâncer de mama e ovário here ditários (HBOC, na sigla eminglês) associada principalmente com mutações nos genesBRCA1 e BRCA2 (~20%), mas também com envolvimentode outros genes ainda pouco explorados, como PTEN,CHK2, ATM, BRIP1, PALB2, RAD51C, RAD51D, FANC eCDKN2A, com contribuições <1% cada um

Figura 2 Via BRCA. As vias de interação das proteínas BRCA1e BRCA2 com outras proteínas celulares facilitam o conceitode que mutações de diferentes componentes da mesma viagenética podem causar fenótipos semelhantes

Câncer de mama

Câncer de ovário

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imenso abismo que separa o avanço tecnológico e a aplicação práticados novos conhecimentos adquiridos.

Biomarcadores moleculares preditores de sensibilidadeO avanço na clínica do uso de biomarcadores vem sendo demonstrado,entre outras aplicações, para a classificação molecular dos tumores e a

definição do benefício de um tratamento específico. Além da classifi-cação dos tumores por suas características histopatológicas, a expressãode proteínas (por imuno-histoquímica) e os métodos moleculares (pCR,sequenciamento, FISH, microarray) trouxeram para o presente a pos-sibilidade do uso rotineiro de detecção de mutações genéticas, ampli-ficações e fusões gênicas dos tumores com relevância clínica.

Um crescente número de agentes terapêuticos direcionados a alvosespecíficos nas células tumorais vem sendo desenvolvido, revolucio-nando a forma como se tratam diferentes tipos de câncer, tendo comoalvo mutações e/ou vias genéticas. Vários estudos demonstraram quea seleção de pacientes com base em características genéticas presentesno tumor identifica aqueles indivíduos que mais se beneficiarão douso desses agentes. Com a crescente complexidade da rede de inte -rações de vias genéticas e dos mecanismos de escape biológicos dostumores, será necessário desenvolver uma forma abrangente de secompreender o espectro de alterações genéticas distintas do câncer.Só assim será possível traçar estratégias personalizadas voltadas parasubgrupos de pacientes com maior chance de obter benefício com umtratamento específico ou combinado (Tabela 1).

FarmacogenéticaA variabilidade de resposta dos indivíduos aos medicamentos é a basedos princípios que suportam a farmacogenética. Enquanto os estudosclínicos procuram definir a janela terapêutica, e a dose do medicamentoé normalmente baseada na dose máxima to lerada, a farmacogenéticaprocura adaptar o tratamento com a dose mí nima eficaz segundo as ca -rac terísticas do indivíduo. A variação de resposta tumoral desejada e atoxicidade tole rada pelos tecidos normais podem ser explicadas por varia -

Figura 4 Evolução dos avançosgenômicos ao longo dos últimosanos. A tecnologia permitiu a mudança de resolução da análisegenética cromossômica para o nível de nucleotídeos. Além disso, o avanço tecnológico também permitiu aumentarmos o processamento para as análises genômicas globais e o sequenciamento genômico

Figura 3 Mapa genômico de uma linhagem tumoral de câncerde mama (HCC1954). O gráfico circular representa os resultadosdo sequenciamento do exoma da linhagem, onde os segmentosdefinidos no contorno representam os cromossomos, e as linhasque interligam cromossomos representam as fusões intra ou intercromossômicas

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Translocação/fusão

Amplificação

Mutação pontual

Genótipo

Tabela 1: Marcadores genéticos de relevância terapêutica em oncologia

BRC-ABLPML-RARaEML4-ALKFIP1L1-PDGFR

EGFR

ErbB2KITSRCPIK3CA

EGFR

KITPDGFRBRAFMETKRASRAS/RAFPTEN (mTOR)PI3K/Akt(mTOR)PTCH1, SMO(Hedgehog)

VEGF-2578VEGF-1154

LMCLeucemia promielocítica agudaMama, colorretal, pulmãoLeucemia eosinofílica crônica

Pulmão, colorretal, glioblastoma, pâncreas

Mama, ovárioGIST, glioma, hepatocarcinoma, rim, LMCSarcoma, LMC, LLAMama, ovário, colorretal, endométrio

Pulmão, glioblastoma

GIST, glioma, hepatocarcinoma, rim, LMCGIST, glioma, hepatocarcinoma, rim, LMCMelanoma, astrocitoma pediátricoPulmãoColorretal, pâncreas, estômago, pulmãoLinfoma de células T cutâneoCâncer de endométrio, próstata, pulmão NSCLC, rimCâncer de endométrio, próstata, pulmão NSCLC, rim

Carcinoma basocelular

MamaMama

Imatinibe, dasatinibe, nilotinibeÁcido retinoico All-trans (ATRA)Crizotinibe (fase III), foretinibe (fase II)Imatinibe

Cetuximabe, gefitinibe, erlotinibe, panitumumabe, lapatinibeTrastuzumabe, lapatinibeImatinibe, nilotinibe, sunitinibe, sorafenibeDasatinibeInibidores PI3-kinase; experimental: LY294002

Cetuximabe, gefitinibe, erlotinibe, panitumumabe, lapatinibeImatinibe, nilotinibe, sunitinibe, sorafenibeImatinibe, nilotinibe, sunitinibe, sorafenibePLX4032 (fase III)Cresatinibe (fase III), foretinibe (fase II)Resistência a erlotinibe, cetuximabe (colorretal)Selumetinib (fase II)Ridaforolimo, temsirolimo, everolimoRidaforolimo, temsirolimo, everolimo

GDC-0449 (vismodegib) (fase II)

BevacizumabeBevacizumabe

Alteração genética Gene envolvido Fenótipo (câncer) Agente alvo direcionado

Referências bibliográficas

1. Curriculum for Medical Oncology. ACCO: ASCO Core Curriculum

Outline http://www.asco.org/ascov2/Education+&+Training/ASCO+

Program+Guidelines.

2. ESMO-ASCO Global Core Curriculum for Training in Medical Oncology

Log Book.

http://www.asco.org/ASCOv2/Department%20Content/International%20Af-

fairs/Downloads/ESMO_ASCO_log_book%20final.pdf.

3. MacConaill, LE; Van Hummelen, P; Meyerson M; Hahn, WC. Clinical Im-

plementation of Comprehensive Strategies to Characterize Cancer Genomes:

Opportunities and Challenges. Cancer Discovery; 1(4): 297–311, 2011.

4. Em: Oncologia Molecular. Ferreira, CG; Casali da Rocha, JC. Editora

Atheneu, 2a edição, 2010.

ções genéticas comuns (polimorfismos) presentes nos genes responsáveispor absorção, transporte, distribuição, metabolismo (bioativação e inati-vação) e eliminação dos fármacos, bem como nos genes que regulam asfunções celulares, como o ciclo celular e a capacidade de reparo aos danosdo DNA. As variações genéticas potencialmente modulam a disponibili-dade do agente terapêutico nas células normais e tumorais do indivíduoe têm sido incorporadas à prática clínica, como a genotipagem dos genesTPMT (metabolismo das tiopurinas); UGT1A1 (irinotecano); DPD, TS,MTHFR, RFC, entre outros do ciclo do ácido fólico (fluoropirimidinas);e CYP2D6 (tamoxifeno). O desafio de ajustar as doses e a escolha de

medicamentos com base em análises farmacogenéticas também é umaperspectiva da medicina personalizada.

ConclusãoAinda temos muitos desafios pela frente até alcançarmos na prática achamada medicina personalizada. Com a perspectiva real de regermos oscuidados ao paciente com câncer e seus familiares, presenciaremos cadavez mais mudanças no desenho de estudos clínicos. Devemos aproveitarpara discutir as implicações da medicina personalizada no sistema desaúde público e privado, bem como os seus aspectos éticos e legais.

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