Artigo de Revisão Bibliográfica

CARIDIOMIOPATIA/ DISPLASIA ARRITMOGÉNICA DO VENTRÍCULO DIREITO: ABORDAGEM DIAGNÓSTICA

Maria João Guimarães Pitta Ferreira da Silva

6º Ano Profissionalizante – Mestrado Integrado em Medicina

Orientadora: Dra. Filomena da Assunção Gomes de Oliveira

Assistente Hospitalar Graduada de Cardiologia e Professora Convidada do ICBAS

Junho de 2011

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Artigo de Revisão Bibliográfica

CARIDIOMIOPATIA/ DISPLASIA ARRITMOGÉNICA DO VENTRÍCULO DIREITO: ABORDAGEM DIAGNÓSTICA

Maria João Guimarães Pitta Ferreira da Silva

6º Ano Profissionalizante – Mestrado Integrado em Medicina

Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto

Centro Hospitalar do Porto

Morada: Avenida Fernão de Magalhães, nº 996, 2ºEsq., 4350-154 Porto

Correio electrónico: mjguimas@gmail.com

Orientadora: Dra. Filomena da Assunção Gomes de Oliveira

Assistente Hospitalar Graduada de Cardiologia e Professora Convidada do ICBAS

Junho de 2011

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RESUMO

Introdução: A cardiomiopatia/displasia arritmogénica do ventrículo direito é uma

doença do músculo cardíaco, com determinação genética em grande parte dos casos, sendo

em termos patológicos, caracterizada pela substituição dos miócitos por tecido

fibroadiposo, condicionando alterações na condução eléctrica do miocárdio que podem

resultar em arritmias fatais.

Objectivos: Este trabalho tem como objectivo a revisão bibliográfica sobre a

abordagem e técnicas de diagnóstico utilizadas na avaliação de doentes e/ou familiares com

cardiomiopatia / displasia do ventrículo direito e de que forma, o conhecimento científico

mais recente tem sido incorporado nesta mesma avaliação.

Desenvolvimento: A cardiomiopatia/ displasia arritmogénica do ventrículo direito

tem uma prevalência estimada de 1/2000 até 1/5000, afectando mais o sexo masculino que

o feminino numa proporção de 3:1. Estima-se que em 30 a 50% seja uma doença

hereditária, sendo mais comummente de transmissão autossómica dominante, podendo, no

entanto ser transmitida de forma recessiva. Foram identificados 12 genes que podem estar

envolvidos na doença, os quais codificam diferentes componentes dos desmossomas

cardíacos, que quando disfuncionais resultam em perda de acoplamento eléctrico entre os

miócitos. A história natural desta doença tem 4 fases com características clínicas e graus de

gravidade diferentes. A forma clássica desta patologia, tem uma predilecção precoce pelo

ventrículo direito, mas o reconhecimento dos subtipos, com predominância ventricular

esquerda ou biventricular levou à proposta de um termo mais amplo - cardiomiopatia

arritmogénica. A heterogeneidade genética e a natureza não específica das características

clínicas associadas complicam o diagnóstico clínico, o qual, requer uma investigação

cardiovascular prolongada com base em múltiplos critérios, em vez de um único teste de

diagnóstico. Os critérios de diagnóstico criados por uma Task Force em 1994, foram

recentemente revistos e modificados de forma a integrar o novo conhecimento e tecnologia

com o objectivo de aumentar a sensibilidade mantendo a especificidade no diagnóstico.

Conclusão: São necessários mais estudos para avaliar a eficácia dos critérios recentemente

revistos no diagnóstico da doença. O desenvolvimento de um algoritmo para a

estratificação do risco que, envolva todo o espectro da doença e que seja validado

prospectivamente, é um dos desafios clínicos remanescentes.

PALAVRAS-CHAVE: Displasia arritmogénica do ventrículo direito; arritmia; morte

cardíaca súbita; diagnóstico; ecocardiografia.

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ABSTRACT

Introduction: Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy / dysplasia is a

heart muscle disease, which is in most cases determined genetically. In pathological terms,

it’s characterized by the replacement of myocytes by fibrofatty tissue, conditioning

changes in myocardial electrical conduction that can lead to fatal arrhythmias.

Purpose: This work aims to review the approach and techniques used in the

diagnostic evaluation of patients and family members with arrhythmogenic right

ventricular cardiomyopathy / dysplasia and how the latest scientific knowledge has been

incorporated in the same assessment.

Developments: Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy / dysplasia has an

estimated prevalence of 1/2000 to 1/5000, affecting men more frequently than women,

with an approximate ratio of 3:1. It is estimated that 30 to 50% is a hereditary disease most

commonly with autosomal dominant transmission; however it can also be transmitted as a

recessive form. There have been 12 genes identified that may be involved in the disease,

which encode different components of cardiac desmosomes, thus when dysfunctional

resulting in loss of electrical coupling between myocytes. The natural history of this

disease has four stages with different clinical characteristics as well as different degrees of

severity. The classic form of this disorder has an early predilection for the right ventricle,

but the recognition of subtypes with predominant left ventricular or biventricular led to the

proposal for a broader term - arrhythmogenic cardiomyopathy. Genetic heterogeneity and

nonspecific clinical features, often turns clinical diagnosis complicated, and therefore it

requires a prolonged cardiovascular research based on multiple criteria, rather than a single

diagnostic test. The diagnostic criteria established by a Task Force in 1994, were recently

reviewed and modified to incorporate new knowledge and technology in order to increase

sensitivity while maintaining specificity for the diagnosis.

Conclusion: Further studies are needed to evaluate the effectiveness of the recently

revised criteria in the diagnosis of disease. Development of an algorithm for risk

stratification of the entire spectrum of disease, validated prospectively is one of the

remaining clinical challenges.

KEY-WORDS: Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/ cardiomyopathy; arrhythmia;

sudden cardiac death; diagnosis; echocardiography.

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INTRODUÇÃO

A cardiomiopatia/displasia arritmogénica

do ventrículo direito (C/DAVD) é um distúrbio

crónico, progressivo, transmissível e com um

amplo espectro de fenótipos. (1)

Caracteriza-se pela substituição parcial

ou difusa do tecido miocárdio normal por tecido

fibroadiposo. (2) Estas alterações providenciam

um substrato para instabilidade eléctrica e

provocam arritmias ventriculares que variam

desde contracções ventriculares prematuras até

taquicardia ventricular sustentada, fibrilhação

ventricular (FV) e morte súbita cardíaca (MSC).

O nome desta patologia deriva da sua maior

incidência no ventrículo direito (VD), no

entanto, a degeneração do miocárdio pode

também estender-se até ao ventrículo esquerdo (VE), especialmente em estádios mais

avançados. As alterações patológicas são especialmente proeminentes à medida que a

doença progride, no entanto, não é incomum que os doentes apresentem arritmias fatais

com apenas uma pequena área de tecido adiposo e fibroso. (3) Assim, a sua apresentação

clínica é muitas vezes desproporcional à extensão das alterações estruturais, da

contractilidade miocárdica e da função ventricular. (3)

A C/DAVD é a principal causa de morte súbita de origem cardíaca em pessoas com

idades inferiores a 35 anos, particularmente em atletas e contribui para 10% das mortes por

doenças cardíacas não diagnosticadas no grupo etário até aos 65 anos. (1,2,4) A prevalência

da doença na população em geral foi estimada como variando desde 1/2000 até 1/5000. O

seu valor exacto não é conhecido, devido à existência de muitos casos não identificados ou

a erros de diagnóstico. (5) Oitenta por cento das situações são diagnosticadas em doentes

com idades inferiores a 40 anos. (6) Os homens são comummente mais afectados que as

mulheres, numa proporção de 3:1. (7) É uma doença de transmissão familiar em 50% dos

casos, sendo usualmente transmitida de forma autossómica dominante com uma

penetrância variável. (8)

No que diz respeito ao diagnóstico desta entidade, a dificuldade maior reside no

facto de não existir um único exame patognomónico que por si só diagnostique ou exclua a

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS AF - Área fraccional BEM - Biópsia endomiocárdica BRD - Bloqueio de ramo direito BRE - Bloqueio de ramo esquerdo C/DAVD - Cardiomiopatia/displasia arritmogénica do ventrículo direito CDI - Cardio-desfibrilador implantável DAT - Duração de activação terminal ECG - Electrocardiograma ECGAR - Electrocardiograma de alta resolução ECO2D - Ecografia bidimensional EV - Extra-sístole ventricular FV - Fibrilhação ventricular IOT - Inversão das ondas T MEA - Mapa electro-anatómico MSC - Morte súbita cardíaca RMC - Ressonância magnética cardíaca TACMC - Tomografia axial computorizada multi-corte TITSVD - Taquicardia idiopática do tracto de saída do ventrículo direito TSVD - Tracto de saída do ventrículo direito TV - Taquicardia ventricular VD - Ventrículo direito VE - Ventrículo esquerdo

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presença desta doença. (1) Actualmente o diagnóstico baseia-se num conjunto de critérios

(criados por uma Task Force em 1994 e revistos em 2010) que englobam diferentes

caraterísticas da patologia.(1,9)

Um dos grandes desafios no diagnóstico da C/DAVD é detectar a doença numa

fase precoce da sua evolução, uma vez que, nesta fase existem habitualmente alterações

estruturais subtis, com potencial de desencadear eventos clínicos fatais. (9)

Este trabalho tem como objectivo a revisão bibliográfica sobre a abordagem e

técnicas de diagnóstico utilizadas na avaliação de doentes e/ou familiares com C/DAVD e

de que forma o conhecimento científico mais recente tem sido incorporado nesta mesma

avaliação.

PATOFISIOLOGIA

A C/DAVD consiste na substituição dos miócitos do VD por tecido fibroadiposo. O

fenómeno é progressivo, inicia-se no epicárdio convertendo-se posteriormente em

transmural. Esta condição, implica uma fraqueza da parede livre da cavidade ventricular

resultando numa dilatação do VD e na formação de aneurismas que estão tipicamente

localizados nas paredes inferior, apical e infundibular – triângulo de displasia. (1) A

substituição fibroadiposa do miocárdio interfere com a condução do impulso eléctrico

promovendo um atraso na condução e fenómenos de reentrada, os quais constituem o

mecanismo das arritmias ventriculares. (10,11)

A detecção de substituição de fibras miocárdicas por tecido adiposo no VD, não é

considerado “per si” um achado patognomónico desta doença. Uma certa quantidade de

gordura intramural está presente em corações normais, nas regiões apical e antero-lateral. (5)

Habitualmente a atrofia do miocárdio é progressiva e não está presente ao

nascimento. Na C/DAVD a perda de miócitos é consequência da morte celular que ocorre

normalmente durante a infância. (5) O aparecimento clínico da doença durante a

adolescência tardia e em adultos jovens, sustenta o conceito de uma atrofia do miocárdio

adquirida e progressiva. (12,13)

Em vez de ser um processo contínuo, a progressão da patologia pode ocorrer por

surtos numa doença que de outra forma é estável. Estas exacerbações, podem ser

clinicamente silenciosas na maioria dos doentes, mas por vezes caracteriza-se pelo

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aparecimento de arritmias ameaçadoras de vida. Factores ambientais, como o exercício ou

a inflamação podem facilitar a progressão da doença, por prejudicarem a adesão celular. (2)

Através da histologia, comprova-se a morte de miócitos, estas alterações estão

frequentemente associadas com infiltrados inflamatórios que provavelmente têm um papel

importante na etiologia de arritmias mortais. Se estas células inflamatórias são uma reacção

à morte celular (por necrose ou apoptose) (14) ou a consequência de mecanismos imunes ou

infecciosos, não se sabe. (2)

Várias teorias etiopatogénicas foram propostas: a teoria de um mau

desenvolvimento (displasia congénita, aplasia ou hipoplasia), a teoria inflamatória

(miocardite), morte celular programada (apoptose)(14,15) e a da distrofia do miocárdio

(substituição do tecido miocárdico por tecido fibroadiposo). Sendo esta última a teoria

mais atractiva, uma vez que a histologia da C/DAVD é muito similar aquela observada nas

distrofias musculares de Duchenne’s ou Becker’s. (2,15)

GENÉTICA

Segundo os dados existentes até à data, estima-se que 30 a 50% dos casos de

C/DAVD são familiares. Contudo, estes valores podem ser subestimados, uma vez que os

genes responsáveis por esta doença podem ter baixa penetrância e uma expressão variável,

duas condições que dificultam a detecção da patologia ao longo de uma linha

familiar. (8,16,17)

Os genes responsáveis pela C/DAVD têm duas formas de hereditariedade:

autossómica dominante e autossómica recessiva. A forma autossómica dominante é a mais

comum. As formas recessivas da doença estão associadas principalmente ao envolvimento

cutâneo e cardíaco. A doença de Naxos é a entidade mais conhecida transmitida de forma

recessiva e caracteriza-se por apresentar aspectos típicos de C/DAVD em simultâneo com

queratose palmo-plantar não epidermolítica. (18,19)

Foram descritas 12 variantes genéticas de C/DAVD. A grande maioria destas

mutações codificam proteínas que são responsáveis por manter a integridade estrutural do

miocárdio - desmossomas. Os desmossomas são estruturas complexas multiproteicas da

membrana celular, que providenciam integridade estrutural e funcional entre as células

adjacentes e estão presentes em tecidos que são sujeitos a stress mecânico, tais como a

epiderme e o miocárdio.(20)

7

As mutações resultam num defeito das proteínas de adesão, tais como:

placoglobulinas, desmoplaquina, placofilina-2 e demogleina-2. (7) Foram reconhecidas

outras mutações em genes não desmossómicos: o gene do factor de crescimento

transformador - beta 3, o qual codifica uma citocina estimuladora da fibrose e modula a

adesão celular; o gene do receptor da rianodina 2, a qual induz a libertação de cálcio pelo

retículo sarcoplasmático; o gene da proteína transmembranar 43, que é um elemento de

resposta para o receptor activado por proliferadores de peroxissoma gama, sendo este um

factor de transcrição adipogénico que pode explicar a substituição fibroadiposa do

miocárdio. (16)

Foi colocada a hipótese de que a perda de função das proteínas dos desmossomas

pode contribuir para a separação dos miócitos nos discos intercalados e assim desfazer a

adesão célula-a-célula e predispor à degeneração fibroadiposa, particularmente em

condições de stress mecânico. (19) Outros autores sugerem que as infecções virais têm um

papel patogénico na C/DAVD, podendo ser ainda mais deletério na presença de mutações

dos desmossomas. (21)

HISTÓRIA NATURAL E APRESENTAÇÃO CLÍNICA

A apresentação da doença é mais comum entre os 10 e os 50 anos de idade

existindo uma predominância do sexo masculino. O diagnóstico realiza-se em geral em

doentes com idades próximas dos 30 anos. A doença, habitualmente nunca é diagnosticada

em lactentes e em crianças com menos de 10 anos. Os principais sintomas associados a

esta patologia são palpitações, tonturas e síncope. Numa série de 130 doentes a frequência

dos sintomas foi: palpitações (67%), síncope (32%), dor torácica atípica (27%) e dispneia

(11%). A MSC pode ser a primeira manifestação da doença. (12,22) A paragem cardíaca

devido a FV pode ocorrer a qualquer altura no decurso da doença e a sua incidência varia

entre 0,1% até 3,0% por ano em adultos com C/DAVD. No entanto, estes valores podem

ser ainda mais elevados em doentes jovens. (23)

Foram identificados três subtipos de C/DAVD por caracterização clínica de

familiares, utilizando ressonância magnética cardíaca (RMC) com contraste: o fenótipo

ventricular direito, o fenótipo com predominância ventricular esquerda e o fenótipo

biventricular. (24)

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O Fenótipo Ventricular Direito, representa o subtipo mais conhecido da doença e

corresponde a um envolvimento isolado do VD ou associado a um envolvimento discreto

do VE, é caracterizado por 4 fases clínicas: a fase subclínica, a fase arrítmica, a fase de

insuficiência cardíaca direita isolada e a fase de insuficiência cardíaca biventricular. (1)

A Fase Subclínica - as anormalidades estruturais estão ocultas ou quando presentes,

são subtis e podem confinar-se a uma só região - “triângulo de displasia”. Os doentes são

assintomáticos, no entanto existe o risco de morte súbita, principalmente durante actividade

física exaustiva. O diagnóstico precoce nesta fase permanece um desafio clínico. (5)

A Fase Arrítmica - a desorganização estrutural existente, condiciona o

desenvolvimento de arritmias ventriculares de origem no VD, com morfologia de bloqueio

de ramo esquerdo (BRE), são normalmente despoletadas pelo esforço e podem variar de

gravidade, desde batimentos ventriculares prematuros isolados até FV com paragem

cárdio-respiratória. (11,13) As manifestações clínicas consistem em episódios de palpitações

ou síncope, e as alterações estruturais miocárdicas podem ser detectadas em exames de

imagem não invasivos. (10)

Na terceira fase – insuficiência cardíaca direita isolada – a clínica caracteriza-se por

sintomatologia de falência do coração direito. (10)

Na quarta fase – insuficiência cardíaca biventricular - a doença envolve para além

do VD o septo ventricular e o VE, evoluindo para um quadro de falência biventricular. (10)

O fenótipo com predominância ventricular esquerda é definido por doença

precoce do VE na ausência de disfunção sistólica. Clinicamente os doentes apresentam

taquicardia ventricular (com morfologia de bloqueio de ramo direito) com evidência de

anormalidades estruturais no VE, tais como dilatação global do VE e insuficiência sistólica

nos últimos estádios. (24,25)

O fenótipo biventricular, é caracterizado por envolvimento simultâneo do VE e

do VD com dilatação progressiva dos dois ventrículos e taquicardia ventricular (TV) com

morfologia de bloqueio de ramo direito ou esquerdo. (1)

A doença com predomínio ventricular direito e a com predomínio ventricular

esquerdo podem ser os extremos de um espectro de fenótipos, existindo alguns doentes que

apresentam características que não se encaixam em nenhuma categoria. (24)

9

Quando presente, o fenótipo com predominância ventricular esquerda é mais

comummente observado em doentes com mutações nas desmoplaquinas. (26,27)

A característica principal da C/DAVD é uma predisposição para arritmias

ventriculares e MSC, no contexto de miocárdios bem preservados a nível histológico,

morfológico e funcional. (1)

QUANDO SUSPEITAR DE C/DAVD

Na ausência de outras doenças cardíacas conhecidas, qualquer um dos seguintes

cenários clínicos deve fazer pensar em C/DAVD: palpitações ou síncope com alterações da

consciência; FV; miocardite; cardiomiopatia dilatada com manifestações arrítmicas; e

achados acidentais sugestivos de C/DAVD num exame de rotina. (1)

As patologias que habitualmente são confundidas com C/DAVD são a taquicardia

idiopática do trato de saída do ventrículo direito (TITSVD) e a sarcoidose cardíaca. (1)

A TITSVD, apresenta-se no ECG com grandes ondas R monofásicas nas derivações

inferiores (DII, DIII e aVF), não tem um padrão familiar e tem morfologia de bloqueio de

ramo esquerdo (BRE). É importante fazer esta distinção entre C/DAVD e a TITSVD, uma

vez que esta última tem um bom prognóstico e normalmente resolve-se com ablação por

cateter. (1)

A sarcoidose, sendo uma doença miocárdica infiltrativa, pode mimetizar

anormalidades ventriculares estruturais e funcionais normalmente observadas na

C/DAVD. (28) Deve-se excluir sarcoidose nos doentes que têm evidências de anormalidades

no sistema de condução cardíaco, especialmente na presença de outros sintomas extra-

cardíacos. Em algumas situações, uma biópsia endomiocárdica pode ser necessária para

distinguir entre estas duas patologias. (28)

Uma minoria de doentes com C/DAVD apresenta-se inicialmente com sintomas de

insuficiência ventricular, devendo-se fazer o diagnóstico diferencial com enfarte do VD,

hipertensão pulmonar e cardiomiopatia dilatada. (29)

10

ABORDAGEM DIAGNÓSTICA

A avaliação inicial de todos os doentes com suspeita de C/DAVD deve incluir uma

história clínica e exame físico, electrocardiograma (ECG), ECG de alta resolução (ECGAR),

monitorização elecrocardiográfica com Holter 24 horas, prova de esforço e testes

imagiológicos não invasivos dos dois ventrículos como ecografia (ECO) e a RMC. (1,29)

Caso existam alterações nos exames anteriores, outros testes mais invasivos deverão

ser efectuados, de modo a estabelecer o diagnóstico e a orientar o tratamento, tais como a

testes elecrofisiológicos, angiografia e biópsia endomiocárdica. (29)

O diagnóstico, baseia-se na demonstração de anormalidades estruturais, funcionais e

electrofisiológicas, que reflectem ou são causadas pelas alterações histológicas subjacentes.(9)

Este pode ser extremamente díficil de efectuar, principalmente quando as alterações são

subtis. (30) O reconhecimento desta dificuldade e o facto de não existir nenhum exame

considerado como gold standard para o diagnóstico desta entidade clínica, levou à criação de

um conjunto de critérios por uma Task Force em 1994 que permitem diagnosticar esta

patologia. (30)

Na altura da publicação dos mesmos, a experiência clínica com a C/DAVD era

dominada por casos índice sintomáticos e por vítimas de MSC, os quais representavam

estádios mais avançados da doença. Consequentemente, estes critérios eram altamente

específicos mas pouco sensíveis para a detecção da patologia numa fase precoce e em

familiares de casos índice. (9)

Nos últimos 17 anos, aumentou o conhecimento acerca da etiologia/patofisiologia da

doença, nomeadamente o reconhecimento da sua base genética. Além de que, ocorreram

também progressos a nível dos exames de diagnóstico utilizados: foram propostos novos

marcadores electrocardiográficos, maior experiência com medidas quantitativas nos exames

imagiológicos e surgiram novas técnicas utilizadas, tais como, RMC e a angiografia. (9)

Foi este crescente conhecimento clínico e científico que realçou a importância de se

proceder a alterações nos critérios criados em 1994. (31)

11

Marcus, et al. (2010) (9) procederam a uma revisão e alteração dos critérios

estabelecidos, de forma a incorporar o novo conhecimento existente na área, com o objectivo

de melhorar a sensibilidade diagnóstica, mantendo a especificidade (Tabela 1). (9)

Os critérios são classificados em 6 categorias: alterações globais e regionais da função

e da estrutura miocárdica; caracterização histológica da parede, anormalidades de

repolarização/despolarização/condução no ECG, arritmias e história familiar. (9)

Num estudo realizado por Cox et al. (2010) (31) com o objectivo de comparar a

eficácia do diagnóstico clínico de C/DAVD utilizando os critérios revistos em 2010, em

relação aos anteriores, os autores concluíram que os novos critérios diagnosticaram a doença

em mais 35 doentes (11% familiares e 64% de casos índices anteriormente classificados

como prováveis) do que aqueles que foram diagnosticados com os critérios de 1994. (31)

12

Tabela 1. Comparação entre os critérios de diagnóstico originais e os revistos (9)

Critérios originais Critérios revistos

I. Disfunção global ou regional e alterações estruturais*

Major

• Dilatação severa e redução da

fracção de ejecção do VD sem (ou apenas ligeiro) comprometimento VE

• Aneurismas no VD localizados ( acinético ou discinéticas áreas com abaulamento diastólico)

• Dilatação segmentar severa do VD

Eco 2D: • Acinésia regional do VD, discinésia, ou aneurisma • Mais 1 dos seguintes (fim da diástole):

- PEEL TSVD ≥ 32 mm (corrigido para o tamanho corporal [ PEEL/SC] ≥ 19 mm/m2 )

- PEEC TSDV ≥36 mm ( corrigido para o tamanho corporal [ PEEC/SC] ≥ 21mm/m2 )

- Ou alteração da área fraccional ≤ 33% RM: • Acinésia ou discinésia regional do VD ou contracção do VD

dessincronizada • Mais 1 dos seguintes:

- Rácio do volume no fim da diástole do VD para a SC ≥ 110mL/m2 (homens) ou ≥ 100 mL/m2 (feminino)

- ou fracção de ejecção VD ≤ 40% Angiografia do VD: • Acinésia, discinésia ou aneurisma regional do VD

Minor

• Dilatação ligeira global do

VD e/ou fracção de ejecção reduzida com VE normal

• Dilatação segmentar ligeira do VD

• Hipocinésia regional do VD

Eco 2D: • Acinésia ou discinésia regional do VD • Mais 1 dos seguintes (fim da diástole):

- PEEL TSVD ≥ 29 mm até <32 mm( corrigido para o tamanho corporal [PEEL/SC] ≥ 16 até <19 mm/m2 )

- PEEC TSVD ≥ 32 mm até 36 ( corrigido para o tamanho corporal [PEEC/SC] ≥ 18 até < 21 mm/m2 )

- ou alteração da área fraccional > 33% até ≤ 40% RM: • Acinésia ou discinésia regional VD ou contracção VD

dessincronizada • Mais 1 dos seguintes:

- Rácio do volume no fim da diástole do VD para a SC ≥ 100 até <110 mL/m2 (homens) ou ≥ 90 até <100 mL/m2 (feminino)

- ou fracção de ejecção VD ≤ 40% até 45%

II. Caracterização tecidular da parede

Major

• Substituição fibroadiposa do miocárdio na biópsia endomiocárdica

• Miócitos residuais <60% pela análise morfométrica (ou < 50% se estimado), com substituição fibrosa da parede livre do miocárdio em ≥ 1 amostra, com ou sem substituição adiposa do tecido na biópsia endomiocárdica.

Minor • Miócitos residuais desde 60% até 75% pela análise morfométrica (ou 50% até 65% se estimada), com substituição fibrosa da parede livre do miocárdio em ≥ 1 amostra, com ou sem substituição adiposa do tecido na biópsia endomiocárdica.

III. Anormalidades de repolarização

Major

• Inversão das ondas T nas derivações pré-cordiais (V1, V2 e V3) ou nas seguintes derivações em indivíduos com > 14 anos (na ausência de bloqueio completo de ramo direito QRS ≥ 120 ms)

Minor

• Ondas T invertidas nas derivações pré-cordiais (V2 e V3) ( pessoas com idades > 12 anos, na ausência de bloqueio de ramo direito).

• Inversão das ondas T nas derivações V1 e V2 em indivíduos com mais de 14 anos de idade (na ausência de bloqueio completo do ramo direito) ou em V4, V5, ou V6

• Inversão das ondas T nas derivações V1,V2 e V3 e V4 em indivíduos com mais de 14 anos na presença de bloqueio completo de ramo direito

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Tabela 1. Continuação Critérios originais Critérios revistos

IV. Anormalidades de condução/despolarização

Major

• Ondas epsilon ou prolongamento localizado (> 110 ms) do complexo QRS nas derivações pré-cordiais direitas (V1 até V3)

• Onda epsilon (sinais de baixa amplitude reproduzíveis entre o final do complexo QRS até ao inicio da onda T) nas derivações pré-cordiais direitas (V1 até V3)

Minor

• Potenciais atrasados (ECGAR)

• Potenciais atrasados na ECGAR em ≥1 de 3 parâmetros na ausência de QRS com duração >110 ms num ECG padrão

• Duração do QRS filtrado (QRSf) ≥ 114 ms • Duração do QRS terminal <40 µV (duração do sinal de baixa

amplitude) ≥ 38 ms • Raiz quadrada média da voltagem nos últimos 40 ms ≤ 20µV • Duração da activação terminal do QRS ≥ 55 ms medidos desde

o ponto mais baixo da onda S até ao fim do QRS, incluindo R’ em V1, V2 ou V3 na ausência de bloqueio completo do ramo direito.

V. Arritmias

Major • Taquicardia ventricular não-sustentada ou sustentada com

morfologia do ramo esquerdo com eixo superior (QRS negativo ou indeterminado nas derivações II, III e aVF e positivo na derivação aVL) ou de eixo desconhecido

Minor

• Bloqueio de ramo esquerdo, tipo taquicardia ventricular (sustentada e não sustentada) (ECG, Holter, exercício)

• Extrasistoles ventriculares frequentes (>1000 em 24 horas) ( Holter)

• Configuração de taquicardia do trato de saída do VD sustentada ou não sustentada, morfologia de bloqueio de ramo esquerdo com eixo inferior (QRS positivo nas derivações II, III e aVF e negativa na derivação aVL) ou de eixo desconhecido

• > 500 extrasístoles ventriculares em 24 horas (Holter)

VI. História familiar

Major

• Doença familiar confirmada à necropsia ou cirurgia

• C/DAVD confirmada em parentes de primeiro grau que preenchem os Task Force Critéria

• C/DAVD confirmada patologicamente na autopsia ou cirurgia num familiar de primeiro grau.

• Identificação de uma mutação patogénicaa categorizada como associada ou provavelmente associada com a DAVD em doentes sob investigação

Minor

• História familiar de morte súbita (<35 anos) devido a suspeita de C/DAVD

• História familiar (diagnóstico clínico baseado nos presentes critérios)

• História de C/DAVD em parentes de primeiro grau, nos quais não é possível ou não é prático determinar se os membros da família preenchem os critérios de diagnóstico

• Morte súbita prematura (< 35 anos) devido à suspeita da presença de C/DAVD em familiares de primeiro grau

• C/DAVD confirmada patologicamente ou pelos critérios actuais do Task Force em familiares de segundo grau.

PEEL para-esternal de eixo longo; TSVD, trato da saída VD; SC, superfície corporal; PEEC, para-esternal de eixo curto; *Hipocinésia não está incluída neste ou em outras definições de anormalidades da parede nestes critérios de diagnóstico propostos. aUma mutação patogénica é uma alteração do DNA associada com C/DAVD que altera ou se espera que vá alterar a proteína codificada, não é observada ou é raramente observada numa população de controlo sem C/DAVD e/ou altera ou prevê-se que altere a estrutura ou função da proteína ou demonstrou uma ligação ao fenótipo da doença

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O diagnóstico definitivo requer a presença de 2 critérios majors, 1 major mais 2

minor, ou 4 minor de diferentes categorias. O diagnóstico borderline, requer 1 major e 1

minor ou 3 minor de diferentes categorias. O diagnóstico possível requer 1 critério major ou

2 minor de diferentes categorias. (9)

Diagnóstico de familiares de casos índice

No que respeita à avaliação diagnóstica dos parentes de casos índice sintomáticos, os

critérios de diagnósticos da Task Force de 1994 são pouco eficazes. Dessa forma, Hamid, et

al. (2002) (8) propuseram uma modificação dos mesmos, de forma a facilitar o diagnóstico em

parentes de 1º grau, os quais têm muitas vezes uma expressão da doença incompleta.

De acordo com estas recomendações, no contexto de C/DAVD em parentes de 1º grau, o

diagnóstico familiar da doença baseia-se na presença de um dos seguintes parâmetros num

membro da família:

- Inversão das ondas T nas derivações pré-cordiais direitas V1, V2 e V3 em indivíduos

com mais de 14 anos;

- Potenciais tardios no ECGAR;

- Taquicardia ventricular com morfologia de BRE no ECG, na monitorização com

Holter ou durante a prova de esforço; ou mais de 200 contracções ventriculares

prematuras em 24 horas;

- Dilatação ligeira global ou redução da fracção de ejecção do VD com VE normal

ou ligeira dilatação ou hipocinésia segmentar do VD. (8)

EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO

Electrocardiograma

O ECG é o registo gráfico dos potenciais eléctricos gerados pelo coração. A utilidade

clínica deste exame, advém da sua disponibilidade imediata, além de que é um teste não-

invasivo e acessível. (32)

O ECG de 12 derivações é anormal em mais de 90% dos doentes com C/DAVD. Na

apresentação inicial da doença, cerca de 40 a 50% dos pacientes apresentam um ECG sem

alterações. (12,33)

15

As anormalidades electrocardiográficas, reflectem a patofisiologia desta entidade, a

qual, condiciona atrasos na activação do VD. (30,34) Assim, através dos exames

electrocardiográficos é possível comprovar as anormalidades de repolarização e

despolarização/condução eléctrica que estão presentes na C/DAVD, como as arritmias

características desta doença. De referir que todos estes achados fazem parte dos critérios de

diagnóstico em vigor. (9)

Alterações na repolarização

Em relação às alterações na repolarização, a inversão das ondas T (IOT) é a principal

alteração na C/DAVD e ocorre predominantemente nas derivações pré-cordiais direitas, no

entanto, pode estender-se para as derivações V4-V6. (29)

Em indivíduos saudáveis com idades compreendidas entre os 19 e os 45 anos, a IOT

em V1,V2 e V3 está presente em menos de 3%. (35) Este achado electrocardiográfico é bastante

específico e relativamente sensível para o diagnóstico de C/DAVD. (30)

Um estudo recente de Jain, et al. (2009) (36) demonstrou que a IOT na derivação V3

tem uma óptima especificidade e sensibilidade em doentes com C/DAVD, especialmente

naqueles que não apresentam bloqueio de ramo direito (BRD) ou quando este é incompleto,

uma vez que a sua presença dificulta a interpretação das alterações da repolarização. (36)

O padrão juvenil da inversão das ondas T nas derivações V1 a V3 ou nas seguintes é

uma variante normal em crianças com menos de 14 anos, daí que os critérios actuais apenas

contemplem esta anormalidade para pessoas acima dos 14 anos de idade. (30,37)

A presença de IOT está relacionada com a extensão do envolvimento e dilatação

do VD. (30) Nava, et al. (17) encontram uma relação directa entre a inversão das ondas T nas

derivações pré-cordiais com o grau de dilatação do VD. (17)

Anormalidades de despolarização/condução

No que concerne às anormalidades de despolarização/condução, os critérios de

diagnóstico incluem a presença de: ondas épsilon, potenciais tardios observados no ECGAR

e a presença de uma medida de duração de activação terminal (DAT) do QRS (9)

As ondas épsilon definem-se como potenciais eléctricos de “pós-excitação”, de

pequena amplitude, que ocorrem no segmento ST . (29) Fontaine et al. (1978) (38), concluiu

que estas resultam da condução lenta em áreas localizadas do VD. (38) Observam-se melhor

nas derivações de V1 a V3 e quando presentes no ECG de 12 derivações, são observados no

16

ECGAR como potenciais tardios. A presença de ondas épsilon também está relacionada com

a extensão do envolvimento do VD na C/DAVD. (34)

Holter

Na avaliação das arritmias, o Holter em ambulatório é um método simples e válido

para avaliar doentes com suspeita de C/DAVD, uma vez que faz um registo contínuo de 24

horas da actividade eléctrica cardíaca. Caso o Holter de 24h não detecte nenhuma arritmia,

outras opções incluem: monitorização com Holter mais prolongada, colocação de um

registador de eventos implantável e ainda prova de esforço, numa tentativa de induzir

arritmias. (29)

No que respeita às arritmias cardíacas, estas variam desde extra-sístoles ventriculares

(EV), taquicardia ventricular não sustentada/sustentada e FV.(39)

Em relação às EV, aceita-se como limite normal, um número inferior a 200 EV num

registo de Holter de 24 horas, uma vez que, um número superior sugere doença miocárdica

subjacente. Nos critérios actuais, a presença de mais do que 500 EV constitui um critério

minor de diagnóstico, diferente dos critérios de 1994, que apenas consideravam como critério

mais do que 1000 EV. (34)

A presença de taquicardia ventricular não sustentada/sustentada com morfologia de

BRE com eixo superior é um critério major, diferindo dos critérios anteriores de 1994, nos

quais apenas existia um critério minor - taquicardia ventricular com BRE. (9) O registo de

taquicardia ventricular não sustentada/sustentada com BRE e com eixo inferior é típica de

TITSVD, no entanto também pode ocorrer na C/DAVD, mas está normalmente associada à

inversão das ondas T e a arritmias ventriculares de várias morfologias. Assim, esta arritmia

faz parte dos critérios minor de diagnóstico actuais. (40)

Eletrocardiograma de alta resolução

O ECGAR, é uma técnica não invasiva, a qual consiste em avaliar complexos

sequenciais de ECG ao longo do tempo, detectando “potenciais tardios” de amplitude muito

baixa, promovendo assim, um aumento da sensibilidade na detecção de atrasos da

activação. (42)

17

Define-se como anormal quando um ou mais dos seguintes critérios estiver presente para

qualquer um dos filtros: QRS filtrado ≥114 ms; duração do QRS terminal <40µV com

duração do sinal ≥38 ms; raiz quadrada média da voltagem nos últimos 40ms do complexo

QRS<20µV. (41) Estes critérios obtiveram uma sensibilidade de 74% e uma especificidade de

92% quando foram aplicados a 108 probandos recentemente diagnosticados. (30)

A extensão das anormalidades na ECGAR é proporcional ao grau de extensão da

fibrose na cavidade ventricular direita. (42) A incidência de alterações neste exame está

aumentada em pacientes com uma fracção de ejecção ventricular direita

reduzida (< 50%). (43)

Este exame adquire particular importância no diagnóstico diferencial da C/DAVD

com TITSVD. Nesta última, a incidência de um ECGAR positivo é muito baixa em

comparação com a C/DAVD, onde o teste é positivo em 50 a 60% das situações. (34)

Relativamente à DAT do QRS, os critérios de 1994 consideravam como critério major

um prolongamento localizado do QRS. Reconheceu-se que este mesmo prolongamento

envolve selectivamente o VD nesta patologia, e que por isso, deveria primariamente afectar a

sua parte final. Assim, Nasir et al. (2004) (44) observaram que a parte terminal do QRS

definido como o tempo desde a zona mais baixa da onda S até à linha isoeléctrica, estava

prolongado mais do que 55ms em V1 até V3 em 95% dos doentes com C/DAVD. (44) Dessa

forma, a avaliação da DAT do QRS, incorpora o R’ e o alargamento da onda S, numa única

medida denominada - duração de activação terminal (22,39) Assim, a DAT do QRS≥55 ms em

V1 e V3 na ausência de BRD, é considerado actualmente um critério minor. (9)

Ecocardiografia

A ecocardiografia transtorácica bidimensional (ECO 2D) é um exame não invasivo,

amplamente disponível, de baixo custo e de fácil execução, razão pela qual é o método de

diagnóstico de primeira linha na avaliação de C/DAVD. (45,46)

Os achados que sugerem C/DAVD incluem: anormalidades globais ou segmentares na

motilidade da parede (hipocinésia ou acinésia) com dilatação das cavidades, paredes

ventriculares mais finas associadas a abaulamentos durante a sístole, aneurismas,

trabeculação hipertófica do VD e finalmente disfunção sistólica (29)

18

Os critérios de 1994 incluíam dados subjectivos e qualitativos. Actualmente, os

critérios englobam medidas quantitativas do VD, permitindo um diagnóstico mais

fidedigno. (45)

Assim, hoje em dia a avaliação ecográfica dos doentes com C/DAVD tem por base a

presença ou não de acinésia, discinésia ou aneurismas associada a medidas quantitativas da

estrutura e função cardíacas, tais como: dimensão do trato de saída do VD (obtida em para-

esternal de eixo longo e eixo curto) e a função sistólica do VD, estimada através da área

fraccional (AF). (9)

Num estudo realizado por Yoerger et al. (2005) (45) concluíram que a dilatação do

tracto de saída do VD (diâmetro>30mm) tem a maior sensibilidade e especificidade (89% e

86% respectivamente) do que qualquer outro parâmetro ecográfico no diagnóstico de

C/DAVD. (45)

Em relação à medição da função sistólica do VD, esta parece estar significativamente

diminuída em doentes com C/DAVD, tendo a AF<32% uma sensibilidade e especificidade de

47% a 65% e 83% respectivamente. (45)

Contudo, Scheinman & Crawford (2005) (46), chamam a atenção para o facto do

estudo anterior ter sido realizado em doentes que preenchiam os critérios criados em 1994 e

como tal a aplicabilidade destes dados em doentes com doença ligeira é incerta. (46) Deste

modo, estes parâmetros ecográficos, não têm sensibilidade diagnóstica para os casos ligeiros

de C/DAVD com doença estrutural mínima. (2)

Num estudo que incluía membros de diferentes famílias, 2/3 dos doentes com

C/DAVD, estes, apresentavam uma forma ligeira da doença com um volume ventricular

direito normal ou ligeiramente aumentado. A dilatação do tracto de saída do VD (TSVD)

apenas em 29% (11)

O doppler tecidular e o ecocardiograma de esforço podem ser úteis na detecção da

doença em fases precoces. (29)

Num estudo realizado por Prakasa et al. (2007) (47), os autores concluíram que os

resultados do doppler tecidular e do ecocardiograma de esforço, foram concordantes com a

ecocardiografia convencional. No entanto, em 4 dos 30 doentes com C/DAVD sem qualquer

19

alteração do VD detectada pela ECO 2D e que preenchiam os critérios da Task Force, os

valores do doppler tecidular revelaram alterações sugestivas, sugerindo potencialidade deste

método em detectar casos ligeiros de C/DAVD. (47)

Contudo são necessários mais estudos que confirmem estes dados, de forma a

incorporá-los nos critérios de diagnóstico de C/DAVD. (47,48)

Ressonância Magnética Cardíaca

O objectivo da utilização da RMC no diagnóstico de C/DAVD baseia-se na sua

capacidade de avaliar alterações morfológicas, tecidulares e anormalidades funcionais

presentes nesta doença. (49,50)

É um exame caracterizado por não utilizar radiação ionizante e ser altamente

reprodutível, por essa razão, do ponto de vista de validade e segurança é o exame mais

adequado para follow-up de casos indíce. (47)

De forma a obter-se uma imagem de qualidade, a RMC deve ser realizada durante o

ritmo sinusal na ausência de batimentos ventriculares prematuros (51,52)

Alterações morfológicas

São várias as alterações morfológicas encontradas na C/DAVD, tais como: dilatação

ventricular direita, adelgaçamento do miocárdio, aneurismas, hipertrofia e/ou trabeculações

do VD. (50)

A dilatação do VD, não é um achado específico, mas é comum na C/DAVD. (50)

Segundo Tandri et al. (2008) (49) existe uma correlação linear entre a duração dos sintomas

com o índice do volume ventricular direito no fim da diástole. (49)

O adelgaçamento do miocárdio (define-se como uma redução focal e abrupta da

espessura para < 2mm) (49) é uma alteração que se pesquisa na RMC, contudo é difícil de

avaliar uma vez que, a parede do VD já é naturalmente fina. (30) Este achado associado a

divertículos aneurismáticos, reforça a suspeita clínica. Os pequenos e múltiplos divertículos,

podem dar origem a áreas focais com aspecto “rugoso” denominado sinal de acordeão, o

qual é mais proeminente durante a sístole, e em determinadas áreas do VD, como no TSVD e

na região subvalvular tricúspide.(27) Num estudo realizado por Dalal et al. (2009), (53) os

autores concluíram que o sinal de acordeão estava presente em 60% dos portadores de

mutações nos desmossomas e em nenhum dos indivíduos sem mutações.(53)

20

Como tal, considera-se este sinal como um indicativo precoce de C/DAVD em doentes

assintomáticos. (27,53)

Alterações tecidulares

A RMC permite detectar infiltração adiposa do miocárdio, que se define por presença

de intensidade muito alta do sinal em T1. (54,55)

No entanto, o tecido adiposo está presente fisiologicamente em doentes idosos ou

obesos e como tal, a sua detecção na parede livre do VD tem uma especificidade diagnóstica

limitada na ausência de anormalidades concomitantes da morfologia da parede. (56) Além

disso, este achado é pouco reprodutível entre observadores. (30,57) Num estudo realizado por

Bluemke et al. (2003), (56) os autores concluíram que a variabilidade nas interpretações deste

achado foram particularmente elevadas. Porém, os mesmos ressalvaram, que o grau de

variabilidade objectivada, poderia em parte dever-se à falta de experiência no diagnóstico

desta patologia com a RMC. (56)

Na identificação de tecido fibroso no miocárdio (baixo sinal em T1 e T2) que

representa uma característica da C/DAVD, a RMC com reforço de gadolínio permite o seu

reconhecimento. O realce do VE é facilmente identificável permitindo uma boa avaliação

sobre o seu envolvimento. O desafio está, em identificar o reforço do VD, devido à fina

espessura da sua parede livre, assim como, a presença de uma camada adiposa epicárdica que

emite sinais de alta intensidade. (58)

Tandri, et al. (2005) (58) concluíram que a presença de um atraso no reforço de

gadolínio tem um alto grau de correlação com a biópsia endomiocárdiaca e prediz a possível

indução de FV durante os estudos electrofisiológicos. Além disso, também demonstraram

uma associação entre a extensão do atraso no reforço e a disfunção do VD. As áreas mais

afectadas foram a região antero-basal e o TSVD, dados consistentes com a distribuição das

alterações anatómicas previamente descritas na C/DAVD. (58)

Alterações funcionais

A disfunção regional do VD está presente na maioria dos doentes com C/DAVD. (52)

É o achado mais específico e sensível na RMC e corresponde a perda regional de

miócitos. (49) Traduz-se por áreas de acinésia ou discinésia, que podem ser dificeis de

detectar, sendo necessária uma avaliação detalhada e sistemática de todo o VD. (50) A

contracção assíncrona do VD também foi descrita, mas é subjectiva e aparentemente mais

dificil de reconhecer. (50)

21

A RMC é uma excelente ferramenta na avaliação de pacientes com C/DAVD suspeita

ou já confirmada. Em todo o caso, é necessária uma curva de aprendizagem e equipas

experientes no diagnóstico desta patologia (29)

Uma das potencialidades da RMC, consiste na sua capacidade de detectar a doença

em estádios precoces, que de outra forma escapariam ao diagnóstico pelos Task Force

Criteria. Os critérios de diagnóstico actuais da Task Force, incluem acinésia, discinésia ou

contracção assíncrona do VD como critério major, quando está associado a dilatação ou

disfunção sistólica do VD e como critério minor, quando associado com dilatação borderline

e disfunção sistólica do VD. (9) Estes critérios diferem dos criados em 1994 que eram menos

específicos, e sem parâmetros quantitativos, uma vez que a tecnologia estava apenas a ser

introduzida nessa altura. (59)

Tomografia axial computorizada

A tomografia axial computorizada multicorte (TACMC), permite identificar

características morfológicas presentes na C/DAVD, tais como o aumento do tamanho e

presença de trabeculações ventriculares direitas, a presença de tecido adiposo

intramiocárdico e a avaliação da função contráctil do VD. (60)

Esta técnica pode ser realizada em doentes com cardiodesfibriladores implantáveis

(CDI) e tem uma boa concordância inter-observadores em relação às características

morfológicas da doença. A TCMC tem algumas limitações que são, ter um único plano fixo

axial, em doentes com CDI pode provocar artefactos nas imagens, a necessidade de

administração de contraste (o qual pode ser nefrotóxico) e finalmente a utilização de uma

quantidade considerável de radiação na sua realização. (2)

Comparando a RMC com a TAC, as vantagens desta última são: estar mais facilmente

disponível, os scanners são menos dependentes de factores técnicos e a realização é mais

rápida e fácil. Apesar de as imagens serem adquiridas apenas num plano, a aquisição de

dados em 3 dimensões permite reformatar em qualquer plano desejável. Por estas razões a

TAC pode ser uma ferramenta válida para avaliar a patologia cardíaca. (61)

São no entanto, necessários mais estudos para se alcançar mais evidências da sua

utilidade e assim, utilizar a TACMC em doentes com contra-indicação para a realização da

RMC. (61)

22

Angiografia

A angiografia, é um método imagiológico, que consiste na visualização radiográfica

do VD, após a injecção intravascular de contraste. Não é um exame de 1ª linha, tendo em

consideração o facto de ser invasivo, utilizar contraste e uma quantidade considerável de

radiação. Permite, ainda assim, uma excelente delineação do contorno ventricular ao longo

do ciclo cardíaco. (62 )

Na C/DAVD, os achados angiográficos que podem ser encontrados são:

anormalidades na mobilidade da parede ventricular, aneurismas no TSVD, (63) pequenas

protuberâncias, assim como trabeculações transversas. (62)

A angiografia tem uma especificidade de diagnóstico de mais de 90% para detectar

abaulamentos acinéticos ou discinéticos no triângulo da displasia. (63)

Todavia, sendo o VD uma câmara assimétrica com contracções não homogéneas, a

análise visual da mobilidade das paredes é difícil, condicionando por vezes, interpretações

com elevada variabilidade inter-observadores. (64,65)

As alterações na morfologia ventricular direita, correspondem à presença de

trabeculações hipertróficas transversais separadas por fissuras profundas e trabeculações

grosseiras na região apical, distal até à zona da banda moderadora. As trabéculas

ventriculares direitas são consideradas hipertróficas quando existe um espessamento

≥4 mm. (63)

Pelos critérios da Task Force de 1994, os critérios major eram restritos à dilatação

severa do VD ou a aneurismas localizados com dilatação segmentar severa. (66) Deste modo,

estes critérios não se aplicavam à maioria dos doentes com C/DAVD, particularmente

naqueles em que as alterações da parede eram relativamente ligeiras e pouco extensas. (62)

Actualmente o angiograma do VD, é considerado um teste de confiança na avaliação

da mobilidade da parede do VD, daí que tenha sido integrado como critério major a presença

de acinésia/discinésia regional do VD, para além da presença de aneurisma ou dilatação

severa do VD. (9)

23

Biópsia endomiocárdica

A biópsia endomiocárdica (BEM), é um exame invasivo, não é comummente

solicitado dado os riscos inerentes à própria técnica. (29)

A BEM, pode ser utilizada quando o diagnóstico de C/DAVD não é claro ou na

exclusão de outros diagnósticos possíveis que podem mimetizar a doença, como a

sarcoidose. (29)

Possibilita a análise histológica do tecido miocárdico, identificando características

histológicas heterogéneas que caracterizam esta doença, tais como: necrose aguda com

infiltrados inflamatórios, lesão subaguda com substituição fibro-adiposa e lesão crónica com

tecido fibro-adiposo maduro em redor dos miócitos residuais sobreviventes. (10, 67)

A apoptose e os infiltrados inflamatórios, são características importantes na C/DAVD,

particularmente durante os surtos da doença. Não está claro se estes são uma manifestação

primária, ou secundária à lesão dos miócitos. Contudo, dada a sua natureza episódica e

distribuição focal não são normalmente observados nas biópsias. (68,69,70)

Deve-se salientar a ideia, de que o fenótipo da doença é progressivo. Assim, numa

fase precoce, as anormalidades histológicas consistem em morte dos miócitos e alterações

degenerativas, em vez de deposição de tecido fibroadiposo maduro, podendo também estar

confinado apenas às regiões subepicárdicas e não transmural. Deste modo, apesar da

avaliação histológica dos parâmetros tecidulares ser mandatória, a avaliação citológica dos

miócitos residuais pode ser crucial para o diagnóstico. (71)

No passado, a infiltração adiposa do miocárdico era por si só considerada um critério

de diagnóstico major pelas recomendações do Task Force, no entanto, esta mesma infiltração

foi observada em 85% dos indivíduos que morreram de causas não cardíacas, com especial

predominância em idosos. (69) Estas observações sugerem que a infiltração do miocárdio

apenas por tecido adiposo, sem a demonstração de degeneração dos miócitos e sem tecido

fibroso não faz parte do espectro patológico da C/DAVD. (69)

Segundo um estudo de Basso et al. (2008) (70), o indicador mais fiável neste exame é a

quantidade de miócitos residuais em biópsias que, simultâneamente também contêm uma

combinação de tecido adiposo e fibroso. Este estudo demonstra que amostras tecidulares com

<59% de miócitos residuais, tem uma especificidade de 95% e uma sensibilidade de 80%.

Estes valores têm variações desde <31% na parede do VD inferior até <72% no TSVD. Estes

achados foram incorporados nos actuais critérios de diagnóstico. (70)

24

É de salientar, que para cada parâmetro de tecido avaliado, tanto a sensibilidade como

a especificidade variam de acordo com o local de origem da amostra. Este facto, deve-se à

natureza segmentar da patologia, a qual afecta mais frequentemente as áreas do “triângulo de

displasia” e poupa o septo interventricular em grande parte dos casos. Desta forma, existe

uma grande variabiliade entre as diferentes amostras de BEM, conferindo a este exame uma

sensibilidade diagnóstica baixa (70,72), Consequentemente, uma biópsia negativa não tem valor

para excluir a doença. (69)

De acordo com estes dados, o papel da BEM no diagnóstico de C/DAVD continua a

ser controverso. (73)

As recomendações dos autores, Basso, et al. (2008)(70) são retirar múltiplas amostras

de diferentes regiões do VD, que têm maiores probabilidades de serem afectadas (parede

inferior, ântero-apical e TSVD) com pelo menos 2 mm2 ,de forma a aumentar a sensibilidade

do procedimento. (74).

As amostras da parede livre do VD especialmente na zona do “ triângulo de displasia”

são as que têm maior probabilidade de providenciar uma amostra adequada, contudo são

também estas áreas que comportam maiores riscos de complicações, apesar de serem raras

(1-2%), tais como, perfuração e tamponamento e inclusive morte em raríssimas ocasiões

(<0,2%). (70) Mas, estes valores podem ter sido sobrestimados, já que em outros estudos,

como o que foi realizado por Chimentietal. (2004) (75) em 30 doentes sujeitos a BEM, não

registaram nenhuma complicação. (75) Também não foram reportadas complicações major

num estudo, Avella et al. (2008), (67) no qual, de um grupo de 22 doentes, apenas 2

apresentaram derrame pericárdico mínimo e assintomático. Contudo, a BEM da parede livre

do VD deve ser realizada apenas em centros especializados. (70)

Análise imunohistoquímica

Num estudo realizado por Asimaki, et al. (2009) (69), concluiu-se que a análise

imunohistoquímica da distribuição de proteínas dos desmossomas na biópsia do

endomiocárdio pode providenciar alta sensibilidade e especificidade (91% e 82%

respectivamente) no diagnóstico de C/DAVD. Os resultados deste estudo indicam que o sinal

imunoreactivo reduzido das placoglobulinas nos discos intercalados é uma característica

consistente em doentes com C/DAVD e não é vista em outras formas de doenças do músculo

cardíaco. Pelo contrário, a imunoreactividade da molécula de adesão N-caderina não

desmossómica é normal nesta e em outras patologias cardíacas. Assim, a combinação de um

nível anormal de placoglobulina com um nível normal de N-caderina, são sugestivos de

25

C/DAVD. (69) Apesar da degeneração e da substituição fibroadiposa característica desta

doença ocorrer preferencialmente no VD, os autores observaram uma redução dos níveis de

placoglobulina de uma forma difusa e não apenas em áreas do VD que mostram

características patológicas típicas. Estas observações sugerem que, não é necessário biopsar o

coração em áreas que com alterações estruturais de forma a diagnosticar a C/DAVD. São

contudo necessários mais testes de validação até que este exame possa ser utilizado

clinicamente. (69,76)

Uma forma de aumentar a eficácia da BEM é efectuá-la utilizando o ecocardiograma,

a RMC e o mapeamento electro-anatómico como exames complementares que ajudem na

orientação dos locais a biopsar (67,77)

Estudos electrofisiológicos

Os estudos electrofisiológicos são um método invasivo que utiliza cateteres para

registar os eventos eléctricos do coração. A sua utilidade na C/DAVD relaciona-se com o

facto de permitir fazer um mapa das regiões de baixa-voltagem. (67)

Num estudo realizado por Corrado et al. (2005), (77) os autores demonstraram a

relação entre as regiões de baixa voltagem e os achados histopatológicos de substituição dos

miócitos por tecido fibro-adiposo evidenciados na biópsia endomiocárdica. Estes dados

confirmam que, a perda de voltagem no VD reflecte a substituição de tecido miocárdio

gerador de potenciais de acção por tecido fibroadiposo eléctricamente silencioso. (77) Para

além deste facto, existia também concordância entre a presença de áreas de menor voltagem

identificadas no mapa electro-anatómico (MEA) e as regiões acinéticas/discinéticas

detectadas por ecocardiograma e/ou angiografia. No que respeita à localização das alterações,

os valores de baixa amplitude foram identificados na parede livre do VD, envolvendo

predominantemente as regiões anterolateral, infundibular e inferobasal, poupando o septo

interventricular. Esta distribuição é similar aquela observada em corações de necrópsia de

doentes que faleceram por C/DAVD, nos quais a atrofia mais severa do VD e os aneurismas

da parede estavam preferencialmente localizados nas mesmas regiões. (77)

Assim, os estudos documentam que as áreas de baixa-voltagem no MEA têm uma

sensibilidade de diagnóstico alta em doentes que preenchem os critérios não-invasivos dos

Task Force. (77, 78)

26

Num estudo realizado por Avella et al. (2008), (67) os autores demonstraram uma alta

prevalência (73%) de MEA patológicos, mesmo em doentes que apenas tinham suspeita de

C/DAVD. Este facto, realça o potencial papel deste exame em identificar formas ligeiras ou

precoces de C/DAVD. (67)

O MEA pode ser muito útil na realização da biopsia endomiocárdica uma vez que,

serve como guia para o local onde se deve biopsar. Num estudo com 11 doentes com suspeita

de C/DAVD, todos os pacientes foram sujeitos a biopsia de áreas de baixa-voltagem

identificadas no MEA. Em 81% dos casos, a biopsia guiada pelo MEA fez o diagnóstico

desta doença, sugerindo uma alta sensibilidade diagnóstica com esta técnica. As

complicações foram incomuns, apenas dois doentes apresentaram derrame pericárdico

mínimo no seguimento do procedimento. (67)

São necessários mais estudos para validar os resultados dos trabalhos anteriores para

que, no futuro se considere incorporar os achados do MEA nos critérios do Task Force. (67)

Testes genéticos

O conhecimento da base genética das patologias, provoca em geral um grande

entusiasmo a nível científico, no entanto, a sua aplicabilidade na prática clínica não é

fácil. (79)

No presente, a maior utilidade destes exames na C/DAVD é no screening genético de

todos os genes conhecidos ou suspeitos de provocarem a doença, com uma taxa de sucesso

de pelo menos 40%. (24)

Este screening é importante porque permite a identificação precoce de portadores

clinicamente assintomáticos, os quais, irão precisar de monitorização ao longo da vida. (12) De

facto, a MSC é a primeira manifestação clínica da doença em mais de 50% dos casos índice,

podendo ser este o principal argumento a favor da adopção de uma abordagem pró-activa na

avaliação familiar. (12,80)

Os candidatos a este screening incluem tanto os casos índice com achados de

diagnóstico borderline pelos Task Force Criteria, como os membros de famílias de

probandos (nos quais o teste genético foi positivo). Os não portadores, que representam cerca

de 50% dos que são testados, não necessitam de check-ups futuros, podendo-lhes ser

assegurada uma vida normal sem o risco de transmitirem a doença aos seus filhos. (24)

27

Apenas em 50% dos probandos estudados é que são encontradas mutações com

potencial patogénico. (80) Esta condição, deve-se possivelmente à alta incidência de mutações

raras em muitos doentes. (81)

Assim, a falta de identificação de uma mutação não exclui a doença. À medida que

novos genes forem descobertos, a sensibilidade dos testes genéticos pode aumentar (24,29)

A identificação de uma mutação conhecida ou suspeita com potencialidade de causar

esta doença, é actualmente considerada um critério de diagnóstico major, (9) ao contrário do

que acontecia nos critérios originais de 1994, nos quais só a história familiar era incluída. (66)

O principal obstáculo à implentação deste screening, são os custos elevados de se

proceder a uma análise genética sequencial de uma região genómica que excede 40 kb. (24)

Num estudo realizado por Barahona-Dussault et al. (2010) (81) os autores

demonstraram que a análise genética, é uma abordagem diagnóstica válida, uma vez que

confirmou a doença em 3 dos 5 doentes com C/DAVD borderline. Além destes dados, o

estudo suporta o conceito de que certas variações genéticas como, por exemplo, os

polimorfismos, poderiam desempenhar um papel importante na modulação do fenótipo final

dos doentes com C/DAVD. Contudo, uma advertência dos autores é o facto de que a amostra

de doentes neste estudo foi muito pequena (23 pacientes) e por essa razão estes dados devem

ser interpretados com precaução. (81)

No presente, os dados sobre o estudo genótipo-fenótipo são muito escassos para

permitir especulações sobre o possível impacto da análise genética na estratificação ou na

terapia. (24)

É importante salientar que a base genética desta doença pode ser mais complexa do

que foi até agora apreciado. Discrepâncias na prevalência de mutações na placofilina - 2 de

20% até 43% levantam a possibilidade de que algumas alterações missense podem ser

responsáveis pela doença apenas quando acompanhadas por hits. Estes, podem ser variantes

genéticas comuns, incomuns ou influências ambientais. Até que os factores genéticos e

ambientais sejam totalmente compreendidos, é necessário precaução antes de dar alta aos

doentes com anormalidades clínicas borderline tendo por base um teste genético negativo. (1)

28

CONCLUSÃO

A C/DAVD é uma doença com valores de prevalência e incidência imprecisas

devendo-se em parte às dificuldades e aos erros no seu diagnóstico. É uma entidade

caracterizada por uma substituição progressiva do tecido miocárdico por tecido fibroadiposo,

com propensão para o desenvolvimento de arritmias ventriculares fatais numa fase precoce

da sua evolução.

Atinge maioritariamente uma faixa etária jovem, sendo uma importante causa de

morte súbita cardíaca.

No que respeita ao diagnóstico da doença, este baseia-se num conjunto de critérios

criados em 1994 por uma Task Force uma vez que, não existe nenhum exame que seja gold-

standard.

Estes mesmos critérios foram recentemente revistos por um grupo de peritos, de

forma a aumentar a sensibilidade, mantendo a especificidade diagnóstica. Para isso, foram

desenvolvidos parâmetros quantificáveis e não apenas qualitativos na avaliação cardíaca,

assim, novos métodos de diagnóstico foram introduzidos, tais como, a RMC, a angiografia, e

a identificação de mutações patogénicas.

A consciencialização de que a C/DAVD é apenas a forma mais conhecida de uma

doença com um amplo espectro de fenótipos, está cada vez mais sedimentada. Esta condição

realça a falta de orientações diagnósticas específicas para as formas da doença não clássica

(fenótipo com predominância esquerda e fenótipo biventricular), o que contribui para a falta

de reconhecimento das mesmas. Sendo essencial que os critérios sejam revistos no futuro, de

forma a incorporar novas características clínicas.

Com o crescente conhecimento sobre a base genética da C/DAVD, existe um enorme

potencial para utilizar a análise de mutações no seu diagnóstico e dessa forma melhorar o

diagnóstico em familiares de casos índice.

São necessários mais estudos para avaliar a eficácia dos métodos de diagnóstico

recentemente revistos, para melhor compreensão da história natural e dos mecanismos da

C/DAVD, de forma a facilitar o desenvolvimento de algoritmos de estratificação de risco

mais completos e que englobem todos os subtipos da doença.

29

BIBLIOGRAFIA

1. Sen - Chowdhry S, Morgan R. D, Chambers J. C, McKenna W. J. Arrhythmogenic Cardiomyopathy: Etiology, Diagnosis, and Treatment. Annual Review of Medicine 2010; 6: 233-53. 2. Basso C, Corrado, D, Marcus F. I, Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. The Lancet 2009; 373:1289-1300. 3. Saffitz J. E, Asimaki A, Huang H. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: new insights into mechanisms of disease. Cardiovasc Pathol 2010; 19:166-70. 4. Sen-Chowdhry S, Lowe M. D, Sporton S. C, McKenna W. J. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy: Clinical Presentation, Diagnosis, and Management. Am J Med 2004; 117: 685-695. 5. Thiene G, Corrado D, Basso C. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007; 2: 45.

6. Capulzini L, Brugada P, Brugada R. Arrhythmia and Right Heart Disease: From Genetic Basis to Clinical Practice. Rev Esp Cardiol 2010; 63: 963-83. 7. Azaouagh A, Churzidse S, Konorza T. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia:a review and update. Clin Res Cardiol 2011;100: 383-94 8. Hamid M, Norman M, Quraishi A, Firoozi S, Thaman R, Gimeno J, et al. Prospective evaluation of relatives for familial arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia reveals a need to broaden diagnostic criteria. J Am Coll Cardiol 2002;40: 1445-50. 9. Marcus F I, McKenna W J, Sherrill D, Basso C, Bauce B, Bluemke D A, et al. Diagnosis of Arrhytmogenis Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia: proposed modification of the task force criteria. Circulation 2010; 121:1533-1541. 10. Corrado D, Basso C, Thiene G, McKenna W. J, Davies J. M, Fontaliran F, et al. Spectrum of Clinicopathologic Manifestations of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia: A Multicenter Study. JACC 1997; 30: 1512-20. 11. Thiene G, Basso C. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: An update. Cardiovasc Pathol 2001; 10:109-17.

12. Nava A, Bauce B, Basso C, Muriago M, Rampazzo A, Villanova C, et al. Clinical Profile and long-term Follow-up of 37 Families With Arrythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology 2000; 36: 2226-33. 13. Thiene N. G, Angelini A, Daliento L, Scognamiglio R, Corrado D. Anatomoclinical aspects os arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Advances in cardiomyopathies 1990; 397-408.

30

14. Mallat Z, Tedgui A, Fontaliran F, Frank R, Durigon M, Fontaine G. Evidence of Apoptosis in arrythmogenic right ventricular dysplasia. The new England Journal of Medicine 1996;335:1190-1196. 15. Basso C, Thiene G, Corrado D, Angelini A, Nava A,Valente M. Arrhytmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy: dysplasia, dystrophy, or Myocarditis? Circulation 1996; 94: 983-991. 16. Khan A, Mittal S, Sherrid M V. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia: from genetics to treatment. Anadolu Kardiyol Derg 2009; 2: 24-31. 17. Nava A, Canciani B, Buja G, Martini B, Daliento L, Scognamiglio R, et al. Electrocardiographic study of negative T waves on precordial leads in arrhythmogenic right ventricular dysplasia: relationship with right ventricular volumes. J Electrocardiol 1988; 21: 239-45. 18. Protonotarios N, Tsatsopulou A, Patsourakos P, Alexopoulos D, Gezerlis P, Simitsis S, et al. Cardiac abnormalities in familial palmoplantar keratosis . Br Heart J 1986;56: 321-6. 19. Protonotarios N, Tsatsopoulou A. Naxos disease and Carvajal syndrome: cardiocutaneous disorders that highlight the pathogenesis and broaden the spectrum of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Cardiovascular Pathology 2004; 13:185-194. 20. Hauer R. Toward early diagnosis in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. J Interv Card Electrophysiol 2009; 26:1-2. 21. Rampazzo A, Nava A, Malacrida S, Beffagna G, Bauce B, Rossi V, et al. Mutation in Human Desmoplakin Domain Binding to Plakoglobin Causes a Dominant Form of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. Am. J. Hum. Genet. 2002; 71: 1200-1206. 22. Dalal D, Nasir K, Bomma C, Prakasa K, Tandri H, Piccini J, et al. Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia: A United States Experience . Circulation 2005; 112: 3823-3832. 23. Hulot J. S, Jouven X, Empana J P, Frank R, Fontain G.Dysplasia/Cardiomyopathy Natural History and Risk Stratification of Arrhythmogenic Right Ventricular . Circulation 2004; 110:1879-1884. 24. Sen-Chowdhry S, Syrris P, Mckenna W J. Role of Genetic Analysis in the Management of Patients with Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy. Journal of the American College of Cardiology 2007; 50: 1813-21. 25. Sen-Chowdhry S, Syrris P, Prasad S. K, Hughes S. E, Merrifield R, Ward D, et al. Left-Dominant Arrhythmogenic Cardiomyopathy An Under-Recognized Clinical Entity . Journal of the American College of Cardiology 2008; 52: 2175-87. 26. Norman M, Simpson M, Mogensen J, Shaw A, Hughes S, Syrris P, et al. Novel Mutation in Desmoplakin Causes Arrhythmogenic Left Ventricular Cardiomyopathy . Circulation 2005; 112: 636-642.

31

27. Herren T, Gerber P A, Duro F. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: a not so rare "disease of the desmosome" with multiple clinical presentations. Clin Res Cardiol 2009; 98: 141-158.

28. Vasaiwala S, Finn C, Delpriore J, Leya F, Gagermeier J, Akar J, et al. Prospective study of cardiac sarcoid mimicking arrhythmogenic right ventricular dysplasia. J Cardiovasc Electrophysiol 2009; 20: 473-6. 29. Patel H C, Calkins H. Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia. Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine 2010; 12: 598-613. 30. Marcus F I, Zareba W, Calkins H, Towbin J A, Basso C, Bluemke D A, et al. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/dysplasia, Clinical Presentation and Diagnostic Evaluation:results from the North American Multidisciplinary Study. Heart Rhythm 2009; 6: 984-992. 31. Cox M, Smagt J, Noorman M, Wiesfeld A, Volders P, Langen I, et al. Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy Diagnostic Task Force Criteria Impact of New Task Force Criteria . Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3: 126-133. 32. Fauci A, Kasper D, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson, J et al. Harrison's Principles of Internal Medicine. Seventeenth Edition; McGraw-Hill, 2008. 33. Jaoude S A, Leclercq J F, Coumel P. Progressive ECG changes in arrhythmogenic right ventricular disease. European heart Journal 1996; 17: 1717-1722. 34. Marcus F I, Zareba W. The electrocardiogram in right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. How can the electrocardiogram assist in understanding the pathologic and functional changes of the heart in this disease? J Electrocardiol 2009; 42: 136. 35. Marcus F. Prevalence of T-wave inversion beyond V1 in young normal individuals and usefulness for the diagnosis of arrythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Am J Cardiol 2005; 95: 1070-1. 36. Jain R, Dalal D, Daly A, Tichnell C, James C, Evenson A, et al. Electrocardiographic Features of Arrhytmogenic Right Ventricular Dysplasia. Circulation 2009; 120: 477-487. 37. Muthappan P, Calkins H. Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia. Progress in Cardiovascular Diseases 2008;51: 31-43. 38. Fointain G, Guiraudon G, Frank R. Intramyocardial conduction defects in patients prone to chronic ventricular tachycardia in Marcus F I, Zareba W. The electrocardiogram in right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. How can the electrocardiogram assist in understanding the pathologic and functional changes of the heart in this disease? J Electrocardiol 2009; 42: 136.

32

39. Cox M, Nelen M, Wilde A, Wiesfeld A, van der Smagt J, Loh P, et al. Activation delay and VT parameters in arrythmogenic right venticular dysplasia/cardiomyopathy:toward improvement of diagnostic ECG criteria. J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19: 775-81. in Marcus F I, McKenna W J, Sherrill D, Basso C, Bauce B, Bluemke D A, et al. Diagnosis of Arrhytmogenis Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia: proposed modification of the task force criteria. Circulation 2010; 121:1533-1541.

40. Ainsworth C, Skanes A, Klein G, Gula L, Yee, R, Krahn A. Differentiating arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy from right ventricular outflow tract ventricular tachycardia using multilead QRS duration and axis. Heart Rhythm 2006; 3:416-23. in Marcus F I, Zareba W. The electrocardiogram in right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. How can the electrocardiogram assist in understanding the pathologic and functional changes of the heart in this disease? J Electrocardiol 2009; 42: 136. 41. Nasir K, Tandri H, Berger R, Tomaselli G, Calkins H. Utiliy of SAECG in arrhythmogenic right ventricle dysplasia. Ann Noninvasive Electrocardiol 2003; 8: 112-120.

42. Mehta D, Goldman M, Orna D, Gomes A. Value of quantitative Measurement of signal-Averaged Electrocardiographic Variables in Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia:Correlation with Echocardiographic Right Ventricular Cavity Dimensions Am Coll 1996; 28: 713-9. 43. Turrini P, Angelini A, Thiene G, Buja G, Daliento L, Rizzoli G, et al. Late potentials and ventricular arrhythmias in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Am J Cardiol 1999; 83: 1214-9. 44. Nasir K, Bomma C, Tandri H, Roguin A, Dalal D, Prakasa K, et al. Electrocardiographic features of Arrhythmogenic Right Vntricular Dysplasia/Cardiomyopathy According to disease Severity: A need to Broaden Diagnostic Criteria. Circulation 2004;110: 1527-1534. 45. Yoerger D, Marcus F, Sherrill D, Calkins H, Towbin J A, Zareba W, et al. Echocardiographic Findings in Patients Meeting Task Force Criteria for Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia:new Insights from the multidisciplinary study of right ventricular dysplasia. Journal of the American College of Cardiology 2005; 45: 860-5. 46. Scheinman M M, Crawford M H. Echocardiographic Findings and Search for a Gold Standard in Patients With Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia. Journal of the American College of Cardiology 2005;45: 866-7. 47. Prakasa K R, Wang J, Tandri H, Dalal D, Bomma C, Chojnowski R, et al. Utility of Tissue Doppler and starin Echocardiography in Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy. Am J Cardiol 200; 100: 507-512. 48. Lindstrom L, Wilkenshoff U M, Larsson H,Wranne B. Echocardiographic assessment of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy . Heart 2001; 86: 31-38. 49. Tandri H, Macedo R, Calkins H, Marcus F, Cannom D, Scheinman M, et al. Role of magnetic resonance imaging in arrhythmogenic right ventricular dysplasia: Insights from the North American arrhythmogenic right ventricular dysplasia (ARVD/C) study American Heart Journal 2008; 155: 148-153.

33

50. Yoo A J, Grosse - Wortmann L, Hamilton R M. Magnetic Resonance Imaging Assessment of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/dysplasia in Children. Korean Circ J 2010; 40: 357-67. 51. Boxt L,Rozenshtein A. MR imaging of arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Clin N am 2003; 11: 163-71.

52. Sen-Chowdhry S, Prasad S. K, Syrris P, Wage R, Ward D, Merrifield R, et al. Cardiovascular Magnetic Resonance in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy Revisites:comparison with Task force criteria and genotype. Journal of the American College of Cardiology 2006; 48: 2132-40.

53. Dalal D, Tandri H, Judge D P, Amat N, Macedo R, Jain R, et al. Morphologic Variants of Familial Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy: A Genetics–Magnetic Resonance Imaging Correlation Study . Journal of the American College of Cardiology 2009; 53: 1289-99.

54. Auffermann W, Wichter T, Breithardt G, Joachimsen K, Peters P. E. Arrhythmogenic Right Ventricular Disease:MR Imaging vs Angiography. AJR 1993; 161, 549-555. 55. Blake L M, Scheinman M M, Higgins C B. MR Features of Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia. AJR 1994; 162: 809-812. 56. Bluemke D, Krupinski E, Ovitt T, Gear K, Unger E, Axel L, et al. MR Imaging of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy:morphologic findings and inerobserver reability. Cardiology 2003; 3: 153-62. 57. Tandri H, Castillo E, Ferrari V A, Nasir K, Dalal D, Bomma C, et al. Magnetic Resonance Imaging of Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia: sensitivity, specificity, and observer variability of fat detection versus functional analysis of the right ventricle. Journal of the American College of Cardiology 2006; 48: 2277-84. 58. Tandri H, Saranathan M, Rodriguez R, Martinez C, Bomma, C, Nasir K, et al. Nonivasive Detection of Myocardial FIbrosis in Arrythmogenic Right Cardiomyopathy Using Delayed-Enhancement Magnetic Resonance Imaging. Journal of the American College of Cardiology 2005; 45: 98-103. 59. Marcus F, Basso C, Gear K, Sorrell V L. Pitfalls in the Diagnosis of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia . The American Journal of Cardiology 2010;107: 1036-1039. 60. Bomma C, Dalal D, Tandri H, Prakasa K, Nasir K, Roguin A, et al. Envolving Role of Multidetector Computed Tomography in Evaluation of Arrythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy. The American Journal of Cardiology 2007;100: 99-105. 61. Tandri Harikrishna, Chandra Bomma, Hugh Calkins, David A. Bluemke. Magnetic Resonance and Computed Tomography Imaging of Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia. JOurnal of Magnetic Resonance Imaging 2004; 19: 848-858. 62. Indik J. H, Thomas Wichter, Kathleen Gear, William J Dallas, Frank I Marcus. "Quantitative Assessment of Angiographic Right Ventricular Wall Motion in Arrhythmogenic Right Venricular Dysplasia/Cardiomyopathy." J Cardiovas Electrophysiol 2008; 19: 39-45.

34

63. Daliento L, Rizzoli G, Thiene G, Nava A, Rinuncini M, Chioin R. et al. Diagnostic accuracy of right ventriculography in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Am J Cardiol 1990; 60: 741-5

64. Blomstrom – Lundqvist Carina, Kjell Selin, Robert Jonsson, Sten R Johansson, David Schlossman, and A Bertil Olsson. Cardioangiographic findings in patients with arrythmogenic right ventricular dysplasia.Br Heart 1988; 59: 556-63 65. White J B, Razmi R , Nath H , Kay G N, Plumb V J, and Epstein A E. Relative Utility of Magnetic Resonance Imaging and Right Ventricular Angiography to diagnose Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy." Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology 2004; 10: 19-26.

66. McKenna, W J, Thiene G, Nava A, Fontaliran F, Blomstrom-Lundqvist C, Fontaine G. et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Task Force of the Working Group Myocardial and Pericardial Disease of the European Society of Cardiology and of the Scientific Council on Cardiomyopathies of the International Society and Federation of Cardiology. Br Heart J. 1994; 71:215-8 67. Avella A, d’Amati G, Pappalardo A, Re F, Silenzi PF, Laurenzi F. et al. Diagnostic Value of Endomyocardial Biopsy Guided by Electroanatomic Voltage Mapping in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/dysplasia. J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19: 1127-34. 68. Valente M, Calabrese F, Thiene G, Angelini A, Basso C, Nava A. et al. In Vivo Evidence of Apoptosis in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy .American Journal of Pathology 1998; 152: 479-484. 69. Asimaki A, Saffitz JE. The Role of Endomyocardial Biopsy in ARVC: Looking Beyond Histology in Search of New Diagnostic Marker. Journal of Cardiovascular Electrophysiology 2011; 22: 111-117. 70. Basso C, Ronco F, Marcus F, Abudureheman A, Rizzo S, Frigo A C, et al. Quantitative assessment of endomiocardial biopsy in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia:an in vitro validation of diagnostic criteria. European Heart Journal 2008; 29: 2760-2771. 71. Bauce B, Basso C, Rampazzo A, Beffagna G, Daliento L, Frigo G. et al. Clinical profile of four families with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy caused by dominant desmoplakin mutations. European Heart Journal 2005 ;26: 1666-1675. 72. Ott P, Marcus F I, Sobonya R E, Morady F, Knight B P, Fuenzalida C E. Cardiac Sarcoidosis Masquerading as Right Ventricular Dysplasia. Pacing and Clinical Electrophysiology 2003; 26: 1498-1503. 73. Cooper L T, Baughman K L, Feldman A M, Frustaci A, Jessup M, Kuhl U. et al. The Role of Endomyocardial Biopsy in the Management of Cardiovascular Disease A Scientific Statement From the American Heart Association, the American College of Cardiology, and the European Society of Cardiology. Journal of the American College of Cardiology 2007;50: 1914-1931.

35

74. Marcus F, Towbin J A, Zareba W, Moss A, Calkins H, Brown M, et al. Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy (ARVD/C): A Multidisciplinary Study: Design and Protocol . Circulation 2003;107: 2975-2978.

75. Chimenti C, Pieroni M, Maseri A, Frustaci A. Histologic Findings in Patients With Clinical and Instrumental Diagnosis of Sporadic Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia . Journal of the American College of Cardiology 2004; 43: 2305-2313. 76. Asimaki A, Tandri H, Huang H, Halushka M K, Gautam S, Basso C, et al. A New Diagnostic Test for Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. The New England Journal of Medicine 2009; 360: 1075-84.

77. Corrado D, Basso C, Leoni L, Tokajuk B, Bauce B, Frigo G. et al. Three-Dimensional Electroanatomic Voltage Mapping Increases Accuracy of Diagnosing Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomiopathy/Dysplasia. Circulation 2005; 111: 3042-50. 78. Boulos M, Lashevky I, Reisner S, Gepstein L. Electroanatomic Mapping of Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia. Journal of the American College of Cardiology 2001; 38: 2020-7. 79. Priori S G, Napolitano C. Role of genetic Analyses in Cardiology: partI: Mendelian Diseases:Cardiac Channelopathies. Circulation 2006; 113: 1130-1135. 80. Awad M M, Calkins H, Judge D P. Mechanisms of Disease: molecular genetics of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008; 5: 258-267. 81. Barahona-Dussault C, Benito B, Campuzano O, Iglesias A, Leung T, Robb L, et al. Role of genetic testing in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Clin Genet 2010; 77: 37-48.