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FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA
TRABALHO FINAL DO 6º ANO MÉDICO COM VISTA À ATRIBUIÇÃO DO
GRAU DE MESTRE NO ÂMBITO DO CICLO DE ESTUDOS DE MESTRADO
INTEGRADO EM MEDICINA
NELSON MANUEL FERNANDES MACHADO
ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO CARDIOVASCULAR
PRÉ-TRANSPLANTE RENAL
ARTIGO DE REVISÃO
ÁREA CIENTÍFICA DE CARDIOLOGIA
TRABALHO REALIZADO SOB A ORIENTAÇÃO DE:
PROF. DOUTORA MARIA JOÃO VIDIGAL FERREIRA
DRA JOANA SOFIA SILVA MOURA FERREIRA
JANEIRO/2013
2
Índice
Índice ............................................................................................................................................. 2
Índice de abreviaturas ................................................................................................................... 4
Índice de Imagens e Tabelas ......................................................................................................... 6
Resumo .......................................................................................................................................... 7
Abstract ......................................................................................................................................... 9
Introdução ................................................................................................................................... 11
Material e métodos ..................................................................................................................... 16
Doença cardiovascular em doentes pré-transplante renal ......................................................... 18
Epidemiologia .......................................................................................................................... 19
Fisiopatologia .......................................................................................................................... 23
A. Doença Vascular ......................................................................................................... 24
B. Hipertrofia Ventricular Esquerda ................................................................................ 25
1. DM .............................................................................................................................. 26
2. Dislipidemia ................................................................................................................ 26
3. Pressão arterial ............................................................................................................ 27
4. Idade e Tabagismo ...................................................................................................... 27
5. Inflamação, disfunção endotelial e stress oxidativo .................................................... 28
6. Calcificação vascular ................................................................................................... 33
7. Homocisteinémia ......................................................................................................... 36
8. Anemia ........................................................................................................................ 36
9. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona ................................................................ 38
10. Outros ...................................................................................................................... 38
Guidelines .................................................................................................................................... 40
Consenso 2012 AHA ................................................................................................................ 41
ACC/AHA 2007......................................................................................................................... 41
Conferência de Lisboa 2007 .................................................................................................... 42
NKF/KDOQI 2005 ..................................................................................................................... 43
Guidelines American Society of Transplantation 2001 ........................................................... 43
Testes de avaliação cardiovascular pré-transplante ................................................................... 44
Ecocardiografia ........................................................................................................................ 47
Doença valvular ................................................................................................................... 48
Hipertensão Pulmonar ........................................................................................................ 49
3
Ecocardiograma de stress induzido por dobutamina (ESD) .................................................... 50
Cintigrafia de perfusão miocárdica ......................................................................................... 53
Comparação entre ESD e CPM .......................................................................................... 56
Eletrocardiograma em repouso e Prova de esforço ............................................................... 57
Angiografia Coronária ............................................................................................................. 59
Tomografia Computorizada com Score de cálcio .................................................................... 60
Biomarcadores ........................................................................................................................ 61
BNP e NT-pro-BNP ............................................................................................................. 61
Troponinas Cardíacas ......................................................................................................... 62
Ressonância Magnética ........................................................................................................... 64
Conclusão .................................................................................................................................... 66
Agradecimentos .......................................................................................................................... 70
Bibliografia .................................................................................................................................. 71
4
Índice de abreviaturas
ACC – American College of Cardiology
ADMA – dimetil-arginina assimétrica
AHA – American Heart Association
AVC – acidente vascular cerebral
BNP – peptídeo natriurético cerebral
CPM – cintigrafia de perfusão miocárdica
cTnT – troponinas cardíacas
CV – cardiovasculares
DC – doença coronária
DCV – doença cardiovascular
DIC – doença isquémica coronária
DM – diabetes mellitus
DRC – doentes renais crónicos
DRET – doente renal em estádio terminal
EAM – enfarte agudo do miocárdio
ECD – exames complementares de diagnóstico
ECG – electrocardiograma
ESD – ecocardiografia de stress com dobutamina
FEVE – fração de ejeção do ventrículo esquerdo
FHS – Framingham Heart Study
HDL – high-density lipoprotein
HTA – hipertensão arterial
HVE – hipertrofia ventricular esquerda
IC – insuficiência cardíaca
5
IR – insuficiência renal
LDL – low-density lipoprotein
MPO – mieloperoxidade
NAD(P)H – nicotinamida adenina dinucleotido reduzida
NT-proBNP – Fragmento N-terminal do próBNP
ON – óxido nítrico
PCR – proteína C-reativa
PMG – proteína matriz Gla
PMO – proteína morfogénicas ósseas
PSAP – pressão sistólica arterial pulmonar
SNS – sistema nervoso central
SON – sintetase do óxido nítrico
TC – tomografia computorizada
TFG – taxa de filtração glomerular
VLDL – very low-density lipoprotein
VPP – valor preditivo positivo
VPN – valor preditivo negativo
6
Índice de Imagens e Tabelas
Figura 1 - Processo de aterosclerose acelerada nos doentes renais em estádio terminal. ........ 33
Figura 2 – Quadro-resumo. ......................................................................................................... 65
Tabela 1 – Risco cardiovascular de acordo com o estádio da doença renal crónica .................. 21
Tabela 2 – Estádios de doença renal crónica. ............................................................................. 24
Tabela 3 - Fatores de risco cardiovascular em doentes urémicos .............................................. 29
7
Resumo
A doença cardiovascular é a principal causa de morbi-mortalidade nos doentes
portadores de transplante renal. Cerca de 40% dos transplantados sofre um evento
cardiovascular nos primeiros 10 anos após a cirurgia. A mortalidade de causa
cardiovascular representa 29,7% do total de mortes nos doentes transplantados com rim
funcionante.
A estratégia ideal para avaliar o risco cardiovascular dos doentes renais em estádio
terminal no período pré-operatório é controversa. As orientações clínicas atuais
destacam a importância de uma boa estratificação clínica tendo em conta os fatores de
risco e co-morbilidades apresentadas por estes doentes, no entanto, não estabelecem um
algoritmo que englobe conjuntamente fatores de risco e exames complementares de
diagnóstico. Neste contexto, para além dos fatores de risco cardiovascular tradicionais
existem alguns fatores como a presença de um estado de inflamação e stress oxidativo
crónico, a alteração do produto fosfo-cálcico, a hiperhomocisteinémia, o aumento da
atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona e a exposição a toxinas urémicas
que têm vindo a assumir um papel cada vez mais importante.
A sensibilidade e especificidade dos testes não invasivos em doentes renais crónicos são
significativamente inferiores às registadas para a população geral. Vários estudos
mostram que nos doentes renais crónicos a ecocardiografia de stress com dobutamina e
cintigrafia de perfusão miocárdica apresentam frequentemente sensibilidades e
especificidades baixas, apesar de exibirem um valor preditivo positivo elevado para
eventos cardiovasculares na população geral. A angiografia coronária é, nestes doentes,
o exame com maior capacidade preditiva de eventos cardiovasculares após o
transplante, com sensibilidade e especificidade de 86% e 65%, respetivamente. A sua
8
utilização encontra-se reservada para doentes com elevado risco cardiovascular,
nomeadamente, doentes com angina instável, insuficiência cardíaca descompensada ou
fração de ejeção deprimida (<35%), arritmia ventricular, doença valvular e em
indivíduos com teste de stress positivo.
Esta revisão bibliográfica pretende descrever o papel da avaliação clínica de vários
fatores de risco cardiovasculares assim como de diversos exames complementares de
diagnóstico na avaliação cardiovascular dos doentes pré-transplante renal.
Palavras-chave: doença cardiovascular; transplante renal; fatores de risco
cardiovascular;
9
Abstract
Cardiovascular disease is the leading cause of morbidity and mortality in renal
transplant recipient. About 40% of the transplanted patients will suffer a cardiovascular
event in the first 10 years after surgery. The cardiovascular mortality represents 29.7%
of all deaths in patients with functioning kidney transplants.
The optimal strategy for assessing cardiovascular risk in end-stage renal disease patients
in the preoperative period is controversial. The current clinical guidelines emphasize the
importance of good clinical stratification taking into account the risk factors and co-
morbidities presented by these patients, however, they don’t establish an algorithm that
include risk factors and diagnostic exams. In addition to traditional cardiovascular risk
factors, there are some factors such as the presence of a state of chronic inflammation
and oxidative stress, the change in phospho-calcium product, the
hyperhomocysteinaemia, increased activity of the renin-angiotensin-aldosterone system
and exposure to uremic toxins that have been increasingly important.
The sensitivity and specificity of noninvasive tests in chronic renal patients are
significantly lower than for the general population. Several studies in chronic kidney
disease patients show sensitivities and specificities often lower for the dobutamine
stress echocardiography and myocardial perfusion scintigraphy, despite these exams
show high positive predictive value for cardiovascular events in the general population.
In these patients, coronary angiography is the test with greater positive predictive value
for cardiovascular events after transplant, with sensitivity and specificity of 86% and
65%, respectively. Its use is reserved for patients at high cardiovascular risk, including
patients with unstable angina, decompensated heart failure or depressed ejection
fraction (<35%), ventricular arrhythmia, valvular disease and in those patients with a
positive stress test.
10
This literature review aims to describe the role of the clinical evaluation of various
cardiovascular risk factors as well as several complementary diagnostic tests in
cardiovascular assessment of patient’s pre-transplant kidney.
Key-words: cardiovascular disease; renal transplantation; cardiovascular risk factors.
11
Introdução
12
A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de morte em doentes renais em
estádio terminal (DRET) e transplantados (1). Neste último grupo, 40% dos doentes
sofre um evento cardiovascular agudo nos primeiros 10 anos após o transplante (2).
Estudos recentes mostram que doentes renais crónicos (DRC) em estádios iniciais têm
uma baixa probabilidade de progressão para DRET, nomeadamente, nos estádios 2 e 3 a
progressão para DRET é de 1.1% e 1.3%, respetivamente. Contudo estes doentes
apresentam uma taxa de mortalidade cardiovascular que ascende aos 19.5% e 24.3%
respetivamente para o estádio 2 e 3 (3,4). De facto, tanto a proteinúria como a redução
da taxa de filtração glomerular (TFG) têm sido frequentemente associadas a um
aumento da morbi-mortalidade cardiovascular (5). Go et al. demonstraram que a
diminuição da TFG estava associada a um risco aumentado de morte ou episódios
cardiovasculares incluindo hospitalizações por doença coronária (DC), insuficiência
cardíaca (IC), acidente vascular cerebral (AVC) e doença vascular periférica (6). Esta
associação é de tal modo sólida que as Clinical Practice Guidelines For Chronic Kidney
Disease: Evaluation, Classification and Stratification consideram os DRC como
doentes de alto risco cardiovascular independentemente da estratificação de acordo com
os fatores de risco tradicionais (7).
O cenário agrava-se com a progressão da doença renal sendo que 38% dos DRET
morrem devido a causas cardiovasculares (1). Este é um valor cerca de 15 a 30 vezes
superior quando comparado com a população geral no mesmo grupo etário (8). Estes
números tornam-se ainda mais preocupantes quando a população em estudo é jovem,
nomeadamente em indivíduos com idades compreendidas entre os 25 e 34 anos, em que
a mortalidade de causa CV é 500 vezes maior do que para a população geral no mesmo
grupo etário (8).
13
Nos doentes que iniciam terapêutica de substituição renal dialítica, a mortalidade
cardiovascular ascende aos 42%, sendo que a taxa de hospitalização por DCV atinge 1/3
dos doentes (1,9). Apesar de a DCV ser a principal causa de morte após o transplante, o
risco CV a longo prazo é menor em doentes transplantados do que em doentes a realizar
diálise cronicamente (10). A taxa de hospitalização por DCV é de 14,5% e 8,7%,
respetivamente, no primeiro e segundo ano após a realização do transplante renal sendo
que a mortalidade por DCV nos doentes com transplante funcionante atinge os 29,7%
(1).
É de conhecimento geral que os órgãos para transplante são um bem escasso em
medicina. Assim, e perante os dados acima descritos, torna-se evidente a necessidade de
uma avaliação cardiovascular cuidada dos doentes em lista de espera para transplante
renal, com o objetivo de diminuir a morbi-mortalidade no pós-transplante otimizando
deste modo a gestão dos recursos disponíveis. Contudo, não existe atualmente consenso
sobre quais os melhores métodos para estratificar o risco cardiovascular nestes doentes
(11). Sabe-se todavia que a avaliação clínica assume particular importância neste
contexto, especialmente a avaliação dos fatores de risco para DCV (12). Na população
geral os fatores de risco cardiovasculares têm sido estudados durante várias décadas,
nomeadamente, no estudo de coorte Framingham Heart Study (FHS) a partir do qual se
elaborou um score que permite estimar o risco futuro de uma pessoa desenvolver DCV.
Na base deste score estão os seguintes fatores de risco: idade, género, tensão arterial,
colesterol total, colesterol LDL (low-density lipoprotein), diabetes e hábitos tabágicos,
atualmente denominados fatores de risco cardiovasculares tradicionais (13). Kasiske et
al realizaram um estudo em 1124 pacientes transplantados renais que consistia na
aplicação do score de Framingham nestes doentes. Apesar dos resultados evidenciarem
que em DRET a maioria dos fatores de risco englobados no FHS também têm valor
14
preditivo positivo na identificação da doença cardiovascular, verificou-se uma tendência
para que alguns destes fatores se apresentassem subvalorizados entre os doentes pré-
transplante renal (14). O caso mais flagrante de subvalorização dos fatores de risco foi a
presença de DM. Entre os doentes diabéticos do FHS o risco relativo de doença
isquémica coronária (DIC) foi de 1,53 e 1,82 para homens e mulheres respetivamente,
passando para 2,78 e 5,40 nos doentes diabéticos transplantados (14).
Consequentemente o uso do score de Framingham tem demonstrado ser incapaz de
prever a elevada taxa de mortalidade e a alta incidência de eventos cardiovasculares
nesta população (15). A hipótese de existirem outros fatores de risco para doença
cardiovascular que desempenhassem um papel preponderante nos doentes renais
crónicos ou fossem mesmo específicos desta população de doentes tem ganho adeptos.
Vários candidatos a fatores de risco foram sendo propostos desde há alguns anos
nomeadamente a função do rim transplantado, o stress oxidativo, a inflamação crónica,
a disfunção endotelial, a anemia, o grau de calcificação vascular, as alterações da
coagulação, a homocisteínémia, a ativação do sistema nervoso simpático, o
hipotiroidismo sub-clínico, a doença óssea urémica, o excesso de volume e toxinas
urémicas (3). Para além disso, está documentado que o tratamento imunossupressor a
que estes indivíduos estão sujeitos pode aumentar o risco cardiovascular por afetar a
pressão arterial (PA), os níveis de colesterol e glucose (16).
Existem atualmente várias guidelines que apontam para distintos modos na avaliação
dos doentes pré-transplante renal, tanto a nível de estratificação do risco clínico do
doente como na seleção dos exames complementares de diagnóstico (ECD) mais
adequados (11). De salientar que os DRET apresentam “condições metabólicas” que os
tornam ímpares e que promovem uma acuidade anómala aos ECD em comparação com
a população geral (17). Não existe aualmente consenso sobre quais deverão ser os
15
exames de primeira linha nos DRET, sendo unânime, contudo, que o “Gold Standard” é
a angiografia coronária (12). Os testes não invasivos têm vindo a ganhar o seu espaço na
avaliação destes doentes, sendo a cintigrafia de perfusão miocárdica com dipiridamol ou
adenosina (18–22) e a ecocardiografia de stress com dobutamina (12,20,23) aqueles que
mais se têm destacado. Contudo, existe ainda um grupo de exames que também pode
assumir um papel importante neste contexto, como é o caso da ressonância magnética,
da angiografia cardíaca por Tomografia Computorizada (TC) (24), dos biomarcadores
cardíacos (11,25), entre outros.
Esta revisão bibliográfica pretende descrever o papel da avaliação clínica de vários
fatores de risco cardiovasculares e de diversos exames complementares de diagnóstico
na avaliação cardiovascular dos doentes pré-transplante renal.
16
Material e métodos
17
Foi efetuada uma pesquisa bibliográfica, entre junho de 2012 e novembro de 2012,
recorrendo à base de dados PubMed, disponível em
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed. As palavras-chave utilizadas numa primeira fase
foram: cardiovascular risk factors, pre-kidney transplant recipient assessement, chronic
kidney disease e cardiovascular evaluation.
A seleção dos artigos baseou-se na escolha de estudos dentro do âmbito do nosso
trabalho de revisão, tendo sido excluídos aqueles que, apesar de aparecerem no
resultado da pesquisa, não abordavam o tema sob o ponto de vista pretendido. Os
critérios de inclusão foram:
Estudos realizados entre os anos de 2003 e 2012;
Língua Portuguesa ou Inglesa;
Estudos de caso-controlo, estudos transversais, estudos longitudinais, ensaios
clínicos/estudos controlados e randomizados e revisões bibliográficas.
Posteriormente a esta primeira fase surgiu a necessidade de uma pesquisa bibliográfica
mais dirigida e específica para permitir esclarecer alguns pontos particulares do
trabalho.
Em alguns casos singulares fomos obrigados a recorrer a artigos anteriores a 2003 por
estes serem artigos únicos e com um grande valor entre a comunidade científica.
18
Doença cardiovascular em doentes
pré-transplante renal
19
Epidemiologia
A DRC é um problema de saúde pública Mundial e a sua incidência e prevalência tem
vindo a aumentar (1).
Hallan et al., num estudo com 65,604 doentes, expuseram que embora doentes renais
crónicos em estádios 2 e 3 tenham uma baixa probabilidade de progressão para DRET
eles apresentam um risco muito elevado de morte de causa cardiovascular precoce (26).
Mesmo com uma progressão diminuta de DRC para DRET, o registo destes últimos na
Medicare aumentou de aproximadamente 10,000 doentes em 1973 para 547,982
doentes a 31 de dezembro de 2008, apesar da sua incidência apresentar apenas pequenas
variações desde o ano 2000 (1).
Evidências de associação entre a diminuição da função renal e a presença de DCV terão
sido reconhecidas, primeiramente, em doentes a realizar diálise uma vez que nestes
indivíduos a incidência de DCV é extremamente elevada (9).
A DRC é um fator de risco cardiovascular independente que aumenta o risco de
aparecimento de DC (8). De acordo com o estádio da DRC existe um risco
cardiovascular associado que, no estádio terminal, pode ser de 20 a 1000 vezes superior
em relação à população geral (Tabela 1) (27). Levin et al também demonstraram uma
relação inversa entre a diminuição da função renal e o aparecimento de HVE. Neste
estudo para uma clearance de creatinina superior a 50 mL/min a associação com HVE
foi de 26,7% enquanto que para valores de clearance de creatinina inferiores a 25
mL/min este valor ascendia aos 45,2%. Com estes resultados podemos inferir que os
doentes com disfunção renal, inclusivamente em estádios iniciais, apresentam níveis
anormalmente aumentados de HVE (27).
20
Numa população com mais de 65 anos, sem DRC a prevalência de insuficiência
cardíaca congestiva (ICC) e enfarte agudo do miocárdio (EAM) é de 7,4% e 2,3%
respetivamente, enquanto nos DRC este valor atinge os 32,1% no caso da ICC e os
9,7% no caso do EAM. Para além disso, também a doença arterial periférica e a doença
cerebrovascular estão aumentadas nos DRC (1). Entre os doentes que iniciam diálise,
40% apresentam doença coronária, sendo que 85% destes exibem alterações, quer
funcionais quer estruturais, do ventrículo esquerdo (28). A presença de DC sintomática
e de IC no início da diálise são fatores preditivos de morte precoce (9).
No estudo DMMS Wave 2 evidenciou-se que em doentes que iniciam diálise a
prevalência de DCI é de 40% nos EUA e a prevalência de IC é de 36,1%. A elevada
prevalência de DCV em doentes a iniciar diálise sugere que o período pré-diálise é um
estado de elevado risco CV (9). Parte deste risco deve-se às etiologias da DRET, uma
vez que a diabetes mellitus (DM) e a hipertensão arterial (HTA) representaram, em
2009, respetivamente 43.3% e 28.4% das mesmas (1). Foley RN et al. realizaram um
estudo ecocardiográfico em que se comparou doentes diabéticos a iniciar diálise com
doentes não diabéticos e demonstraram uma maior frequência de HVE (50% vs 38%),
de DCI sintomática (32% vs 18%), de IC (48% vs 24%) nos doentes diabéticos (9).
21
Tabela 1 – Risco cardiovascular de acordo com o estádio da doença renal crónica
Estádio Risco Cardiovascular (odds ratio)
1 Dependente do grau de proteinúria
2 1.5
3 2 a 4
4 4 a 10
5 10 a 50
DRT 20 a 1000
O risco relativo vai aumentando com o agravamento da função renal. As grandes
amplitudes verificadas estão associadas à idade da população uma vez que quanto mais
jovem a população em estudo maior o risco relativo apresentado. Tabela adaptada de
Schiffrin EL, Lipman ML, Mann JFE. Chronic kidney disease: effects on the
cardiovascular system. Circulation 2007 Jul 3;116(1):85–97.
No ano de 2009, entre os pacientes a realizar diálise a taxa de mortalidade por causa
cardiovascular foi de 82,6 por 1000 pacientes/ano. A mortalidade cardiovascular nestes
doentes tem vindo a diminuir 2 a 6 % em cada ano desde 2001, sendo que atingiu o seu
pico em 1999 com 121,5 mortes por 1000 pacientes/ano. Este facto parece ser a
principal causa para uma diminuição da taxa de mortalidade total dos doentes a realizar
diálise que era, em 1999, de 237,8 por 1000 pacientes/ano e decaiu para 199,5 por 1000
pacientes/anos em 2009 (1). Embora a diálise tenha sido reconhecida como um fator de
risco para DCV, a taxa de mortalidade devido a DCV tem vindo a diminuir
progressivamente. Na população em diálise, a percentagem de óbitos por doença
cardíaca baixou de 45% em 1997-1999 para 39% em 2007-2009, enquanto a
mortalidade atribuível à doença cardiovascular diminuiu de 50% para 42%. A
percentagem de óbitos por EAM também diminuiu de 8,8%-5,1% (1).
Nos doentes transplantados com rim funcionante, a taxa de mortalidade de causa
cardiovascular tem vindo progressivamente a diminuir sendo que em 1998 encontrava-
se com 8,6 por 1000 pacientes/ano passando para 5,4 por 1000 pacientes/ano em 2009
22
(1). Em transplantados renais, a doença cardiovascular é a principal causa de morte com
enxerto funcionante exibindo uma percentagem de 29,7%. De destacar também que no
primeiro ano após o transplante, a taxa de hospitalização por DCV é de 14,5% passando
no segundo ano para 8,7% (1). Um transplante renal não deixa de ser um estado de
insuficiência renal crónica e por isso os doentes transplantados apresentam um risco CV
elevado. Nos transplantados a presença de HVE atinge entre 50 e 70% dos pacientes, a
incidência de EAM é 3 a 5 vezes superior à verificada para a população geral e a DCI
desenvolve-se em 20% dos doentes (9).
23
Fisiopatologia
A definição de DRC internacionalmente aceite (29) consiste:
A presença de lesão renal durante ≥3 meses, definida como alteração funcional
ou estrutural do rim, com ou sem diminuição da taxa de filtração glomerular
(TFG), que pode levar a diminuição da TFG manifestando-se por:
o Anomalias patológicas
o Outros marcadores de lesão renal, incluindo alterações na composição
sanguínea e urinária ou alterações em testes imagiológicos.
ou
A presença de uma diminuição da TFG para valores <60 mL/min/1.73 m2
durante ≥3 meses, com ou sem sinais de lesão renal.
A DRC é atualmente classificada em 5 estádios, baseados na TFG e na presença de
lesão renal (Tabela 2) (7). Como referido acima, a prevalência desta entidade clínica
aumentou de 3.3% até 8.5% entre os anos de 1998 e 2009 (1).
Apesar da crescente evidência de que a diminuição da função renal está associada, de
um modo independente, à morte por eventos cardiovasculares, o mecanismo
fisiopatológico que está subjacente a esta constatação epidemiológica ainda não foi
esclarecido. Assim continua a questionar-se se este facto é produto direto de alguma
toxina urémica específica ou se é resultado de uma combinação de alterações
metabólicas, celulares e hormonais (30).
24
Tabela 2 – Estádios de doença renal crónica.
Estádio Descrição TFG (mL/min
por 1.73 m2)
1 Lesão renal com TFG normal ou >90 >90
2 Lesão renal com ligeira diminuição da TFG 60 a 89
3 Diminuição moderada da TFG 30 a 59
4 Diminuição severa da TFG 15 a 29
5 Falência renal <15 (ou diálise)
A doença renal crónica, quando baseada na TFG, é definida pela diminuição da taxa de
filtração glomerular para valores inferiores a 60 mL/min por 1.73 m2. Tabela adaptada de
National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney
Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39:1–266.
Nestes doentes as duas principais formas de apresentação clínica da doença
cardiovascular são a doença vascular, com envolvimento coronário, e a doença
miocárdica, especialmente a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) (31).
A. Doença Vascular
Nos DRET a doença vascular manifesta-se por dois subtipos principais, aterosclerose e
calcificação vascular, que podem promover a remodelação vascular de grandes vasos
(32).
A calcificação vascular e valvular encontra-se associada à aterosclerose e à
arteriosclerose em DRET. A calcificação da camada íntima arterial e da área da placa é
característica da doença aterosclerótica e está associada a estenose luminal e isquémia
distal. Por outro lado, a calcificação da camada média arterial, também conhecida como
calcinose de Monckeberg, tem sido atribuída a uma hiperfosfatémia descontrolada e ao
aumento do produto fosfo-cálcico que provocam uma perda da compliance vascular por
endurecimento das artérias promovendo um aumento da velocidade e pressão do pulso e
25
hipertensão sistémica (32). Em comparação com doentes não urémicos que apresentam
apenas calcificação da íntima os doentes renais apresentam ambos os tipos de
calcificação em que a calcificação da íntima é normalmente mais extensa e grave (33).
A calcinose da média promove uma maior incidência de HVE pela diminuição da
distensibilidade arterial e aumento do refluxo arterial levando consequentemente à
necessidade de um maior trabalho cardíaco. Para além disso, a arteriosclerose também
aumenta o risco de isquémia cardíaca pela diminuição da perfusão coronária
subendocárdica (32).
B. Hipertrofia Ventricular Esquerda
A HVE é outra das principais complicações em DRET. Foley et al. demonstraram que
74% dos doentes que iniciam diálise apresentam HVE (28). A HVE nestes doentes pode
ser concêntrica ou excêntrica sendo que não existe diferenças significativas na
prevalência destas (31). Existem numerosos e bem conhecidos fatores de risco
responsáveis pela HVE em DRET. Embora a patogénese da HVE em DRC seja
considerada multifatorial, a hipertensão, as alterações hidroeletrolíticas e a anemia são
identificadas como os fatores mais determinantes para o desenvolvimento de HVE em
DRC e DRET (34). Enquanto o aumento do volume extracelular é, normalmente, a
principal causa de HVE excêntrica, a hipertensão arterial e o aumento da pós-carga
assumem maior protagonismo como causas de HVE concêntrica. Nesta última, a
anemia, o hiperparatiroidismo e concentrações plasmáticas elevadas de angiotensina II
exacerbam frequentemente a sintomatologia (31). Entre os fatores de risco
hemodinâmicos, um aumento do endurecimento arterial tem sido frequentemente
associado com HVE, bem como a um aumento da mortalidade CV (34). A HVE surge
inicialmente como um fenómeno adaptativo para responder ao aumento de pressão e de
26
volume, mas posteriormente revela-se um mecanismo maladaptativo conduzindo à
disfunção ventricular diastólica (35).
Os fatores de risco cardiovasculares apresentam-se como sendo preponderantes numa
avaliação clínica inicial e por isso serão abordados pormenorizadamente em seguida.
1. DM
A nefropatia diabética é a principal causa de doença renal terminal atingindo cerca de
40% dos DRET (1). O aparecimento de DM “de novo” num período de 3 anos após o
transplante é de 25% (36). Na tentativa de justificar esta incidência elevada de DM “de
novo” as duas causas apontadas foram o ganho ponderal e o uso de fármacos
imunossupressores, sendo que ambos aumentam a intolerância à glucose (36).
Hjelmesaeth et al estudaram 201 pacientes por um período de 3 meses após o
transplante. Neste estudo verificou-se que aqueles que apresentavam diabetes pré-
transplante ostentavam uma mortalidade 5 vezes superior em comparação com
indivíduos sem diabetes. Nos casos em que os pacientes desenvolveram diabetes “de
novo” identificou-se um risco 3 vezes superior de eventos cardíacos relevantes (37).
2. Dislipidemia
Os pacientes com insuficiência renal são mais suscetíveis de desenvolver uma
dislipidémia secundária com alterações quer a nível quantitativo quer qualitativo das
lipoproteínas séricas. As principais alterações lipídicas nestes doentes são: 1) níveis
elevados de partículas ricas em triglicerídeos, como o VLDL (very low-density
lipoprotein) e o IDL (intermediate-density lipoprotein); 2) níveis reduzidos de
colesterol HDL (high density lipoprotein); 3) aumento da prevalência das LDL
pequenas e densas; 4) níveis aumentados de lipoproteína (a) (38). Apesar da
27
controvérsia, um número crescente de estudos tem vindo a provar que a dislipidémia é
um fator de risco independente para o desenvolvimento de doença aterosclerótica em
DRC (38). Enquanto Booth et al demonstraram uma associação entre os níveis elevados
de colesterol pré-transplante e a mortalidade total (39), Kasiske et al não encontraram
qualquer associação entre o colesterol total, HDL ou LDL e a mortalidade global em
doentes transplantados (14).
3. Pressão arterial
A pressão arterial é um importante fator de risco cardiovascular na população geral e
esta relação parece manter-se também em doentes transplantados renais. A pressão
arterial média tem sido associada a um aumento do risco cardiovascular em doentes
transplantados, sendo que para um aumento de 10 mm Hg o risco aumenta 25% (36).
Contudo, tal como acontece no caso da dislipidémia, Kasiske et al não encontraram
evidências que o risco apresentado pelos doentes pré-transplante esteja
significativamente mais elevado em relação à população geral (14).
4. Idade e Tabagismo
O risco atribuível à idade e consumo tabágico em doentes transplantados está
aumentado em comparação com a população geral.
Assim, Kasiske et al afirmam que doentes transplantados jovens, não diabéticos e não
fumadores apresentam um risco semelhante à população em geral (14).
28
Nos DRET a alta prevalência de fatores de risco tradicionais contribui indubitavelmente
para uma aterosclerose acelerada e consequentemente uma taxa mais elevada de eventos
CV. Apesar de alguns dos fatores de risco tradicionais mencionados acima apresentarem
um risco acrescido em relação à população geral esta situação por si só não justifica o
incremento de mortalidade cardiovascular nos DRET. Estes doentes apresentam
algumas condições especiais que favorecem uma maior incidência de eventos CV. Nos
doentes urémicos, a morbi-mortalidade cardiovascular estão substancialmente
aumentadas em relação à população geral. Este facto levou à formulação da hipótese de
existir uma aterosclerose acelerada nestes doentes, tendo as várias alterações
metabólicas relacionadas com a urémia sido estudadas neste contexto (Tabela 3) (40).
5. Inflamação, disfunção endotelial e stress oxidativo
A doença aterosclerótica é atualmente considerada uma condição inflamatória (41).
Segundo a teoria de Ross, a disfunção endotelial é o mecanismo indutor da
aterosclerose. A agressão endotelial pode apresentar várias causas, nomeadamente,
causas metabólicas, físicas e infeciosas. Como manifestação desta disfunção, o
endotélio sintetiza e liberta moléculas adesivas e vasoativas, citocinas e fatores de
crescimento. Os macrófagos aderem posteriormente ao endotélio disfuncional,
migrando para o interior da parede arterial tornando-se assim o elemento chave na
formação e evolução da placa aterosclerótica (41).
A disfunção endotelial, afetando artérias de médio e pequeno calibre, está presente na
IRC. Estudos mostram que a disfunção endotelial microvascular a nível do rim leva a
uma progressão para doença renal crónica que irá agravar ainda mais a disfunção
endotelial e contribuir para a aceleração do processo de aterosclerose (27). O estudo de
29
Hoorn et al mostrou que a disfunção endotelial contribui para uma maior mortalidade
cardiovascular mesmo em indivíduos com uma IR ligeira (42).
Fato
res
de
ris
co t
rad
icio
nai
s Idade
Sexo masculino
Diabetes
Hipertensão
Obesidade
Inactividade física
História familiar de DCV
Hábitos tabágicos
Elevação do colesterol LDL
Redução do colesterol HDL
Alterações da coagulabilidade
Menopausa
Stress psicossocial
Predisposição genética
Hipertrofia ventricular esquerda
Fato
res
de
ris
co r
elac
ion
ado
s co
m
a u
rem
ia
Excesso de volume
Anemia crónica
Albuminúria
Hiperhomocisteinémia
Hiperfosfatémia
Hipercalcémia
Aumento do produto cálcio x fosfato
Níveis elevados de paratohormona
Terapia com vitamina D
Calcificação cardiovascular e espessamento arterial
Inflamação crónica
Elevação da PCR
Stress Oxidativo
Malnutrição
Alteração do balanço oxido-nitrico – endotelina
Tempo de Diálise
Tabela 3 - Fatores de risco cardiovascular em doentes urémicos
30
A IR causa mudanças nos componentes do plasma e na função e estrutura do endotélio
que funcionam a favor da lesão vascular desencadeando uma resposta inflamatória. Na
IRC, a diminuição da biodisponibilidade do óxido nítrico (ON) parece ser um dos
fatores envolvidos na promoção da disfunção endotelial, em larga medida, por um
aumento do stress oxidativo na parede vascular. O ON tem um valor protetor do sistema
cardiovascular porque inibe a proliferação das células da musculatura vascular, a
agregação plaquetar e a adesão de monócitos ao endotélio. A sintetase do óxido nítrico
(SON) pode ser inibida pela dimetil-arginina assimétrica (ADMA), um inibidor
competitivo da NOS, que é segregada em parte pelo rim (3). Em DRET, níveis
plasmáticos elevados de ADMA parecem estar associados a um aumento da mortalidade
de 52% e um risco de eventos cardiovasculares 34% mais elevado (43). A sua
concentração está aumentada em situações de disfunção endotelial e/ou redução da
produção de ON, particularmente na IR. Um aumento da ADMA condiciona um
aumento da resistência renovascular e induz hiperplasia da íntima que afeta pequenos e
grandes vasos sendo considerada um forte marcador de aterosclerose (27). Ravani et al
verificaram que em pacientes com DRC ligeira a grave, a ADMA apresenta uma relação
inversa com a TFG e é também um marcador de risco independente de progressão para
DRET e mortalidade (44).
Níveis elevados de marcadores inflamatórios têm sido identificados nos DRET, sendo
de destacar que 30 a 50% dos DRC têm uma elevação sérica dos níveis dos marcadores
inflamatórios como: proteína C-reativa (PCR), fibrinogénio, interleucina-6 (IL-6), fator
de necrose tumoral α (TNF-α), fator VIIc, fator VIIc, complexo plasmina-antiplasmina,
D-dímeros e moléculas de adesão (E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1).(27,38)
Em doentes a realizar diálise, a PCR apresenta um forte valor preditivo de morte e
complicações cardiovasculares. De destacar que cerca de 30-50% dos DRET têm
31
evidências de uma resposta inflamatória ativa com elevação dos níveis de PCR, acima
de 8-10 mg/L (45,46). O estado urémico está claramente associado a uma resposta
imunitária modificada. Neste estado um conjunto vasto de fatores é capaz de induzir a
libertação de citocinas pro-inflamatórias pelos monócitos/macrófagos originando assim
um estado inflamatório com uma resposta de fase aguda mantida (38).
As causas para o aumento de mediadores inflamatórios nestes doentes têm sido
atribuídas à redução da clearance de citocinas pró-inflamatórias, ao estado urémico, ao
stress oxidativo e à presença de outras co-morbilidades como: insuficiência cardíaca,
diabetes e doenças inflamatórias. Nos doentes que realizam hemodiálise, a exposição
repetida a membranas de diálise bioincompatíveis, a possível má qualidade
bacteriológica do fluido de diálise e a presença de corpos estranhos, como os cateteres,
em conjunto com infeções, contribuem para um permanente estado inflamatório, que
permite justificar a elevada taxa de mortalidade de causa CV nesta população específica
(35). Por esta razão, a duração da terapêutica de substituição dialítica é também
considerado um fator de risco importante a ter em conta (47). Os efeitos adversos da
terapêutica dialítica nos resultados pós-transplante são duração-dependentes. Um estudo
retrospetivo avaliou a sobrevivência dos transplantados renais aos 10 anos pós-cirurgia
tendo em conta a origem do órgão (dador vivo ou morto) e o tempo de diálise a que
foram sujeitos. No caso dos transplantes de dadores mortos a sobrevivência era de 69%
para aqueles que não realizaram diálise (ou períodos muito reduzidos) e de 39% para
aqueles que realizaram mais de 2 anos de diálise. No caso de dadores vivos a
sobrevivência para os que não realizaram diálise foi de 75% e nos que realizaram diálise
num período de tempo superior a 2 anos foi de 49% (47).
32
Os baixos níveis de albumina, pré-albumina e transferrina evidenciados num número
elevado de DRC permitem deduzir que frequentemente estes doentes apresentam um
estado de malnutrição, que pode também desencadear a ativação de processos
inflamatórios (48). Para além desta situação, doenças como a DM e HTA que se
apresentam com carácter inflamatório crónico estão presentes frequentemente em DRC.
Os mecanismos de stress oxidativo em situações de urémia podem envolver a ativação
da oxidase da nicotinamida adenina dinucleotido reduzida (NAD(P)H), da xantina
oxidase, da sintetase de ON endotelial desacoplada, da mieloperoxidase (MLO) e das
oxidases mitocondriais (27). A NAD(P)H oxidase é provavelmente a principal fonte de
stress oxidativo a nível vascular sendo ativada principalmente pela angiotensina II mas
também por outros fatores. O aumento da produção de espécies reativas de oxigénio
(ROS) pela NOS endotelial desacoplada bem como a reduzida inativação de ROS pelos
sistemas anti-oxidantes, como a superóxido dismutase, também têm um papel
importante (27). A mieloperoxidase (MPO) está presente em neutrófilos e
monócitos/macrófagos, e tem sido encontrada em grau significativo em ateromas
humanos (49). A MPO ativa é libertada pela linha branca durante a hemodiálise e este
pode ser o mecanismo pelo qual a MPO tem um papel importante na lesão vascular em
indivíduos com DRET (27).
A figura 1 resume o modo como os fatores de risco promovem uma aterosclerose mais
acelerada nestes doentes.
33
6. Calcificação vascular
Em DRC, com frequência, ocorre uma acelerada calcificação das placas ateroscleróticas
e doença valvular cardíaca. Em resultado da disfunção renal, a hiperfosfatémia mobiliza
o cálcio ósseo através da ação da paratohormona. Esta estimulação crónica das
paratiroides resulta num aumento destas levando a um estado de funcionamento
independente dos níveis de cálcio sanguíneos. Esta situação é agravada quando se
verifica também um défice nutricional de vitamina D (35). Um estudo recente
FR dependentes da Diálise
Bio-incompatibilidade Endotoxinas
Excesso de volume Infeções
Efeitos relacionados com a urémia
Oxidação do colesterol LDL
Radicais livres Hiperhomocisteinémia
Toxinas urémicas Anemia
Ativação do sistema RAA Alteração do PxCa
FR tradicionais HTA DM
Dislipidémia Hábitos tabágicos
Disfunção endotelial Libertação de citocinas pró-
inflamatórias Estimulação dos reagentes
de fase aguda
Resposta inflamatória sistémica
Aterosclerose acelerada
Figura 1 - Processo de aterosclerose acelerada nos doentes renais em estádio terminal.
Este esquema resume as relações existentes entre os fatores de risco tradicionais, os efeitos
provocados pela urémia e os fatores de risco dependentes da diálise. Estes três grupos distintos
promovem a disfunção endotelial e a libertação de citocinas pró-inflamatórias que asseguram
uma resposta inflamatória sistémica aumentada e consequentemente um meio favorável a
uma aterosclerose acelerada. Adaptado de Nusair MB, Rajpurohit N, Alpert MA: Chronic
Inflammation and Coronary Atherosclerosis in Patients with End-Stage Renal
Disease. Cardiorenal Med 2012;2:117-124.
34
demonstrou que 40% dos DRC apresentavam calcificações coronárias em contraste com
os 13% exibidos pela população sem disfunção renal.(50) As calcificações podem ser
encontradas nas placas ateroscleróticas, na camada média arterial, células de músculo
liso e em válvulas cardíacas (27).
Os mecanismos envolvidos na calcificação vascular em DRC incluem a precipitação
passiva do cálcio e fosfato na presença de concentrações extracelulares excessivamente
elevadas, efeitos dos indutores de transformação osteogénica e formação de
hidroxiapatite e deficiência dos inibidores da calcificação (27,51).
A calcificação da artéria aorta associada a perda de elasticidade favorece o
aparecimento de HVE aumentando o risco CV nestes doentes (52). Um aumento do
fosfato sérico também está normalmente associado a um aumento do risco
cardiovascular por agravamento da calcificação vascular (53). A precipitação conjunta
do produto fosfo-cálcico aumentado pode promover a calcificação dos tecidos moles.
Níveis elevados de fosfato induzem uma diferenciação osteogénica das células de
músculo liso através da ativação de transportadores de sódio dependentes do fosfato que
posteriormente ativam a via Runx2/Cbfa1 (54).
Existe um tipo específico de calcificação vascular em doentes a realizar diálise
denominada calcifilaxia ou arteriopatia urémica calcificada que é caracterizada por
trombose e uma calcificação difusa da camada média das pequenas e médias artérias
que pode complicar com lesões ulceradas da pele. A calcifilaxia é o resultado de um
produto cálcio-fosfato elevado sem a presença de um processo osteogénico ativo (54).
Este é um processo raro, que afeta até 4% dos doentes a realizar hemodiálise,
tipicamente mulheres obesas e diabéticas. Está frequentemente associada a
35
hiperparatiroidismo secundário, hipercalcémia, hiperfosfatémia, malnutrição e por vezes
em doentes a realizar terapêutica com varfarina ou hipercoagulabilidade (27).
Entre os inibidores de calcificação destacam-se a fetuin-A e a proteína matriz Gla
(PMG) (27). Níveis reduzidos da primeira têm sido associados a uma aumento da
calcificação vascular e um aumento da mortalidade cardiovascular (55). A PMG é
também um inibidor da calcificação e por isso quando se encontra em níveis elevados
parece proteger contra a calcificação coronária (27).
Osteoprotegerina regula a ativação dos osteoclastos. Os DRET apresentam níveis
elevados de osteoprotegerina, correlacionando-se com a calcificação vascular e
permitindo predizer a mortalidade em doentes a realizar hemodiálise, em particular
naqueles que apresentam níveis de PCR elevados (56).
A presença de níveis elevados de pirofosfato previne a formação de cristais de
hidroxiapatites e a calcificação. Em pacientes a realizar diálise ocorre frequentemente
uma diminuição do pirofosfato devido à sua remoção durante a diálise o que pode ser
mais um dos mecanismos que contribui para uma calcificação vascular acelerada em
doentes a realizar hemodiálise (57).
Algumas proteínas morfogénicas ósseas (PMO), nomeadamente PMO-2 e PMO-4, têm
efeitos importantes na calcificação vascular. De destacar a capacidade de indução da
diferenciação osteogénica das células de músculo liso vascular, a indução da apoptose,
inibição dos efeitos da MGP, aumento do stress oxidativo e agravamento da função
endotelial. O PMO-7, ao contrário das duas anteriores, protege contra a calcificação
vascular. A sua expressão a nível renal diminui com a progressão da doença renal o que
reduz a capacidade de inibição da calcificação. Níveis reduzidos deste promovem um
aumento do fosfato sérico, que adversamente afeta o produto fosfo-cálcico e induz
36
alterações nas células vasculares de músculo liso com “metastização” da calcificação
(27).
A leptina, em resultado da sua menor eliminação renal, exibe níveis elevados que
induzem uma calcificação heterotópica devido à sua atuação nos recetores
hipotalâmicos provocando um aumento da atividade simpática que consequentemente
estimula os recetores B-adrenérgicos dos osteoblastos (58).
7. Homocisteinémia
A homocisteína é outro fator de risco que tem sido bastante estudado existindo vários
mecanismos plausíveis para que este aminoácido induza disfunção endotelial e doença
vascular. A hiperhomocisteinemia está associada a uma maior incidência de eventos
cardiovasculares em DRET e DRC (59). Apesar de a hiperhomocisteinemia ser
observada em 60-70% dos DRC e mais de 90% em DRET alguns estudos apontam para
que este não seja um fator de risco tão importante como a inflamação, stress oxidativo e
calcificação vascular (3). Contudo, o estudo de Heinz et al mostrou que um aumento de
5 mol/L do nível de homocisteína pode levar a um aumento da taxa de mortalidade em
doentes que não tomem ácido fólico (OR, 1.07) e também pode aumentar o risco de
DCV em DRET (OR, 1.09) (60). Shishehbor et al demonstraram que DRC com níveis
de homocisteína <10 µmol/L têm uma mortalidade semelhante aos que não têm doença
renal (61).
8. Anemia
A prevalência de anemia normocrómica e normocítica aumenta com a diminuição da
TFG. A anemia surge quando a clearance de creatinina é igual ou inferior a 30-40
mL/min sendo agravada com a progressão da doença (35). A patogénese desta
37
enfermidade é multifactorial. Contudo, o défice em eritropoietina é apontado como o
fator mais preponderante. Para além deste, a deficiência de ferro e o processo de
hemodiálise parecem desempenhar também um papel importante (62).
A anemia é geralmente bem tolerada porque o organismo apresenta vários mecanismos
de compensação capazes de manter a oxigenação dos tecidos. Todavia, se esta não for
compensada pode apresentar consequências severas para vários órgãos e sistemas (35).
A anemia tem um impacto negativo não apenas na qualidade de vida mas também na
sobrevivência. Entre as várias alterações fisiológicas associadas com a anemia em
DRET as mais importantes são: o aumento do débito cardíaco, a cardiomegália, a HVE
e a insuficiência cardíaca congestiva (35). A presença de anemia é um dos principais
fatores promotores da HVE, sendo que estudos mostram uma regressão parcial da HVE
após a correção da anemia, sendo que esta é mais evidente quanto mais grave for a
anemia (63). De acordo com os dados do Study of Left Ventricular Dysfunction um
hematócrito reduzido e uma diminuição da TFG têm um efeito sinérgico na taxa de
mortalidade (35).
Pacientes com uma anemia severa (hematócrito (Hto) < 27%) têm uma mortalidade
total aumentada em mais de 60% em relação aos doentes com anemia moderada (Hto
entre 31% e 33%) (45).
Apesar das evidências que demonstram a estreita relação entre o risco cardiovascular e
os níveis reduzidos do Hto, estudos recentes mostram que uma correção deste para
níveis normais (42%) está associada a uma elevada mortalidade. Assim o alvo
recomendado nesta situação passa por uma manutenção do Hto de 33% a 36% (45).
38
9. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Na DRC a ativação do sistema renina-angiotensina ocorre de vários modos. A
angiotensina II estimula a NAD(P)H oxidase que provoca a formação de anião
superóxido contribuindo para a disfunção endotelial e remodelação e crescimento
vascular (27). Quando a angiotensina II atua através do recetor AT1 estimula a
formação de ROS, através da NAD(P)H oxidase e outros sistemas enzimáticos, que
promovem uma elevação dos mediadores inflamatórios (incluindo citocinas,
quemoquinas, moléculas adesivas e o inibidor do ativador do plasminogénio 1). Em
conjunto, todos estes mecanismos de ação da angiotensina II promovem a disfunção
endotelial, remodelação vascular e progressão para aterosclerose.(27)
10. Outros
O papel das adipocinas, adiponectina e visfatina ainda não está bem definido porque
apesar de se esperar que em indivíduos obesos a libertação de adipocinas pro-
aterogénicas agravasse o prognóstico, o que se evidenciou, em alguns estudos, foi
precisamente o contrário (3).
Outros factores que têm merecido a atenção como indicadores de prognóstico em DRC
são os marcadores cardíacos volume-dependentes. Em doentes a realizar diálise tanto os
níveis de terminal N do pró-peptídeo natriurético cerebral como a troponina T têm valor
preditivo positivo em relação aos eventos CV (3).
A hiperatividade simpática apresenta um papel importante na DRC associada a
hipertensão. A isquémia renal, níveis elevados de angiotensina II e supressão do óxido
nítrico cerebral contribuem para a estimulação da atividade simpática. Uma
hiperatividade simpática mantida leva ao desenvolvimento de HVE por mecanismos
39
relacionados com o aumento da pressão arterial. De destacar que o SNS para além das
funções no sistema cardiovascular apresenta também um papel importante nos
mecanismos de controlo da resposta imune e inflamatória (35,45).
Uma boa estratificação clínica permite obter uma boa noção do risco apresentado pelos
doentes pré-transplante. De Lima et al mostrou que a estratificação pelos fatores de
risco apresentava uma sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e
valor preditivo negativo (VPN) de 61%, 66%, 59%, 69%, respetivamente, para predizer
a presença de doença coronária nestes doentes. Para além disso a capacidade de predizer
o aparecimento de eventos cardiovasculares pré-transplante também foi avaliada sendo
que esta estratégia apresentou uma sensibilidade, especificidade, VPP e VPN de 76%,
56%, 23% e 93%, respetivamente. Este estudo também demonstrou que uma boa
avaliação dos fatores de risco cardiovasculares tem um valor preditivo semelhante à
ESD e CPM (12).
40
Guidelines
41
Existe um conjunto de orientações que pretendem otimizar a avaliação do risco
cardiovascular em candidatos a transplante renal. O consenso científico realizado pela
American Heart Association (AHA) e pelo American College of Cardiology (ACC) em
2012 (11), as guidelines pré-operatórias de cirurgia não cardíaca de 2007 das
ACC/AHA (64), o consenso adquirido na conferência de Lisboa (65), as guidelines de
2005 da NKF/KDOQI (66) e as guidelines da American Society of Transplantation de
2001 (67) são as orientações com maior destaque na atualidade.
Consenso 2012 AHA
Estas orientações referem que a utilização de testes de stress não invasivos deve ser
equacionada em candidatos a transplante renal sem doença cardíaca, com base apenas
na presença de múltiplos fatores de risco para DC independentemente do estado
funcional do doente. Os fatores de risco considerados relevantes entre os candidatos a
transplante incluem: DM, doença cardiovascular prévia, >1 ano de diálise, HVE, idade
>60 anos, hábitos tabágicos, hipertensão e dislipidémia. O número específico de fatores
de risco a ser considerado ainda não está determinado mas pensa-se que 3 ou mais seja
um número razoável. Estas orientações referem ainda que apenas os doentes com
doença cardíaca estabelecida devem realizar uma avaliação inicial com o recurso a
angiografia coronária (11).
ACC/AHA 2007
As guidelines da ACC/AHA 2007 definem 4 patologias cardíacas que indicam risco
clínico major: síndromes coronárias instáveis, IC descompensada, arritmia significativa
e doença cardíaca valvular severa. A presença destas é indicação para a realização de
angiografia coronária. Na ausência destas, as guidelines supracitadas propõem uma
estratificação do risco tendo em conta a capacidade funcional dos doentes. Se o doente
42
se apresenta com um estado funcional ≥ 4 METS (METS é a capacidade para subir um
lanço de escadas) e não apresenta patologia cardíaca conhecida este é classificado como
de baixo risco e não tem indicação para a realização de exames. Os pacientes
assintomáticos devem ser estratificados de acordo com a presença ou ausência de
marcadores de risco como: DCI, IC prévia, DM, IR e doença cerebrovascular. Em
doentes com baixo estado funcional (<4 METS) a presença de um destes fatores
aumenta a probabilidade de DC. Para evitar testar todos os doentes com baixo estado
funcional, a ACC/AHA recomenda a avaliação por testes de stress apenas naqueles com
um certo número de fatores de risco de acordo com o risco específico da cirurgia. Os
testes não invasivos devem ser realizados se 3 ou mais fatores de risco estiverem
presentes e podem ser considerados se existirem 1-2 fatores (64). A avaliação pré-
transplante tendo em conta apenas o estado funcional tem algumas limitações. Num
estudo com 204 candidatos a transplante renal sem doença cardíaca grave, 80% dos
indivíduos apresentaram ≥4METS não sendo, por isso, um fator discriminatório para
DC (68).
Conferência de Lisboa 2007
Estas orientações apontam para que testes não invasivos ou invasivos devam ser
considerados em doentes de alto risco com as seguintes condições: DM; Antecedentes
de DCV; >1 ano de diálise, HVE, idade >60 anos, hábitos tabágicos, hipertensão e
dislipidémia.(65) A utilização destas orientações parece apresentar uma maior
sensibilidade e especificidade em relação à proposta pela ACC/AHA (sensibilidade 94%
vs 77% e especificidade 33% vs 24%) (68).
43
NKF/KDOQI 2005
Estas guidelines indicam que testes de stress não invasivos estão recomendados em:
todos os doentes com diabetes, todos os doentes com DC prévia, e em doentes não
diabéticos de alto risco (≥ 2 fatores de risco tradicionais; história de DCV; fração de
ejeção ventricular esquerda ≤ 40%).(66) Contudo, estudos atuais demonstram que não
se justifica a realização de um teste não invasivo a todos os doentes diabéticos.
Guidelines American Society of Transplantation 2001
A realização de um teste de stress não invasivo está indicado em pacientes de “alto
risco” definidos como: doentes com nefropatia diabética, doentes com antecedentes de
DIC ou doentes com ≥2 fatores de risco tradicionais. Estas guidelines alertam também
para a possibilidade de realizar uma angiografia coronária, com intuito de
revascularização pré-transplante, em doentes com teste de stress anormal (67).
44
Testes de avaliação cardiovascular
pré-transplante
45
O principal objetivo da avaliação pré-operatória é apurar a existência de doença
cardíaca. Esta avaliação deverá ser realizada numa fase inicial e novamente
imediatamente antes da transplantação para nos certificarmos que não houve alteração
da situação do doente.
Consideram-se doenças cardíacas graves ou instáveis as síndromes coronárias, a IC
descompensada, as arritmias significativas e a doença valvular severa. A presença de
pelo menos uma das patologias enunciadas está associada a elevadas taxas de morbi-
mortalidade cardiovascular e pode mesmo levar à prorrogação da cirurgia. A presença
de doenças cardíacas crónicas também tem indicação para uma investigação pré-
transplante, nomeadamente, a angina crónica limitativa, o EAM com <30 dias mas sem
sintomas de angina instável, a história de intervenção coronária percutânea (PCI) e/ou
bypass de artéria coronária (CABG), a IC, a doença valvular moderada ou cirurgia
valvular anterior e as arritmias.
Durante as décadas de 1970 a 1990 foram realizados estudos angiográficos que
identificaram uma alta proporção de doença coronária estenosante em doentes a realizar
diálise por longos períodos (11). Em estudos mais recentes, foi identificada DC
significativa em 53% duma amostra de 30 DRET, sem doença cardíaca prévia
conhecida. Neste estudo demonstrou-se também que 83% dos doentes com DM
apresentavam lesões coronárias obstruindo >50% das coronárias (69). Novos trabalhos
apontam que os doentes propostos para transplante renal apresentam taxas de doença
coronária entre os 42% e os 90%, sendo a prevalência mais alta em grupos classificados
como de “alto risco” pela utilização de critérios clínicos e critérios angiográficos de DC
mais abrangentes (12,70,71).
46
A transplantação renal é normalmente considerada uma cirurgia de risco intermédio,
contudo, poucos estudos avaliam a utilidade dos marcadores clínicos de risco para
eventos cardíacos adversos major (MACE) no pós-operatório imediato e nos 30 dias
após a cirurgia. Num estudo retrospetivo com 2187 transplantados, Aalten et al.
identificaram associações independentes entre a idade, a nefropatia diabética, a
claudicação e os eventos cardíacos anteriores e o risco aumentado de eventos cardíacos
nos 3 primeiros meses após o transplante renal (72).
Em candidatos a transplante renal o FHS apresenta uma fraca/moderada capacidade
para predizer o acontecimento de eventos coronários a longo prazo. Num estudo que
englobou transplantados renais com transplantes funcionais ao fim de 1 ano, o score de
FHS apenas previu 59% dos eventos coronários (73). Um estudo prospetivo com 540
transplantados seguidos, em média, 4,7 anos permitiu encontrar que o rácio entre os
casos observados e os esperados segundo o score de FHS foi de 1.64 (15).
47
Ecocardiografia
A NFK/KDOKI recomenda a realização de um ecocardiograma em repouso a todos os
doentes que iniciem diálise logo que estes se apresentem com o “peso seco” (idealmente
1 a 3 meses após o inicio de diálise) (66). Vários estudos têm demonstrado o valor
preditivo dos achados ecocardiográficos para eventos adversos em doentes a realizar
diálise, sendo que a realização do ecocardiograma apresenta-se com um grau de
recomendação forte (28,74). Nos dialisados, estudos demonstram a alta prevalência de
doenças estruturais cardíacas como HVE, valvulopatias e calcificação valvular que
estão associadas a IC como causa de morte (74). A realização da ecocardiografia é
recomendada uma vez que esta permite averiguar com elevado grau de certeza a
existência destas patologias.
Yamada et al. recorreram à realização de ecocardiografia para examinarem 1,254
doentes no primeiro mês de tratamento hemodialítico tendo identificado uma fração de
ejeção ventricular esquerda (FEVE)≤50% em 13,2% da população em estudo. A
diminuição da FEVE associa-se a um aumento da mortalidade de causa cardiovascular
chegando a atingir 9 vezes mais doentes (odds ratio 9.42) entre aqueles que se
apresentam com FEVE ≤30 em comparação com aqueles que têm FEVE≥60 (75).
Zoccali et al realizaram um estudo em 250 indivíduos a realizar hemodiálise e
verificaram que uma diminuição de 1% da FEVE se associava a um risco relativo de
1.04 para eventos cardiovasculares fatais ou não (76).
Num estudo com 485 pacientes com doença renal avançada foram incluídos como
preditores de mortalidade a FEVE em repouso e a presença de isquémia no
ecocardiograma de stress. A sobrevivência ao fim de 3 anos para doentes com um
ecocardiograma de stress normal foi superior a 70%, enquanto que para doentes com
48
lesões fixas ou isquémicas em menos de 25% dos segmentos do ventrículo esquerdo foi
de 57%. Em doentes com lesões atingindo mais de 25% dos segmentos do ventrículo
esquerdo a sobrevivência ainda foi menor, situando-se nos 48% (77).
A evidência de que a FEVE tem valor preditivo na sobrevivência dos doentes a longo
prazo apoia a necessidade de tentar identificar causas de diminuição da FEVE
reversíveis, e se possível tratá-las antes do transplante.
A presença de HVE é um achado ecocardiográfico frequente em doentes a realizar
terapia de substituição renal atingindo 70% a 80% desta população.
A prevalência de insuficiência cardíaca na população geral encontra-se entre 1% e 5%
enquanto nos doentes a realizar diálise este número ascende aos 30% (74).
A introdução do ecocardiograma 3D permitiu uma determinação mais precisa da massa,
volumes e FEVE. Este método específico, na população geral, apresenta uma acuidade
superior ao modo M e bidimensional perdendo apenas para a ressonância magnética
cardíaca (78).
Doença valvular
As orientações para avaliação da doença valvular em candidatos a transplante renal é
idêntica à da população geral e encontra-se descrita em detalhe no 2008 Focused
Update Incorporated into the ACC/AHA 2006 Guidelines for the Management of
Patients With Valvular Heart Disease, contudo existem algumas especificidades às
quais é preciso estar atento nestes doentes.
A calcificação valvular, como vimos anteriormente, está aumentada nos DRET e por
isso estes são considerados um grupo de risco para uma estenose aórtica de progressão
rápida. A ecocardiografia permitiu identificar calcificação valvular em 50% dos doentes
49
a realizar diálise contrastando com 5% a 10% detetados nos doentes com função renal
normal. Para além disso, nos doentes a realizar terapêutica de substituição renal a
prevalência de calcificações na aorta chega a atingir os 55% e a calcificação valvular
pode alcançar os 37.1% (74).
O ecocardiograma deve ser realizado em DRET com estenose aórtica pelo menos uma
vez por ano. No caso da estenose mitral a ecocardiografia deve ser realizada
imediatamente após a diálise, e com condições hemodinâmicas ótimas (frequência
cardíaca e pressão arterial), uma vez que, frequentemente a regurgitação mitral presente
é “funcional” (devido ao excesso de volume) e melhora após o transplante (11).
Hipertensão Pulmonar
A importância da hipertensão pulmonar (HTP) em doentes em lista de espera para
transplante renal ainda não é bem conhecida, no entanto, estudos sugerem que a
presença de HTP está associada a eventos adversos após o transplante.
Num estudo que englobou 215 candidatos a transplante verificou-se que a pressão
sistólica arterial pulmonar (PSAP) ≥50 mmHg está associada a um risco aumentado de
morte pós-transplante (OR, 3.75) sendo que a duração do tratamento de substituição
renal realizado pelo doente foi o fator de risco que melhor se relacionou com o aumento
da PSAP (79).
Apesar de serem necessários mais dados para confirmar estes achados é recomendada a
realização de um ecocardiograma em doentes a iniciar a diálise (nos 3 primeiros meses)
e no momento da realização do transplante (11).
50
Ecocardiograma de stress induzido por dobutamina (ESD)
O ESD apresenta-se como um meio de diagnóstico importante na deteção e prognóstico
de doença cardíaca isquémica.
De Lima et al realizaram um estudo em candidatos a transplante renal sujeitando-os a
uma angiografia coronária, estratificação clínica e dois testes não invasivos, ESD e
CPM com tecnécio 99 MIBI e dipiridamol, seguindo posteriormente estes doentes por
um período médio de 26 meses. Os pacientes selecionados apresentavam pelo menos
um dos seguintes fatores de risco: idade >50 anos, DM, angina, antecedentes de EAM
ou AVC, disfunção do ventrículo esquerdo e aterosclerose extra-cardíaca. Na tentativa
de diagnosticar DC com estenose de 70% nestes doentes, a ESD apresentou uma
sensibilidade de 44%, uma especificidade de 87%, um VPP de 72% e um VPN de 68%
(12,80).
Herzog et al compararam o resultado do ESD e da angiografia coronária (AC) em 50
doentes pré-transplante renal para a deteção de estenoses >50%, >70% e >75%. Dos 50
doentes, 20 apresentaram positividade para isquémia induzida. A sensibilidade e
especificidade para estenoses ≥50% foram respetivamente 52% e 74% enquanto que
para estenoses ≥75% foram de 75% e 76%, respetivamente. Num seguimento a longo-
prazo (22.5 ± 10.1 meses) 20% dos doentes que apresentaram valores negativos para a
ESD e 55% dos que apresentaram uma ESD positivo sofreram eventos cardíacos (EAM,
revascularização miocárdica ou morte de causa cardíaca) o que evidencia que um
resultado positivo no ESD tem valor prognóstico nestes doentes (81).
Tita C. et al realizaram um estudo retrospetivo de 149 doentes em que efetuaram ESD
antes do transplante renal. Neste estudo foi possível concluir que a ESD apresentava
uma sensibilidade de 37.5%, uma especificidade de 95.3%, um VPP de 33.3% e um
51
VPN de 96.1% para eventos cardíacos major no primeiro ano após o transplante renal.
A taxa de incidência de eventos no primeiro ano após o transplante foi de 4% para os
indivíduos com ESD negativo e de 30% nos indivíduos com ESD positivo. Tal como os
estudos anteriores já vinham demonstrando, podemos assim concluir que um ESD
positivo permite identificar indivíduos com elevado risco para eventos cardíacos
independentemente dos resultados da AC (82).
Qiangjun Cai et al demonstraram que a sensibilidade, especificidade, valor preditivo
positivo e negativo da ESD era de 88%, 62%, 65% e 87% respetivamente, para a
deteção de estenoses ≥70% (83).
Neste exame é importante destacar o seu elevado valor preditivo negativo o que é
especialmente adequado para a avaliação destes doentes. A associação de novas
técnicas, como o Doppler, pode melhorar a capacidade deste exame detetar DC num
único vaso, nomeadamente ao nível do território da circunflexa esquerda.
Este método tem vindo a tornar-se num dos métodos preferidos na avaliação dos
candidatos a transplante renal. Em primeiro lugar, a angiografia coronária (Gold
standard) para além de ser um exame invasivo e com o risco de desenvolvimento de
nefropatia de contraste é também um exame dispendioso. Em segundo lugar a utilização
da TC para “marcar o cálcio coronário” é também de utilidade limitada uma vez que
estes indivíduos apresentam uma extensa, prematura e rapidamente progressiva
calcificação coronária. Em terceiro lugar a ressonância magnética também se apresenta
como um método limitado para uma avaliação pré-transplante devido à possibilidade
dos DRET desenvolverem fibrose nefrogénica progressiva, secundária ao gadolíneo.
Em quarto lugar, a CPM apresentou em alguns estudos uma sensibilidade extremamente
inferior à registada pela ESD, sendo esta atribuída aos níveis elevados de adenosina nos
52
DRET e uma resposta limitada aos vasodilatadores (dipiridamol e adenosina) em
doentes diabéticos, com HVE e com calcificações extensas. Contudo, o ESD não é
perfeito e também apresenta as suas limitações. As limitações da ESD passam pela
presença de HVE de base, muito frequente nesta população, resultando num volume
intracavitário reduzido durante o pico de stress provocado pela dobutamina o que pode
diminuir a acuidade na deteção de pequenos defeitos da parede. Neste contexto, a
hipertrofia concêntrica é a principal causa de falsos negativos da ESD. Outro fator que
induz falsos negativos é a incapacidade de atingir a frequência cardíaca máxima (toma
de fármacos, por exemplo bloqueadores beta) o que leva a uma menor capacidade de
deteção de DC. Por outro lado, a dobutamina pode, por vezes, levar a crises
hipertensivas graves e impedir a realização completa do teste de stress.
53
Cintigrafia de perfusão miocárdica
A cintigrafia de perfusão miocárdica é frequentemente utilizada na estratificação do
risco cardiovascular na população geral (84). Contudo, em DRC a sua utilidade tem sido
questionada devido a uma reduzida sensibilidade nesta população específica (12,85).
Sete estudos avaliaram a sensibilidade e especificidade da cintigrafia de perfusão
miocárdica para deteção de doença coronária em DRET. A sensibilidade da cintigrafia
de perfusão miocárdica nestes doentes varia entre os 29%-92% e a especificidade
apresenta variações entre os 50%-88% (21).
Marwick et al realizaram um estudo em que testaram a sensibilidade da cintigrafia de
perfusão miocárdica com tálio-201 e dipiridamol para deteção de DC. Para isso
recorreram a dois grupos, um grupo controlo em que a cintigrafia apresentou uma
sensibilidade de 95% e um grupo de doentes a realizar diálise que apresentou uma
sensibilidade de 37% com uma especificidade modesta de 73% para a deteção de
estenoses de 50%. Boudreau et al reportaram uma sensibilidade de 86% e
especificidade de 72% para a cintigrafia com tálio-201 e dipiridamol para lesões com
redução do diâmetro coronário superiores a 70%. Vandenberg et al testaram a
cintigrafia definindo dois níveis distintos de diagnóstico, ou seja, estenoses >50% ou
estenoses >75%. Nos primeiros a sensibilidade foi de 53% e a especificidade de 73%
enquanto nos últimos a sensibilidade foi de 63% e a especificidade de 75% (80).
De Lima et al, em 2003, apresentaram um trabalho em que a sensibilidade do CPM para
identificar DC foi de 64% e a especificidade de 53% para estenoses superiores a 70%.
Neste trabalho De Lima tentou também identificar qual a eficácia deste teste para prever
a incidência de eventos cardíacos, assumindo que a prevalência dos eventos cardíacos
54
era de 15%, e os resultados obtidos traduziram-se numa sensibilidade de 63% e
especificidade de 58% (12).
A baixa sensibilidade da cintigrafia de perfusão do miocárdio em DRC tem sido
atribuída a vários fatores. Os doentes com DRC têm níveis basais elevados de adenosina
o que resulta em níveis elevados de fluxo coronário mesmo em repouso. A cintigrafia de
perfusão miocárdica recorre ao dipiridamol (que aumenta os níveis de adenosina
endógena) ou adenosina como vasodilatadores de modo a induzir stress por diminuição
do fluxo de reserva coronário provocando, deste modo, a isquémia miocárdica.
Contudo, nos doentes com DRC o alto débito sanguíneo de reserva pode mascarar o
stress provocado pelos vasodilatadores comprometendo assim a sensibilidade da CPM
devido a uma menor heterogeneidade da marcação pelo radioisótopo que é a base para o
diagnóstico neste exame. A utilização de anti-anginosos também reduz a sensibilidade
da CPM por diminuírem a isquémia (80). Outras razões para a existência de tantos
falsos negativos incluem: a existência de lesão isquémica global, a presença de
colaterais que previnem o aparecimento de zonas heterogéneas do fluxo e a prevalência
elevada de HVE nestes indivíduos (21,86).
Apesar das limitações da CPM na população de doentes com DRC esta mostrou
recentemente fornecer informações importantes na abordagem pré-transplante renal.
Patel et al estudaram 600 pacientes que realizaram uma avaliação pré-transplante renal
sendo que 174 deles realizaram CPM. Nestes pacientes uma CPM patológica permitiu
prever o acontecimento de eventos adversos posteriores enquanto um resultado normal
no CPM associou-se a uma ausência de doença em 97% dos doentes num período de 42
meses. Assim, uma CPM negativa permite afirmar um prognóstico favorável a curto e
longo prazo com uma taxa de eventos cardíacos baixa. Pelo contrário, uma CPM
positiva apresenta-se com uma taxa de eventos cardíacos elevada sendo importante
55
considerar uma medicação agressiva e/ou uma revascularização em casos de isquémia
severa (87).
Rabbat et al referem que em comparação com os indivíduos com testes normais aqueles
que apresentam evidência de isquémia induzida têm um risco 6 vezes superior de
apresentar um EAM e 4 vezes mais risco de morte de causa cardíaca. Em indivíduos que
exibem defeitos fixos verifica-se um aumento do risco de morte cardíaca (OR, 4.7)
apesar de não estar aumentado o risco de EAM (OR, 1.1) (88).
De Lima et al mostraram que embora o uso de CPM permita identificar pacientes com
alto risco de apresentarem DCV não oferece vantagens em relação à estratificação
clínica rigorosa. Os resultados apontam para que em indivíduos com baixo risco a
realização da CPM não traga benefícios (12).
Num estudo com 126 pacientes com DRET que realizaram uma cintigrafia de perfusão
com tecnécio-99m como parte integrante da avaliação pré-transplante dos doentes, a
presença de um defeito reversível apresentava um risco relativo de 3 para eventos
cardíacos pós-transplante e um risco de morte 2 vezes superior quando comparados com
os doentes com resultados normais (89).
56
Comparação entre ESD e CPM
Nos doentes com insuficiência renal a sensibilidade e especificidade dos testes não-
invasivos para DC são insuficientes. Contudo, tanto a ESD como a CPM parecem
apresentar VPP e VPN elevados para eventos cardiovasculares.
Vários estudos têm sido realizados com o intuito de se perceber qual a sensibilidade e
especificidade dos vários exames não invasivos na identificação de lesões coronárias em
DRC no estádio 5 (11). Entre estes estudos, o ESD e a CPM têm sensibilidades que
variam entre os 44% a 89% e 29% a 92%, respetivamente, e especificidades entre 71%
a 94% e 67% a 89% respetivamente, para identificar uma ou mais estenoses coronárias
com >70% (11). Apesar das grandes variações na especificidade e sensibilidade para
estes dois exames, os resultados anormais para CPM e ESD têm sido associados a um
valor prognóstico para eventos cardíacos e mortalidade em DRET
(20,22,82,83,87,88,90).
57
Eletrocardiograma em repouso e Prova de esforço
O ECG é um exame que segundo as guidelines deve ser realizado num período inferior
a 30 dias antes da cirurgia (64). Vários estudos demonstram que a realização pré-
operatória de um ECG de 12 derivações apresenta capacidade de predizer a ocorrência
de eventos adversos tanto na população geral como nos candidatos a transplante (11).
Sharma et al. mostraram que um ECG anormal foi encontrado em cerca de 46% dos
doentes com DRC, apresentando uma sensibilidade de 77% mas uma especificidade de
apenas 58% na deteção de DC severa (70). A alta prevalência de doenças do miocárdio
de base (principalmente HVE), DC, doença microvascular, arritmias e alterações
eletrolíticas nos DRET justificam o número de ECG’s alterados (70).
Abe et al realizaram um ECG de rotina a 221 doentes a realizar hemodiálise e
compararam esses resultados com os obtidos para DRC não dependes de diálise e
indivíduos saudáveis. A incidência de ECG anormais foi de 65% para o grupo a realizar
diálise, 41% para os DRC e apenas 5% para os doentes sem doença renal. Neste mesmo
estudo conseguiu-se apurar quais as principais alterações eletrocardiográficas que
afetam os doentes a realizar diálise: HVE (19%), alterações sugestivas de isquémia
(7.2%), contrações ventriculares prematuras (6.8%), alterações inespecíficas do
segmento ST-T (6%), fibrilação auricular (5.4%), alargamento da aurícula esquerda
(2.7%) e EAM antigo (1.4%) (91).
Uma análise isolada do ECG em pacientes submetidos a hemodiálise mostrou que a
presença de depressão do segmento ST durante as sessões foi um marcador da presença
de DC (92).
58
A prova de esforço tem uma fraca acuidade de diagnóstico para DC em doentes com
DRET apresentando uma sensibilidade de 35% e uma especificidade de 64%, ou seja,
muito mais baixa do que na população sem doença renal. A prova de esforço encontra
as suas maiores limitações na reduzida capacidade física destes doentes e consequente
inabilidade de atingir a frequência cardíaca necessária mas também na existência de um
número significativo de alterações no ECG em repouso (70).
Outros autores não encontraram qualquer capacidade preditiva tanto no ECG em
repouso como na prova de esforço (85).
Apesar da existência de resultados inconsistentes nesta área, parece ser razoável a
realização de um ECG em todos os candidatos a transplante renal pelo seu baixo custo e
também pelo seu valor na estratificação global do risco quando se encontram ECG’s
anormais.
59
Angiografia Coronária
A AC é considerada o meio complementar de diagnóstico Gold standard para o
diagnóstico de doença coronária em pacientes com e sem doença renal avançada (12).
De Lima et al demonstraram que a angiografia era o exame com melhor capacidade
preditiva para a ocorrência de eventos cardíacos em candidatos a transplante renal.
Neste estudo a angiografia coronária apresentava uma sensibilidade, especificidade,
VPP e VPN de 86%, 65%, 30% e 96%, respetivamente, para prever a ocorrência de
eventos cardíacos. Foi possível apurar também que cerca de 42% dos indivíduos
apresentavam, na avaliação pré-transplante, estenoses coronárias significativas (≥70%)
(12).
Atualmente considera-se que a realização deste exame deve ser ponderada em pacientes
a realizar diálise que apresentem um teste de stress positivo ou exibam sinais de doença
arterial coronária e que são candidatos a eventual tratamento de revascularização. As
principais razões para se preferir a realização de um teste não invasivo numa abordagem
inicial estão relacionadas com os riscos inerentes ao procedimento nomeadamente o
risco de desenvolver uma nefropatia de contraste e os custos elevados do procedimento.
A nefropatia de contraste é definida como um aumento da creatinina sérica superior a
25% após 48h da exposição ao contraste, podendo atingir um aumento de 50% em
doentes com nefropatia diabética (80).
60
Tomografia Computorizada com Score de cálcio
A tomografia computorizada sem contraste para deteção e quantificação das
calcificações coronárias mostrou uma capacidade de predizer o risco cardiovascular
melhor do que o score de FHS em doentes assintomáticos e sem doença renal (93).
Apesar desta associação positiva entre um score de cálcio e a presença de doença
coronária na população geral, nos DRET esta parece ter algumas limitações devido à
elevada prevalência de deposição de cálcio nas artérias coronárias nestes doentes. Raggi
et al mostraram uma elevação do score de cálcio por TC em mais de 83% dos 205
doentes a realizar hemodiálise. Outros estudos mostraram em DRET uma maior
incidência de calcificações intra-coronárias do que em doentes sem doença renal.
Apesar de um estudo, em doentes a realizar diálise, demonstrar a capacidade da
quantificação do score de cálcio por TC em predizer a mortalidade de causa
cardiovascular a longo prazo, outros estudos demonstraram uma baixa correlação entre
o estudo por TC e a probabilidade de DC em pacientes com doença renal avançada. Este
achado pode refletir a alta prevalência e calcificação vascular da média em DRET em
comparação com a calcificação da camada íntima encontrada na população não-DRET.
A angiografia cardíaca por TC é um método altamente sensível para a avaliação de
doentes sintomáticos com uma baixa ou intermédia probabilidade para doença coronária
obstrutiva. No entanto, ainda não existem estudos sobre a sua capacidade de deteção de
lesões em DRET, sendo que a sua capacidade poderá ser limitada tendo em conta a alta
incidência de lesões ateroscleróticas calcificadas. Para além disso, a necessidade de
utilização de contraste iodado pode levar a lesão renal (24).
61
Biomarcadores
As troponinas T e I, o peptídeo natriurético cerebral (BNP), o fragmento N-terminal do
peptídeo natriurético tipo pro-B (NT-pro-BNP), a PCR ultra sensível e a albumina
modificada por isquémia estão aumentadas nos portadores de DRET e têm a capacidade
para prever a mortalidade cardiovascular numa análise pré-transplante (94–97).
BNP e NT-pro-BNP
Os níveis de BNP e NT-pro-BNP encontram-se frequentemente elevados nesta
população devido a uma elevada prevalência de alterações estruturais e funcionais do
ventrículo esquerdo e isquémia miocárdica. A disfunção renal está também associada a
uma elevação dos níveis destes marcadores, sendo que esta é o maior viés na utilização
do BNP e NT-pro-BNP, sugerindo-se por isso uma interpretação destes valores à luz do
grau de insuficiência renal (98).
O estudo de Apple et al analisou os níveis de NT-pro-BNP em 399 doentes antes destes
iniciarem hemodiálise. Após um seguimento de 24 meses, a análise do terceiro quartil
permitiu verificar que este era capaz de predizer significativamente a mortalidade
cardiovascular (95). Outros estudos têm vindo a confirmar a capacidade de predizer
eventos cardiovasculares e a mortalidade do BNP e NT-pro-BNP. Um estudo recente
demonstrou que o nível de NT-pro BNP apresentava uma maior capacidade de predição
de disfunção cardíaca e mortalidade global e de causa cardiovascular relativamente aos
níveis de TnT (99).
62
Troponinas Cardíacas
Dentro das aplicações dos níveis séricos das troponinas em candidatos a transplante
renal incluem-se a estratificação do risco numa abordagem inicial da doença, a
vigilância após a colocação em lista de espera e como uma referência caso surjam
sintomas de uma síndrome coronária aguda (11).
Uma elevação e queda rápida do nível das troponinas com sinais clínicos e sintomas
adequados são indicadores de DC aguda, no entanto, uma elevação persistente destas
sugere um stress cardíaco como, excesso de volume, hipertensão descontrolada ou
hipertrofia ventricular esquerda.
A elevação persistente da cTnT correlaciona-se com a mortalidade total e mortalidade
cardíaca em pacientes assintomáticos em diálise. Uma meta-análise de 28 estudos
demonstrou que uma concentração de cTnT>0.10ng/mL em pacientes com DRET
aumenta o risco de mortalidade para o dobro relativamente a DRET com baixos níveis
de cTnT (96).
Apesar do uso do doseamento das troponinas para estratificação do prognóstico da
mortalidade em doentes com DRC avançada já ter sido aceite por algumas entidades, o
seu uso na prática clínica ainda não é suportado pelas guidelines da NFK/KDOQI (11).
Sharma et al, em 2006, mostraram que uma elevação concomitante de cTnT>0.06
ng/mL e albumina modificada por isquémia >95kU/L em 144 potenciais transplantados
estava associada a um risco de mortalidade cardiovascular acrescido de 7 vezes num
período médio de 2.3 anos (97).
Hickson et al estudaram 644 candidatos a transplante renal definindo 4 níveis distintos
para a cTnT (<0.01, 0.01-0.03, 0.04-0.09 e >0.10 ng/mL) e verificaram que um aumento
63
no nível das cTnT estava associado a um risco de mortalidade acrescido de 64%. Num
seguimento médio de 28 meses cada aumento de nível das cTnT estava associado a um
risco acrescido de 58% para MACE após o transplante (71).
Apesar destes estudos apontarem para uma boa capacidade das troponinas predizerem
eventos cardiovasculares existe a necessidade de se realizar mais estudos para que se
possam tirar conclusões mais adequadas.
64
Ressonância Magnética
Esta técnica é atualmente o Gold standard para a análise de massa, volumes e função
cardíaca, além de detetar a presença e extensão de fibrose miocárdica. Em comparação
com a ecocardiografia esta é menos afetada pelas variações de volume após uma sessão
de hemodiálise. No entanto, a ampla utilização desta técnica é limitada por vários
fatores nomeadamente baixa disponibilidade, custos elevados, contraindicações formais
(claustrofobia e dispositivos cardíacos implantáveis) e pelo risco de fibrose nefrogénica
progressiva, secundária ao gadolíneo, em portadores de DRC avançada (78).
Em conclusão e tendo em conta todas as evidências expostas, apresentamos um
algoritmo baseado no exposto. (Figura 2).
65
Figura 2 – Quadro-resumo.
Sem FR
Considerar se <3 FR
Avaliação cardíaca pré-transplante
História clínica e exame físico
• Angina instável • IC descompensada ou
baixa fração de ejeção <40%
• Arritmia ventricular • Doença valvular
Fatores de Risco (FR)
Idade >60 anos
História de angina
Antecedentes de EAM
FR tradicionais
Elevação da PCR
Aumento do PxCa
>1 ano de diálise
Alterações ECG
Angiografia
≥ 3 FR
Considerar também com 1-2 FR
<4 METS
ECG, ECO, DSE, CPM
Biomarcadores, RM, TCSC,
ACTC
Inconclusivo ou Positivo para isquémia ou baixa
fração de ejeção Negativo
Angiografia
Risco cardíaco
aceitável para
transplante
renal
Sim – Alto Risco
Não
ACC/AHA 2007
Status funcional
Risco Intermédio/
alto Baixo Risco
>4 METS
Obtido recorrendo a
ACC/AHA 2007, AHA
2012, C. Lisboa 2007
e resultados da
revisão realizada
Baseado nos dados
obtidos na pesquisa
bibliográfica.
?
66
Conclusão
67
Nesta revisão bibliográfica propusemo-nos a averiguar quais seriam as melhores
estratégias para estratificar o risco cardiovascular nos doentes pré-transplante renal.
Atualmente a estratificação clínica inicial de que são alvo os candidatos a transplante
renal baseia-se essencialmente nos fatores de risco tradicionais, o que se provou ser
ineficaz na avaliação pré-cirúrgica. O meio interno destes doentes é único, apresentando
um conjunto de fatores de risco cardiovasculares que não são frequentes na população
geral. Porém, não está disponível qualquer informação que recomende uma avaliação
cardiovascular baseada nos fatores de risco não tradicionais, nomeadamente a
hiperhomocisteinémia, o aumento do produto fosfo-cálcico, aumento da PCR, toxinas
urémicas e a duração do tratamento de substituição renal. Perante as evidências
descritas ao longo desta revisão bibliográfica recomenda-se a incorporação progressiva
de alguns destes fatores na avaliação pré-transplante desta população.
Baseando-nos nas evidências disponíveis, doentes com idade superior a 60 anos,
história de angina, antecedentes de EAM, diabetes e outros fatores de risco tradicionais
têm indicação para iniciar a sua avaliação por um teste não invasivo. Entre os testes não
invasivos habitualmente mais utilizados encontram-se a ESD e a CPM. A ESD parece
ser o teste não invasivo mais indicado a realizar numa primeira fase, uma vez que para
além de demonstrar uma maior sensibilidade, nos vários estudos realizados, detém a
possibilidade de avaliar também as cavidades cardíacas, as válvulas e a existência de
HVE. A CPM nestes doentes apresenta sensibilidades que variam entre 29%-92% e uma
especificidade entre 50%-88%. Estes resultados são em parte justificados por um
aumento dos níveis de adenosina. Em comparação com a ESD este exame demonstra
em vários estudos comparativos uma menor acuidade. Independentemente do tipo de
68
teste de stress não invasivo é necessário atingir níveis de stress suficientemente
elevados para evitar falsos negativos.
No estudo pré-transplante renal, a execução de uma ecocardiografia é recomendada
devido à sua elevada capacidade de detetar patologias como HVE e valvulopatias. Para
além disso, uma diminuição da FEVE demonstrou ser um fator preditivo de eventos
cardiovasculares no período pós-transplante.
O ECG em repouso apresenta uma sensibilidade razoável para detetar alterações a nível
cardíaco. Contudo, vários autores não encontraram qualquer capacidade preditiva tanto
no ECG em repouso como na prova de esforço. Apesar da existência de resultados
divergentes nesta área, parece ser razoável a realização de um ECG em todos os
candidatos a transplante renal.
A revisão bibliográfica evidencia que as troponinas têm capacidade de predizer eventos
cardiovasculares no pós-transplante, existindo contudo, a necessidade de se realizar
mais estudos para que se possam tirar conclusões mais adequadas. Níveis elevados de
BNP e NT-pro-BNP parecem também ter uma boa capacidade para predizer DCV pré-
transplante. A sua utilização no processo de avaliação destes doentes parece justificar-
se, no entanto, é necessário um maior suporte científico com base em mais estudos
prospetivos.
Demonstrou-se uma associação positiva entre um score de cálcio determinado por
tomografia computorizada e a presença de doença coronária na população geral, porém,
nos DRET a TC tem algumas limitações devido à elevada prevalência de deposição de
cálcio nas artérias coronárias nestes doentes. A angiografia cardíaca por TC é um exame
altamente sensível para deteção de doença coronária obstrutiva, no entanto, a escassa
bibliografia do seu uso em DRET não permite tirar conclusões sobre a sua utilização.
69
A ressonância magnética é um bom exame na população geral mas a necessidade de
administração de gadolíneo limita a sua utilização nos candidatos a transplante renal.
A angiografia coronária estará indicada apenas em situações de doença cardíaca ativa,
ou seja doentes de alto risco, e quando existir um teste de stress positivo. Contudo, a
sensibilidade insatisfatória dos testes não invasivos leva a que se pondere a realização
de uma angiografia em doentes com elevado número de fatores de risco apesar de um
teste de stress negativo. A realização desta faz-se unicamente com intuito terapêutico.
Pensamos que urge a necessidade de realizar estudos prospetivos bem estruturados para
identificarmos qual a melhor estratégia na estratificação do risco cardiovascular dos
doentes pré-transplante renal.
70
Agradecimentos
Quero mencionar aqui algumas pessoas que contribuíram, de uma forma direta ou
indireta, para que este trabalho fosse concluído com sucesso. Agradeço assim:
À Professora Doutora Maria João pela orientação rigorosa e séria, pela disponibilidade e
prontidão para ajudar, pela crítica construtiva e pela simpatia que sempre apresentou ao
longo da elaboração deste trabalho.
À Dra Joana Moura, coorientadora desta tese, pelo trabalho incansável e o muito tempo
despendido na revisão deste trabalho e pelas críticas construtivas e sinceras.
À Vanessa Mendes pela ajuda na elaboração deste trabalho, pelo apoio permanente e
pela paciência demonstrada nos momentos difíceis.
Por último, mas não menos importante, à minha família, em particular aos meus Pais e
Irmão, pelo apoio incondicional e por me oferecerem todas as condições necessárias
para que este trabalho fosse possível.
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