Artrite Reumatóide e Periodontite: conseqüência de um ... … · Artrite Idiopática Juvenil Quando os sinais da artrite crônica ocorrem em crianças e adolescentes antes dos

Artrite Reumatóide e

Periodontite: conseqüência de

um desequilíbrio nas reações

imuno-inflamatórias?

30/05/2011 1Carlos Marcelo Figueredo, PhD

230/05/2011 Carlos Marcelo Figueredo, PhD

Referências

As referências seguem o capítulo do livro da SOBRAPE, sendo a maioria omitida na presente apresentação.



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AR e Periodontite

A Artrite reumatóide (AR) e a periodontite são doenças crônicas inflamatórias muito freqüentes e têm sido clinicamente associadas tanto em adultos como em idades precoces.

Além da coexistência clínica, têm sido demonstradas algumas similaridades entre os mecanismos patogênicos destas doenças.


AR e Periodontite

Ambas as condições estão associadas a uma resposta inflamatória exacerbada, regulada por uma infiltração de células imunes, enzimas e citocinas, características da inflamação crônica, da qual resulta a destruição tecidual.


Artrite Crônica

A artrite é definida como a inflamação da articulação e é caracterizada pela presença de edema, hiperemia, dor local, limitação de movimentos e impotência funcional, persistindo por mais de 6 semanas.

É caracterizada por uma inflamação da membrana sinovial que gera a destruição progressiva da cartilagem e do osso articular.


ETIOLOGIA

30/05/2011 Carlos Marcelo Figueredo, PhD 12

Etiologia da artrite reumatóide

Acredita-se que a artrite possa ser desencadeada por uma infecção viral ou bacteriana, por stresspsicológico, níveis hormonais anormais ou trauma nas articulações.


Etiologia da artrite reumatóide

Outra hipótese para justificar o desenvolvimento de doenças auto-imunes seria o mimetismo molecular.

Assim, mesmo em indivíduos normais, proteínas virais ou de outros agentes infecciosos poderiam conter estruturas protéicas ou formas que mimetizariam proteínas do hospedeiro, desencadeando uma reação cruzada dirigida a antígenos do próprio hospedeiro.




Patogenia

Possíveis hipóteses para uma associação


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Agente etiológico

Invasão bacteriana

Proteases bacterianas

Destruição tecidual

NeutrófilosMonócitosLinfócitos

ProteasesRLO MMP

Ativação de osteoclastos

EpitélioEndotélioFibroblastos

Sinais pró inflamatórios IL-1 TNF



Citocinas na periodontite


Impacto na artrite

Perfil de Citocinas

Um padrão similar no perfil de citocinas tem sido observado entre pacientes com periodontite e AR.

Estudos avaliando o perfil de citocinas de ambas as doenças têm demonstrado altos níveis de IL-1β tanto no fluido sinovial quanto no fluido gengival . Além disso, o aumento de outras citocinas, como o TNF-α e IL-6, parece ser uma característica comum a ambas as doenças.


Perfil de Citocinas

uma associação bidirecional entre estas doenças via aumento sistêmico de citocinas parece aceitável.

A possibilidade de alguns indivíduos apresentarem uma predisposição a várias condições inflamatórias, apresentando um fenótipo hiper- inflamatório tem sido proposta.




Hiperatividade Neutrofílica



Os neutrófilos são as células mais importantes nas juntas de pacientes com artrite reumatóide ativa e parecem desempenhar uma importante função na periodontite.

Níveis aumentados de elastase, uma enzima liberada pelo neutrófilo quando ativado, são encontrados tanto no fluido sinovial de pacientes com AR como no fluido gengival de pacientes com periodontite.





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Degranulação



Necrose


Pico respiratório



De acordo com a literatura, elas existem em 3 estágios:

Quiescência

Pré-ativados

Ativados.



Uma doença pode funcionar como estímulo pré-ativadora de neutrófilos periféricos.

Esta pré-ativação neutrofílica poderia ser tanto resultado da atrite reumatóide quanto da periodontite, porque em ambas as doenças ocorre a circulação de citocinas capazes de pré-ativar neutrófilos como o TNF-α e a IL-1β.


Neutrófilos de pacientes com periodontite liberam signif. mais elastase após ativação in vitro. 30/05/2011 37Carlos Marcelo Figueredo, PhD

Este estudo mostra que neutrófilos de pacientes não tratados estão hiperreativos e que essa hiperreatividade leva a uma atividade proteolítica descontrolada no fluído desses pacientes.


Influência da Inflamação

Crônica sobre o Metabolismo

Ósseo


Influência da Inflamação Crônica

sobre o Metabolismo Ósseo

O sistema osteoprotegerina / ligante do receptor ativador do fator nuclear kB e o próprio receptor ativador do fator nuclear kB (OPG/RANKL/RANK) são os principais reguladores deste processo.



Influência da Inflamação Crônica

sobre o Metabolismo Ósseo

Recentemente, nosso grupo evidenciou uma diminuição da densidade radiográfica no osso alveolar de pacientes com artrite juvenil (dados não publicados).


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Carlos Marcelo S. Figueredo, Flávia S.F.F.Braga, Tânia L.O. Silva, Flávio R. Sztajnbok, Letícia A. Miranda, Ricardo G. Fischer, Areas Alessandra & Anders Gustafsson. Rheumatology International. Submitted.

Changes in the radiographic alveolar bone density in Juvenile Idiopathic Arthritis

patients


Artrite Idiopática Juvenil

Quando os sinais da artrite crônica ocorrem em crianças e adolescentes antes dos 16 anos de idade, sem causa conhecida, persistem por no mínimo seis semanas e outros processos patológicos são descartados do diagnóstico, ela é denominada de artrite idiopática juvenil (AIJ).


Abertura Máxima: 30 mm

Comprimento mandibular: 67,77mm

Comprimento Mandibular: 67,77mm

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ROSA et al., 2008


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Tabela 3: Mediana e intervalo interquartil da idade, densidade óssea alveolar(DOA), média da profundidade de sondagem nas faces mesiais dos primeirosmolares superiores (MPS), número de dentes perdidos (DP), percentual porindivíduo de sítios com profundidade de sondagem (PS) ≥ 4 mm, percentual desítios com placa visível (IPV) , percentual de sítios com sangramento àsondagem (ISG), níveis no fluido gengival de IL-1ß, Il-8, INF-γ e atividade deelastase, nos grupos AIJ e controle.

Variável AIJ (n=16) Controles (n=11) p valor a

Idade ( anos) 16,5 (3,75) 16 (4) 0,78

DOA (nível de cinza) 96,75 (40,62) 153,5 (19,5) 0, 001

MPS (mm) 3 (2) 3(2) 0,45

DP (N) 0 (1) 0(1) 0,91

PS ≥ 4 (%) 10,5 (19) 25(16) 0, 019

IPV (%) 17 (17,75) 22 (48) 0,27

ISG (%) 9 (28,75) 36(21) 0, 011

IL-8 (pg) 20,4 (7,18) 22,77 (2,92) 0, 002

IL-1β (pg) 2,42 (1,23) 2,66 (1,17) 0,15

INF-γ (pg) 0,62 (1,04) 0,56 (0,96) 0,77

Elastase (Abs) 0,71 (1,24) 0,36 (0,92) 0,28


Evidências de autoimunidade na

periodontite



periodontite

A auto-imunidade na AR tem sido sugerida há alguns anos. Uma das principais evidências era a presença do fator reumatóide, um auto-anticorpo destinado à porção Fc da imunoglobulina G.



periodontite

Na atualidade, as proteínas citrulinadas têm ganhado destaque no diagnóstico da AR e estão sendo reconhecidas como os verdadeiros auto-antígenos desta doença.



periodontite

Também não é recente a idéia de que a periodontite apresenta indícios de uma reação auto-imune.

Vários trabalhos têm pesquisado a presença de auto-anticorpos no fluido, soro e nos tecidos gengivais, além da presença de células B auto-reativas nas lesões periodontais (Ftis et al. 1986, Hirsch et al. 1988, Hendler et al. 2010).



periodontite

Colágeno tipo I

Hsp60 e seu homólogo bacteriano (GroEL)

anticorpos citoplasmáticos anti-neutrófilo (ANCA)


Benefícios das Terapias Utilizadas

Para AR no Periodonto


“O objetivo primário do tratamento desses pacientes é o controle da atividade da doença, preservando-se os danos físicos, sociais e emocionais, e minimizando-se as possíveis seqüelas”.

Sztajnbok et al. 2001


Desafio microbiológico

Prostaglandinas

Células do hospedeiro

Citoquinas

Acido nítrico

Osteoclastos Liberação de MMPs

Destruição conjuntiva e reab. óssea

Inicio e progressão da doença

AINEs

Inibidores do ácido nítrico

Receptores antagonistas

Tetraciclina não-

antimicrobiana

Tetraciclina não-

antimicrobiana

Bifosfonatos


Periodontite


Anti-protease

São substâncias que inibem a ação de enzimas proteolíticas.

Na periodontite, são fundamentais para a redução do dano tecidual causado pela hiper-resposta inflamatória.

Os mais conhecidos são:

Alpha – 1 – Antitripsina: A1AT

Alpha – 2 – Macroglobulina: A2MG

TIMP

Tetraciclina de baixa dose


Periostat® www.periostat.com

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Doxiciclina 20 mg em comprimidos.

Não possui atividade antibiótica.

Inibidor da metaloproteinase 8 (colagenase).

Posologia: 2 vezes ao dia durante 3 meses, porém é segura em até 1 ano de uso contínuo.



Anti-inflamatórios

Esteróides

Não-esteróides

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Antiinflamatórios não-esteróides (AINEs)

É um grupo variado de fármacos que têm em comum a capacidade de controlar a inflamação, causar analgesia, e de combater a hipertermia.


Inibidores não seletivos da COX-2

Aspirina: ácido acetilssalicílico.

Ibuprofeno: Derivados dos ácidos propiônico, sendo naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, fembufeno, indoprofeno, suprofeno e oxaprozin.

Paracetamol: pouca atividade antiinflamatória, mas alto poder analgésico. Atua por inibição da síntese das prostaglandinas.

Diclofenac: comercializado como Voltarem® e Cataflam® entre outros

Piroxicam: Inflamene ®


Inibidores seletivos da COX-2

A maior vantagem do uso dos AINEs seletivos é a baixa possibilidade de irritação de mucosa gástrica, uma vez que não inibe substancialmente a COX-1 que originará a PGE2, responsável pela muco-proteção gástrica, como ocorre nos não seletivos.

No entanto estudos têm demonstrado que a administração dos seletivos em pacientes portadores de úlceras gástricas ativas pode retardar a cicatrização destas, uma vez que a inibição da atividade da COX-2 também influencia na cicatrização das úlceras estomacais.


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CELEBRA (celecoxibe)Principais usos

Osteoartrite e cólicas menstruais Efeitos adversos graves

Pode causar problemas cardíacos quando consumido em doses diárias acima de 200 miligramas

Situação no BrasilEstá liberado. A Anvisa vai reavaliar o registro em

agosto

PREXIGE (lumiracoxibe) Principais usos

Osteoartrite, dores agudas, cólica menstrual Efeitos adversos graves

Hepatite, hemorragias, insuficiência renal, infarto Situação no Brasil

A Anvisa proibiu a venda dos comprimidos de 100 miligramas e suspendeu por 90 dias a venda dos de 400

miligramas

ARCOXIA (etoricoxibe)Principais usos

Crises de gota, inflamação na coluna e nas articulações Efeitos adversos graves

Eleva o risco de infarto e derrame, segundo alguns estudos

Situação no Brasil Está liberado. A Anvisa vai reavaliar o registro em

agosto

BEXTRA (parecoxibe)Principais usos

Osteoartrite, cólicas menstruais Efeitos adversos graves Reações dermatológicas

Situação no Brasil Apenas a versão injetável continua no mercado. A Anvisa vai reavaliar essa autorização em agosto

VIOXX (rofecoxibe)Principais usos

Cirurgias odontológicas, artrite reumatóide, tendinites Efeitos adversos graves

Infarto, derrame e problemas renais Situação no Brasil

Deixou de ser vendido em todos os países em 2004

O mais moderno nem sempre é o melhor!

A decadência da mais recente

classe de antiinflamatórios


The management of inflammation in periodontal

disease. Van Dyke, Journal of Periodontology, 2008, 1601-

1608.

Mediadores lipídicos pró-resolução da inflamação:

A principal idéia seria utilizar drogas que agiriam na restauração da homeostasia e não apenas como anti-inflamatórios.

LIPOXINA:

Molécula endógena produzida a partir do acido araquidônico.

Age como agonista na fase aguda da inflamação e promove cicatrização.


Moduladores lipídicos pró-resolução

Resolvina e protectina:

Derivados do ácido graxo ômega-3, possuem propriedades similares a lipoxina.

São proteínas descobertas recentemente, e com grande potencial na resolução da inflamação.

Podem não possuir os efeitos co-laterais dos AINEs.




Mecanismos de ação:

Limitação da migração de neutrófilos para o sítio da inflamação.

Ativação de macrófagos sem a produção de superóxido.

Estimulação da remoção de corpos apoptóticos de neutrófilos por macrófagos.




Um dos problemas dos inibidores de COX-2 seria a consequente inibição de mediadores lipídicos, como a PGE2, reduzindo a produção de lipoxinas necessárias para a homeostasia tecidual. (Levy et al. 2001)

Uma inflamação de baixa intensidade resultante da inibição poderia explicar um aumento do risco de infarto do miocardio em pacientes recebendo inibidores de COX-2 por longo períodos. (FitzGerald et al. 2007)



Resolvina E1 (RvE1):

Agentes que estimulam a resolução da inflamação podem oferecer alguma vantagem terapêutica no tratamento da periodontite em comparação a intervenções farmacológicas mais tradicionais.








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OMEGA-3 SOURCE ANTI-INFLAMMATORY VALUE

MOXXOR Mussel Oil 79.0 Potency

Fish Oil 0.50 Potency

Salmon Oil 0.32 Potency

Evening Primrose Oil 0.25 Potency

Flax Oil 0.2 Potency

MOXXOR MUSSEL OIL HAS AN ANTI-INFLAMMATORY VALUE THAT IS

158 times more effective than Fish Oil

247 times more effective than Salmon Oil

316 times more effective than Evening Primrose Oil

395 times more effective than Flax Oil


Oxidantes x anti-oxidantes




Conclusões

Para concluir, parece claro que a AR e a periodontite apresentam ligações biológicas e mecanismos patogênicos comuns.

O que ainda não está claro é se a AR influência a periodontite e vice-versa ou se alguns indivíduos são susceptíveis à doenças crônicas inflamatórias de uma forma geral, devido a uma alteração nos processos imunológicos.



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