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ctos genéticos da infertilid

Aspectos Geneticos Da Infertilidade

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Page 1: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Aspectos genéticos da infertilidade

Page 2: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

O QUE É INFERTILIDADE

Ausência de gravidez após um ano de relações sexuais regulares, sem o uso de qualquer método contraceptivo;

10% a 15% de todos os casais

Mulheres com abortos de repetição

Page 3: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE

ESTERILIDADE

é uma condição irreversível que impede a concepção, o que leva a uma total incapacidade de gerar filhos biológicos.

Page 4: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Etiologia

Fatores femininos

Inexplicado

Fatores masculinos

outros

Page 5: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas da Infertilidade

??

?

Page 6: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Ovulo deve ser liberado de um dos ovários

(ovulação);

Ovulo deve passar da trompa de Falópio para o

útero;

Espermatozóide deve se juntar com o óvulo na

trompa de Falópio (fertilização);

Ovulo fertilizado deve anexar à parede do útero

(implantação)

Infertilidade pode resultar de problemas que interferem

com qualquer uma dessas etapas.

Para que ocorra a gravidez:

Page 7: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Diagnóstico:

Análise da história sexual do casal (frequência e duração da relação sexual, utilização de lubrificantes);

avaliação da história clínica, exames clínicos e testes diagnósticos apropriados, que incluem investigaçãogenética.

Classificação:

Infertilidade Primária quando o casal nunca engravidou antes

Infertilidade Secundária quando o casal já teve gestação anterior.

Page 8: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Infertilidade sem causa

aparente

quando os ciclos menstruais são ovulatórios, as tubas uterinas têm

função adequada e o espermograma (exame para análise do número,

morfologia e viabilidade do espermatozóide) é normal.

Page 9: Aspectos Geneticos Da Infertilidade
Page 10: Aspectos Geneticos Da Infertilidade
Page 11: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

IdadeEstressedieta pobreFumoÁlcoolDSTsLimites de pesoIngestão de cafeínaMuito exercício

Fatores que Aumentam o risco de infertilidade

Page 12: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE FEMININA

Principais Causas:

Síndrome dos Ovários Policísticos  

sinais e sintomas que levantam a sua suspeita

Obesidade

Pilosidade aumentada

Irregularidades menstruais

AcneGoogle Chrome.lnk

Page 13: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Endometriose  

Doença congênita, em que existem focos de endométrio (epitélio que reveste a cavidade uterina) espalhados em várias regiões do corpo. As zonas mais frequêntes são:

Ovários

Trompas

Cavidade abdominal

Page 14: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Obstrução tubaria

A obstrução das trompas deve-se geralmente a uma infecção genital, que é assintomática.

Page 15: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Muco cervical incompetente

A cavidade uterina encontra-se protegida pelo muco que reveste o colo uterino. Este muco

cervical é também responsável pela limpeza e seleção dos espermatozóides. Se o muco

cervical não for competente, os espermatozóides não conseguem penetrar na cavidade uterina.

Page 16: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Anomalias do cariótipo

O cariótipo é a análise dos 46 cromossomas que todos nós possuímos nas células do corpo. Esta

análise efetua-se nos leucócitos (glóbulos brancos) obtidos por punção venosa. A alteração do número ou

da estrutura dos cromossomas está associado com insuficiência prematura do ovário, disfunção

ovulatória, produção de ovócitos imaturos, produção de ovócitos morfológica e/ou geneticamente

anormais, anomalias do desenvolvimento embrionário, falhas da implantação,

abortamentos de repetição e anomalias fetais.

Page 17: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Patologias uterina

Fibromiomas.

Hiperplasia benigna do endométrio

Endometrite

Sinéquias 

Page 18: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Tumores malignos

Os tumores malignos obrigam frequentemente à remoção

cirúrgica do órgão, a quimioterapia (QT) e a

radioterapia (RT). Quer a QT, quer a RT (se for pélvica), são

agentes esterilizantes dos ovários.

Page 19: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Gravidez ectópica

Quando a implantação e a gravidez ocorre na cavidade abdominal (se o ovócito fecundado cair da trompa para a cavidade abdominal) ou na trompa de Falópio, o tratamento obriga excisão da trompa afetada.

Page 20: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Interrupção voluntária da gravidez

Sobretudo se efetuada por pessoal não-médico e fora de instalações hospitalares, o aborto provocado pode originar lesões graves do

endométrio (sinéquias), infecções crônicas do endométrio (endometrite), infecções tubares (com obstrução das trompas) e perfuração uterina com

histerectomia de urgência.

Page 21: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Abortamentos de repetição

Os abortamentos do primeiro trimestre (até às 12 semanas de gestação) são geralmente devidos a

problemas genéticos parentais. Nestes casos incluem-se a idade avançada do ovário (após os 35 anos, a taxa de

erros ovocitários aumenta), as anomalias do cariótipo (erros genéticos no ovócito ou no espermatozóide que causam um desenvolvimento embrionário deficiente

Page 22: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Auto-anticorpos

As doenças auto-imunes são doenças genéticas em que o sistema imunológico da pessoa ataca o próprio organismo.

Nestes casos, as secreções uterinas contêm um excesso de anticorpos que pode impedir a implantação. Um caso

particular é o da mulher com anticorpos anti-espermatozóide, em que os anticorpos bloqueiam os espermatozóides, não os

deixando fecundar o ovócito.

Page 23: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causa desconhecida

Cerca de 10% dos casos de infertilidade parecem apresentar todo o sistema genital sem problemas, mas mesmo assim são inférteis. Em muitos casos, existem anomalias genéticas dos ovócitos, para os

quais não existem testes de detecção.

Page 24: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE FEMININA

CAUSA:

Falta de ovulação

Page 25: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Disfunções Hormonais

 

- Secreção insuficiente das hormonas (FSH, LH que vai segregar estrogénios e progesterona);

- Excesso de produção de prolactina;

- Utilização de medicamento à base de esteroídes, como a cortisona.

Page 26: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Ovários anormais que não permitem a ovulação.

Page 27: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Endometriose

Tecido endomentrial cresce na cavidade pélvica em torno do útero, trompas e ovários.

Causa fibrose na cavidade pélvica, que encerra os ovários, não permitindo a libertação de oócito.

Page 28: Aspectos Geneticos Da Infertilidade
Page 29: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE FEMININA

CAUSA:

Bloqueio das trompas de Falópio

Page 30: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Infecções

Como doenças sexualmente transmissíveis ou inflamações provocadas pelo DIU.

Page 31: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Malformação congênita.

Endometriose.

Page 32: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE FEMININA

CAUSA:

Secreções da vagina ou do colo do útero prejudiciais para os espermatozóides

Page 33: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Secreções vaginais agressivas. Secreções muito ácidas e alcalinas matam os espermatozóides.

Secreção de muco anormal pelo colo do útero. Um tampão de muco viscoso impede a fecundação

Page 34: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE FEMININA

CAUSA:

Interrupção da ovulação

Page 35: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Tumores uterinos, como fibromiomas

Endometriose

Page 36: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

• DEVIDO A:

Degeneração prematura do corpo amarelo. Faz baixar a secreção de progesterona e o endométrio é eliminado.

Page 37: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE FEMININA

CAUSA:

Idade

Page 38: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Aumento da probabilidade de formação de oócitos com um número anormal de cromossomos.

A incidência de erros ao longo da meiose aumenta com a idade (não disjunção).

Os embriões são abortados espontaneamente numa fase muito precoce e o aborto não é identificado como tal, mas confunde-se com a menstruação.

Page 39: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Anomalias do cariótipoO cariótipo é a análise dos 46 cromossomas que todos nós possuímos nas células do corpo. Esta análise efetua-se nos leucócitos (glóbulos brancos) obtidos por punção venosa. A alteração do número ou da estrutura dos cromossomas está associado com insuficiência prematura do ovário, disfunção

ovulatória, produção de ovócitos imaturos, produção de ovócitos morfológica e/ou geneticamente anormais,

anomalias do desenvolvimento embrionário, falhas da implantação,

abortamentos de repetição e anomalias fetais.

Page 40: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE FEMININA

CAUSA:

Álcool

Page 41: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Altera os níveis de estrogénio e progesterona e causa a menstruação sem ovulação.

Durante a gravidez, uma média de duas ou mais bebidas por dia pode causar problemas no feto.

Page 42: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE FEMININA

CAUSA:

Cafeína

Page 43: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Afecta a capacidade de conseguir engravidar e de prosseguir com a gravidez.

Isto porque, o corpo não processa tão bem a cafeína durante a fase lútea.

Existe um maior risco de aborto espontâneo, bem como uma diminuição no crescimento fetal associado ao consumo desta substância.

Page 44: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE FEMININA

CAUSA:

Tabaco

Page 45: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

- Entra na menopausa até 3 anos antes do normal;

- Leva à perda de estrogénios associada a hemorragias;

- Ciclo fértil mais curto;

- Gravidez Ectópica e o aborto espontâneo são consequências do tabaco, (as trompas e a mobilidade nas trompas são afectadas pelo fumo);

 

Page 46: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE FEMININA

CAUSA:

Peso

Page 47: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Peso a mais - problemas com ovulação e anomalias menstruais.

Peso a menos - Irregularidades na ovulação e menstruação. Estudos revelam que o aumento de peso restaura a menstruação e ovulação.

Page 48: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE FEMININA

CAUSA:

Ovários poliquísticos

Page 49: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

- Níveis elevados de LH;

- Testosterona elevada;

- Ovários aumentados, multicísticos;

- 10 folículos por ovário;

- Menstruação irregular:

- Hemorragia vaginal irregular e abundante;

- Acne;

- Obesidade.

Page 50: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Síndrome dos Ovários Policísticos

O ovário policístico (PCOS) apresenta sinais e sintomas que levantam a sua suspeita, como obesidade, pilosidade aumentada, acne, irregularidades menstruais.

No PCOS, os cistos impedem a formação de ovócitos maduros ou mesmo a ovulação porque respondem aos níveis hormonais e crescem, ocupando o espaço livre necessário para o desenvolvimento do ovócito.

O diagnóstico do PCOS faz-se por ecografia e dosagem hormonal dos andrógenos (aumentados) e da 21-hidroxilase (se diminuída, pedir estudo das mutações do gene).

A adolescente com PCOS deve efetuar medicação inibidora dos andrógenos, para não sofrer insuficiência prematura do ovário. Na idade que desejar engravidar, se tal não ocorrer espontaneamente após a suspensão da medicação, a mulher deve efetuar laparoscopia para cauterizar os cistos. Nos casos ligeiros, basta medicação com análogos da GnRH.

Causas comuns da infertilidade feminina

Page 51: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas comuns da infertilidade feminina

Endometriose

•A endometriose é também uma doença congênita, em que existem focos de endométrio (epitélio que reveste a cavidade uterina) espalhados em várias regiões do corpo (as zonas mais frequentes são os ovários, as trompas e a cavidade abdominal).

•Nesta doença, a mulher apresenta dores muito fortes antes da menstruação, durante a menstruação ou nas relações sexuais. Os focos ectópicos de endométrio surgem durante o desenvolvimento fetal.

•Não se sabe se é de causa genética ou se está ligado a fatores tóxicos ambientais.

•A endometriose causa disfunção ovulatória porque os focos ectópicos respondem aos níveis hormonais como se fossem o endométrio uterino, desregulando o ovário. Por laparoscopia (celioscopia: endoscopia da cavidade abdominal), estes focos podem ser destruídos por coagulação. No caso de cistos endometriais do ovário (endometrioma), deve-se efetuar exérese cirúrgica conservadora. Se tal não for possível e a doença for bilateral, deve-se poupar um dos ovários e tentar supressão com medicação usando análogos da GnRH até se conseguir o bebê. 

Page 52: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Patologia uterina

Fibromiomas. Os fibromas são tumores benignos da musculatura lisa (miométrio) do útero. Podem impedir a gravidez por ocupação de espaço e, se fizerem proeminência na cavidade uterina, dificultam a implantação e podem induzir abortamento.

Pólipos. São tumores benignos pediculados do endométrio. Causam frequentemente hemorragias, impedem a implantação devido a ocuparem espaço e a desencadearem inflamação, e podem induzir abortamento.

Hiperplasia benigna do endométrio. Por desregulação hormonal ou infecção crônica, o endométrio pode espessar de tal modo que impede a implantação ou induz abortamento.

Hipoplasia do endométrio. Se o endométrio não crescer (12-14 mm) na altura da implantação, a gravidez dificilmente poderá ocorrer. Deve-se a déficits hormonais ou a mutações genéticas dos receptores de hormônios esteróides como a progesterona e os estrogénios.

Endometrite. As infecções silenciosas do endométrio são frequentes, sendo geralmente causadas por bactérias de transmissão sexual ou pós-curetagem (micoplasma, clamidea, listeria). Em casos menos frequentes, pode ser devida à infecção persistente pelo parasita protozoário toxoplasma ou pelo vírus do colo uterino HPV (papiloma vírus humano). Estas infecções impedem a implantação e podem causar abortamento.

Sinéquias. São aderências (cicatrizes) do endométrio, geralmente secundárias a infecções genitais ou a curetagem (raspagem) do endométrio durante a interrupção voluntária da gravidez (IVG ou abortamento provocado). Dificultam a implantação e podem induzir abortamento.

Causas comuns da infertilidade feminina

Page 53: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas comuns da infertilidade feminina

Abortamentos de repetição

Os abortamentos do primeiro trimestre (até às 12 semanas de gestação) são geralmente devidos a problemas genéticos parentais. Nestes casos incluem-se a idade avançada do ovário (após os 35 anos, a taxa de erros ovocitários aumenta), as anomalias do cariótipo (erros genéticos no ovócito ou no espermatozóide que causam um desenvolvimento embrionário deficiente; nesta situação, o abortamento é considerado uma defesa materna contra um produto inviável ou fortemente anômalo), as doenças da coagulação e as doenças auto-imunes. Noutros casos, os abortamentos devem-se a causas não genéticas, como as sinéquias do endométrio, os pólipos do endométrio, a fibromas que fazem precedência para a cavidade uterina, a infecção das trompas ou a endometrite. 

Auto-anticorpos

As doenças auto-imunes são doenças genéticas em que o sistema imunológico da pessoa ataca o próprio organismo. Nestes casos, as secreções uterinas contêm um excesso de anticorpos que pode impedir a implantação. Um caso particular é o da mulher com anticorpos anti-espermatozóide, em que os anticorpos bloqueiam os espermatozóides, não os deixando fecundar o ovócito.

Page 54: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas comuns da infertilidade feminina

Malformações anatômicas

Existem mulheres que nascem com malformações anatômicas congênitas dos órgãos genitais. Estas malformações são muito raras e variadas, indo desde a ausência total do órgão até variados graus de dismorfia da vagina, útero, trompas e/ou ovários. Em casos também muito raros, pode ocorrer mau desenvolvimento anatômico com ambigüidade sexual (intersexo).

Anomalias do cariótipo

A alteração do número ou da estrutura dos cromossomos está associada com insuficiência prematura do ovário, disfunção ovulatória, produção de ovócitos imaturos, produção de ovócitos morfológica e/ou geneticamente anormais, anomalias do desenvolvimento embrionário, falhas da implantação, abortamentos de repetição e anomalias fetais.

Page 55: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas comuns da infertilidade masculinaVaricocele;

Falência testicular primária; Infecções seminais; Obstruções de epidídimo ou do canal deferente Alterações hormonais.

Alterações que afetam os espermatozóides:

número (oligozoospermia) ; mobilidade dos espermatozóides (astenozoospermia),

ausência (azoospermia) morfologia anormal (teratozoospermia).

Page 56: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE MASCULINA

CAUSA:

Ausência de espermatozóides (azoospermia) ou quantidade reduzida de espermatozóides (oligospermia).

O número médio de espermatozóides por ml de esperma é

120 000 000. Uma contagem de espermatozóides inferior a

20 000 000 por ml causa infertilidade.

Page 57: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Disfunções Hormonais

Secreção reduzida das hormonas hipofisárias LH e

FSH ou de testosterona.

Page 58: Aspectos Geneticos Da Infertilidade
Page 59: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Temperatura elevada durante a espermatogênese

Criptorquidismo – Os testículos não descem para dentro da

bolsa escrotal e permanecem no abdomen. O epitélio tubular degenera e os testículos são incapazes de formar

espermatozóides.

 

Page 60: Aspectos Geneticos Da Infertilidade
Page 61: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Temperatura elevada durante a espermatogênese

Veia Varicosa (dilatação de uma veia do cordão espermático que provem do Testículo) no escroto.

Produz calor e impede a maturação dos espermatozóides.

Page 62: Aspectos Geneticos Da Infertilidade
Page 63: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Doenças e infecções

Certas doenças causam a destruição do epitélio dos túbulos seminíferos.

Ex. Papeira e algumas doenças de transmissão sexual.

Herpes Genital Papeira

Gonorreia

Page 64: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Drogas e Radiações

 

Cocaína, maconha, arsênico, tabaco, chumbo, quimioterapia, alguns antibióticos e esteróides.

Page 65: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Causas genéticas

  Deleção (perda de um segmento de um cromossoma) do

cromossoma y que removem genes cujos produtos controlam a espermatogénese, ou mutações nos genes.

Page 66: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Um Exemplo…

A Síndrome de klinefelter

Homem com um cromossoma X extra

Page 67: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE MASCULINA

CAUSA:

Imobilidade dos Espermatozóides

Page 68: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Anormalidade morfológica

 

Os espermatozóides apresentam características morfológicas anormais que impedem a sua mobilidade.

 

 

Álcool

Page 69: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

Presença de leucócitos no esperma

Os leucócitos

- Produzem compostos tóxicos que se ligam à membrana citoplasmática dos espermatozóides;

- Destroem enzimas essenciais às reacções de produção de ATP, e o espermatozóide deixa de ter “força” para se mover.

Page 70: Aspectos Geneticos Da Infertilidade
Page 71: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE MASCULINA

CAUSA:

Anomalias nos espermatozóides (teratospermia)

Normal Anormais

Page 72: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

- Pode ser provocada por raios X, reacções alérgicas e alguns agentes anti-espermáticos.

- Alteração física dos espermatozóides. Que dificultam a fecundação, tornando-a quase impossível.

Page 73: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

INFERTILIDADE MASCULINA

CAUSA:

Impotência/ disfunção eréctil

Page 74: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

DEVIDO A:

- Incapacidade para conseguir erecção.

- Alterações do fluxo sanguíneo.

- Perturbações dos impulsos nervosos.

- Determinadas substâncias.

- Desequilíbrios hormonais.

Page 75: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas comuns da infertilidade masculina

Pre-testicular

EndócrinaHypogonadismo HypogonadotroficoHiperprolactinemia

DMHipotiroidismo

Abuso de esteróides androgênicos

Desordens durante a relação (coito)

Disfunção erétilDistúrbios ejaculatórios

Page 76: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas comuns da infertilidade masculina

PÓS-TESTICULAROBSTRUTIVAEPIDIDIMAL

VASAL

INFECÇÃO EM GLÂNDULA ACESSÓRIAPROSTITE

VESICULITE SEMINAL

IMUNOLÓGICAPÓS-VASECTOMIA

IDIOPÁTICA

Page 77: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas comuns da infertilidade masculina

TESTICULAR

GENÉTICOS

DELEÇÃO CRS Y

S. IMOTILIDADE CILIAR

CONGÊNITOS

CRIPTORQUIDIA

Page 78: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos pré-testiculares

Hiperplasia Adrenal Congênita

• Defeitos hereditários nas enzimas adrenais que regulam o metabolismo de esteróides.

• 5 enzimas participam na conversão do colesterol em testosterona, e todos eles podem ser alterados por mutações transmitidas em um padrão ligado ao X ou autossômica recessiva.

•90% envolvem deficiência de 21-hidroxilase.Þ Produção de testosterona OK,

Þ Cortisol e aldosterona .

Þ Virilização precoce de machos pode ocorrer devido a unidade supra-renal excessiva (corticotropina elevada) e acúmulo de esteróides androgênicos intermediários.

Urology. 2010 July ; 76(1): 25–31. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Page 79: Aspectos Geneticos Da Infertilidade
Page 80: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

90% dos casos HCSRInc.: 1: 14 000

Page 81: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos pré-testiculares

Hiperplasia Adrenal Congênita

• A infertilidade em homens com deficiência de 21-hidroxilase, pode resultar de tumores testiculares adrenais (TART), derivados de células pluripotentes dependentes de hormônios adrenocorticotrópicos (diminuição da espermatogênese e insuficiência das células de Leydig).

• Espermatogênese varia de acordo com a gravidade da doença e do manejo metabólico

•Andrógenos excessivos podem prejudicar produção dos hormônios folículo estimulante (FSH) e luteinizante (LH) de produção, fazendo com que o hipogonadismo central e resultando em azoospermia.

•Andrógenos adrenais podem induzir a maturação do axis hipotálamo-gonadal prematuramente e iniciar a espermatogênese.

Urology. 2010 July ; 76(1): 25–31. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Page 82: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos pré-testiculares

Síndromes de Insensibilidade androgênica

•Nas síndromes de insensibilidade a andrógenos, incluindo as S. de Reifenstein e Rosewater, o gene codificante para o receptor de andrógeno é funcionalmente alterado ou ausente, de modo que a testosterona e dihidrotestosterona não podem ativar os genes alvo. Existem centenas de mutações descritas para os genes codificantes de receptores androgênicos, que ocorrem em clusters em torno dos domínios funcionais do receptor.

•O quadro clínico varia desde mulheres fenotípicas com testículos intra-abdominais (insensibilidade androgênica completa) para homens saudáveis , mas inférteis.

• até 40% dos homens com baixa contagem de espermatozóides podem ter alterações sutis no receptor androgênico.

Urology. 2010 July ; 76(1): 25–31. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Page 83: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Síndrome de Insensibilidade

Androgênica (testículo feminilizante)

46,XY; genitais externos femininos aparentemente normais (graus

variados); vagina em fundo cego, não apresentam estruturas

paramesonéfricas (útero e tubas).

Testículo, no abdome ou no canal inguinal, produz testosterona

normalmente.

Ausência de receptores nas células-alvo.

Herança: Recessiva ligada ao cromossomo X.

Causas comuns da infertilidade masculina

Urology. 2010 July ; 76(1): 25–31. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Page 84: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos testiculares

Varicoceles

•dilatação do plexo venoso pampiniforme e da veia espermática interna•bem reconhecida causa de diminuição da função testicular•~ 16% dos adolescentes•~ 15-20% de todos os homens• 40% de homens inférteis•varicocele escrotal é a causa mais comum de baixa produção de esperma, diminuindo a qualidade do sêmen•Homens com varicocele apresentandoinfertilidade tem origem sua origem na adolecência• prevalência de varicocele na população fértil indica que a infertilidadepode indicar susceptibilidade genética associada com a inflamação• 6 genes implicados até o momento; MT-ATP6, MT-ATP, CACNA1C, MT-CO1, MT-CO2 e MT-ND3

Urology. 2010 July ; 76(1): 25–31. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Page 85: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos testiculares

Criptorquidiaectopia testicular ou distopia testicular

•defeito no desenvolvimento geniturinário masculino + comum.

•Existem duas fases de descida testicular, e as mutações podem afetar qualquer das fases:

Þ Fase abdominal de descida testicular: ocorre como os testículos descem do abdômen para meados do anel inguinal interno - regulada pela sinalização de insulina-like 3 (INSL3) através de relaxina / família receptor 2 insulina-like peptideo (RXFP2)

Þ Fase da descida testicular: o movimento dos testículos no escroto, é mediada através da ação dos androgênios sobre os seus receptores. Mutações em genes codificantes para receptores de andrógenos ou problemas síntese androgênios causam criptorquidismo inguinal.

Urology. 2010 July ; 76(1): 25–31. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Page 86: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos testiculares

Câncer testicular

•associado com 26 genes.

• exemplos incluem o Dicer RNase, o que ajuda na síntese microRNA. MicroRNAs se ligam e eliminar os RNAm complementares, evitando a tradução).

Urology. 2010 July ; 76(1): 25–31. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Page 87: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Disgenesia gonadal

•São fenotipicamente condições pleiomorficas que compartilham uma característica comum: a presença de gônadas histologicamente desordenados. As crianças com esses transtornos muitas vezes se apresentam inférteis

•Uma gama de cariótipos anormais e os fenótipos associados tem sido observados:• Mosaicismo 45 XO/46 XY (disgenesia gonadal com um testículo e gônada disgênica),• 46 XY disgenesia testicular (gônadas estriadas bilaterais).

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos testiculares

Urology. 2010 July ; 76(1): 25–31. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Page 88: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Deficiência de 5a-redutase

• Doença autossômica recessiva• Incompleta virilização da genitália externa• Testículos e estruturas dos ductos genitais internos normais

• Enzimas 5a-reductase falham na conversão da testosterona em diidrotestosterona (DHT). • Vesículas seminais são rudimentares, a próstata pode estar ausente, e os testículos estão dentro do canal inguinal ou dobras labioscrotal.

•Paternidade natural é rara, mas possível.

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos testiculares

Urology. 2010 July ; 76(1): 25–31. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Page 89: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos pós-testiculares

Extrofia / Epispadia• desenvolvimento aberrante da membrana cloacal •fenotipicamente variável. •Reconstrução uretral e fechamento da parede abdominal e da pelve óssea são realizados durante a infância, mas estão associados com significativa disfunção ejaculatória e eréctil na idade adulta.•Paternidade natural é possível na ausência de reconstrução do colo da bexiga, uma vez que as funções fisiológicas normais desta região durante a ejaculação são preservadas. •diminuição da espermatogênese

Urology. 2010 July ; 76(1): 25–31. doi:10.1016/j.urology.2010.03.011

Page 90: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Hipospádia

Orifício uretral externo na superfície ventral do pênis ao

invés da localização na ponta da glande

(não ocorre à fusão completa das pregas genitais).

Tipos: glandular;

balânica;

peniana;

peno-escrotal;

Pode ser causada por pelo menos, 14 diferentes defeitos genéticos ou por insensibilidade

parcial a andrógenos.• Homens com hipospádias graves podem sofrer de infertilidade devido à incapacidade de

fornecer espermatozóides para o colo do útero• Hipospadia não tratada pode resultar em infertilidade devido a problemas mecânicos e a

fertilidade é complicada por criptorquidia associada.

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos pós-testiculares glandular

balânica

peniana

peno-escrotal

perineal

Page 91: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Espinha bífida• infertilidade devido à impotência, distúrbios ejaculatórios e disfunção testicular.

Causas comuns da infertilidade masculina

Infertilidade devido a efeitos pós-testiculares

Page 92: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Estima-se que 5,8% dos inférteis apresentam alguma alteração genética

Anormalidades cromossômicas: 92% são aberrações dos cromossomos sexuais, como por exemplo, a Síndrome de Klinefelter (pacientes azoospérmicos, com cariótipo 47, XXY e suas variantes), indivíduos 47, XYY (apresentam espermatogênese anormal).

Deleções no cromossomo Y: no braço longo do cromossomo Y, um complexo de genes chamado de fator de azoospermia (AZF) é responsável pela espermatogênese anormal. Algumas deleções nesta região resultam em azoospermia ou oligospermia severa.

Fibrose Cística (CF): é uma doença autossômica recessiva, causada por mutações no gene regulador da passagem de cloro e sódio pelas membranas celulares, levando a uma obstrução dos vasos relacionados à ejaculação.

Page 93: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Aspectos Genéticos da Infertilidade

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS OU ESTRUTURAIS

50% dos abortos espontâneos do primeiro trimestre

DIFERENTES SÍNDROMES GENÉTICAS mutações em genes relacionados ao desenvolvimento e

funções reprodutivas.

Page 94: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Os primórdios da determinação do sexo

Fertilidade em organismos superiores:

→ determinação da sua identidade sexual → é determinada pelos cromossomas sexuais.

Durante o desenvolvimento:

→ fetos ♂ e ♀ indistinguíveis até =/- seis semanas de gestação em seres humanos.

A formação de células germinativas primordiais (PCGs) na base do saco vitelino, a sua viagem ao longo do intestino grosso tortuoso para a crista genital, e a proliferação e migração das células somáticas e das células germinais na gônada bipotencial são independentes de qual cromossomos sexual seja o feto.

Page 95: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

In SRY-positive bipotential gonads, SRY binds to multiple gonad-specific enhancer elements of the SOX9 promoter to upregulate its expression, along with DAX1 and SF1. SOX9 in turn represses SRY in a negative feedback loop220, whereas fibroblast growth factor-9 (FGF9) stabilizes SOX9 expression, as confirmed in FGF9-null XY sex-reversed mice221. During testis differentiation, SRY, SOX9 or both also act to downregulate the ovarian pathway by suppressing RSPO1 during a key window in early development. In the absence of SRY, levels of RSPO1 rise and cause increased WNT4 activity and  -catenin ( -Cat) signaling by inhibiting internalization of the WNT co-receptor, low-density lipoprotein receptor–related protein-6 (LRP6; ref. 222), resulting in an ovary. WNT4 antagonizes the expression of activin B (INHBB) and induces the activin B antagonist, follistatin (FST), theoretically through  -catenin, preventing testis vasculature development223. Other male genes downstream of SRY include GATA-binding protein-4 (GATA4), Zinc finger protein, multitype-2 (ZFPM2, also know as FOG2), Wilm's tumor-1 (WT1) and NR0B1 (DAX1), whereas the gonadal target genes of SOX9 include AMH, FGF9, desert hedgehog (DHH), prostaglandin D synthase (PTGDS), and VANIN1 (VNN1)45. Solid lines, known effect; dashed lines, postulated effect. Arrows, positive regulation; blunted-end lines, negative regulation.

The biology of infertility: research advances and clinical challengesMartin M Matzuk & Dolores J LambNature Medicine 14, 1197 - 1213 (2008) Published online: 6 November 2008

doi:10.1038/nm.f.1895

Via molecular para determinação sexual nas gônadas de mamíferos

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The biology of infertility: research advances and clinical challengesMartin M Matzuk & Dolores J LambNature Medicine 14, 1197 - 1213 (2008) Published online: 6 November 2008

doi:10.1038/nm.f.1895

The presence of a fetal testis that secretes both testosterone (T) and anti-Mullerian hormone (AMH) results in the induction of the Wolffian duct into the future vas deferens, epididymis, and seminal vesicles and the regression of the Müllerian duct, respectively 6. In females, the fetal ovary does not secrete either of these substances, so the Wolffian duct regresses, whereas the Müllerian duct gives rise to the fallopian tubes (oviducts), uterus and the upper portion of the vagina. Androgens (including testosterone) have a key role in the development of the male genital tract but are not the only signaling pathways involved. For a sperm and oocyte to meet in vivo, millions of spermatozoa leave the seminiferous tubules of the testis to mature in the epididymis before traveling through the vas deferens and urethra to enter the female, where they transverse the vagina, cervix and uterus before typically encountering a single oocyte in one of the fallopian tubes. Surgical contraception involves closing this pathway by removing segments of the two vas deferens (that is, vasectomy) in a man or both fallopian tubes (that is, tubal ligation) in a woman.

Diferenciação sexual em humanos

Page 97: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Causas Genéticas

ALTERAÇÕES MAIS COMUM

Cariótipo clássico : cromossomos distribuídos em 23 pares, (46 autossômicos) ♀♂

XY e XX.

O cariótipo clássico com bandeamento é o primeiro exame para avaliar problemas cromossômicos e o mais simples que investiga alterações numéricas, translocações balanceadas e inversões, todas responsáveis pela infertilidade do homem e podendo causar problemas futuros no bebê que virá.

Embora a alteração mais comum seja a síndrome de Klinefelter ( 46XXY ou 46XYY), existem outras como a síndrome de Kartsgener que produz espermatozóides imóveis e situs inverso.

Page 98: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

A) AUTOSSÔMICAS (CROMOSSOMOS NÃO SEXUAIS)

S. Down – 47, XX ou XY +21S. Patau – 47, XX ou XY +13S. Edwards – 47, XX ou XY +18Mosaicismo 47, XX ou XY +8 / NormalMosaicismo 47, XX ou XY +9 / Normal

B) ALOSSÔMICAS (CROMOSSOMOS SEXUAIS)S. Turner – 45, X0S. Klinefelter – 47, XXYS. Triplo X – 47, XXX; 48, XXXX48, XXXY – 49, XXXXYS XYY – 47, XYY

Causas Genéticas ALTERAÇÕES MAIS COMUM

Page 99: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Microdeleção do cromossomo Y

• Cromossomo Y : define o sexo masculino (< do genoma humano)

• Dividido em três regiões (AZFa, AZFb e AZFc) que contém informações genéticas responsáveis pela produção e maturação dos espermatozóides.

• Microdeleção (ausência total ou parcial de genes) são identificadas em 15 á 25% dos homens azoospérmicos e em 10 % dos homens com produção dos espermatozóides gravemente comprometida, a chamada oligospermia severa (menos do que 5 milhões de espermatozóides por ml).

•Exame especifico no sangue por PCR

•Todos os homens portadores de microdeleções devem receber aconselhamento genético e devem ser orientados sobre os tratamentos de infertilidade, a constituição de sua família a herança genética aos filhos do sexo masculino (PGD) e a possibilidade de torna-se azoospérmico. A indicação preventiva do congelamento do esperma pode ser boa opção. Não existem outras implicações na saúde do indivíduo e esta herança só poderá ser herdada em bebês do sexo masculino.

 Genes e fenótipos mapeados no cromossomo Y humano. Figura adaptada de Yen (1999).

Page 100: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Fibrose cística (Mucoviscidose)

•Herança recessiva •Se o bebê que vier a ser gerado pelo casal receber os dois genes recessivos (um do pai e outro da mãe) terá a doença da maneira mais agressiva com complicações pulmonares e intestinais que levarão a uma vida difícil com infecções e uma possível morte prematura. •Na mulher e no homem portadores não existem sintomas.•No homem a doença é só percebida pelo diagnóstico de infertilidade (azoospermia) em decorrência da ausência de ductos deferentes (ductos que levam os espermatozóides para o exterior).•A produção dos espermatozóides é normal, mas não são eliminados na ejaculação pela falta do ducto que os transporta para fora. Portanto, quando o homem tiver a ausência deste ducto, é fundamental pesquisa genética desta doença ou conhecimento dela na família. •O diagnóstico da doença no indivíduo portador é feito por um único teste genético no sangue (não é o cariótipo). •Cromossomo 7 e exibe heterogeneidade alélica (+ 600, Brasil Δ508).

• A identificação da exata mutação exige vários exames que, somados ao primeiro que identificou a presença da doença, podem tornar o custo financeiro bastante alto. Por isso, uma atitude prática, mais barata e rápida e que resolve o problema do casal, é pedir o teste genético para a mulher que identificará se ela também é portadora deste gene. Se for negativo não existe possibilidade do filho herdar a doença na forma mais grave.

Page 101: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Muitos destes problemas, aqui falados podem ser resolvidos através de técnicas de reprodução medicamente assistida (p.e.), sendo assim possível o nascimento do tão esperado filho. O importante é não desistir!

Page 102: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Infertilidade masculina

queda considerável na qualidade do esperma entre indivíduos saudáveis e jovens ( oligospermia e azoospermia)

pacientes que apresentam “oligo ou azoospermia idiopática” podem aprsentar alterações genéticas como microdeleções no gene Yq 11.

ausência congênita de vasos deferentes nas formas leves, ou formas genitais puras de fibrose cística

Page 103: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

FATORES GENÉTICOS NA INFERTILIDADE MASCULINA

ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS

• freqüência de anormalidades cromossômicas à medida em que ↓ número de espermatozóides• Pacientes azoospérmicos:

10 a 15% possuem alterações cromossômicas

92% cromossomos sexuais, 8% nos cromossomos autossômicos

S. Klinenfelter e suas variantes:

- representa cerca de 4% dos indivíduos inférteis e 11% daqueles azoospérmicos- 50 vezes + frequente em homens azoospérmicos vs normais.

Porém, é importante ressaltar que nem todo paciente com síndrome de Klinenfelter apresenta azoospermia

Page 104: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

Indivíduos com 47 XYY (freqüência de 1: 1000 homens) podem apresentar uma espermatogêneseanormal, além de outras características fenotípicas, como alta estatura, distúrbios de comportamento e risco aumentado para leucemias.

Pacientes com oligozoospermia, apresentam cerca de 3 a 8% de alterações cromossômicas

Na oligozoospermia, os desarranjos nos cromossomos autossômicos, representam aproximadamente 2/3 restando 1/3 para os cromossomos sexuais.

A alteração mais freqüente consiste nas translocações Robertsonianas t (13,14).

Se forem analisados indivíduos normais, cerca de 10% terão espermatozóides com alteraçõescromossômicas

FATORES GENÉTICOS NA INFERTILIDADE MASCULINA

A importância destes dados reside no fato de que a maioria destes indivíduos, há alguns anos atrás, não podiam conceber, e que atualmente, com as técnicas de injeção intracitoplasmática de espermatozóides (ICSI) isto já é possível, apesar de que o risco de transmissão das anormalidades cromossômicas elevou-se.

Isto faz com que exames de detecção de cromossomopatias e outras alterações genéticas se tornem fundamentais na investigação ou redução deste problema.

Page 105: Aspectos Geneticos Da Infertilidade

FATORES GENÉTICOS NA INFERTILIDADE MASCULINA

DELEÇÕES NO CROMOSSOMO Y

FATOR DE AZOOSPERMIA (AZF) BRAÇO LONGO DO CROMOSSOMO Y- responsável pela produção de um ou mais fatores necessários para a espermatogênese normal. - subdividida em AZF-a, AZF-b , AZF-c alterações das últimas duas regiões parece resultar em azoospermia

ou severa oligospermia.

Nem todos os homens com estas deleções do cromossomo Y são inférteis: a relação entre genótipo e fenótipo não é nem específica, nem inteiramente claro.

Apesar do cromossomo Y deter genes que são responsáveis pela organização testicular, apenas0,5% dos homens inférteis têm alterações estruturais que são detectáveis por estudos citogenéticos