O cido (fosfrico ou sulfrico) funciona como doador de protons para a reao, de modo a aceler-la. O proton doado liga-se a uma das ligaes duplas entre carbono e oxignio no anidrido actico, enquanto a hidroxila do cido saliclico ataca o carbono polarizado do anidrido actico. A funo da gua ser decompor qualquer excesso de anidrido actico, que se transforma novamente em cido actico (o anidrido actico produzido a partir da desidratao do cido actico e a reao inversa ocorre ao adicionar gua ao anidrido actico).

HIDROLISE DO ANIDRO ACETICO:

(CH3CO)2 O + H2O -> 2 CH3COOH

A sntese da Aspirina, se faz hoje como h 100 anos, por acetilao do cido saliclico. A acetilao consiste na esterificao da funo fenol do cido saliclico com anidrido actico, em presena de gotas de cido sulfrico como catalisador. O cido saliclico (cido hidrobenzico) um composto bifuncional. Ele um fenol (hidroxibenzeno) e um cido carboxlico e, na presena de anidrido actico, forma-se cido acetilsaliclico (aspirina). Nesta experincia usaremos esta reao para preparar aspirina. A reao complicada, porque o cido saliclico tem uma carboxila e um grupo hidroxila fenlico, assim sendo, uma pequena quantidade de produtos polimricos pode ser formada. O cido acetilsaliclico reagir com bicarbonato de sdio para formar um sal de sdio em gua, enquanto que o produto lateral polimrico insolvel em bicarbonato. Esta diferena de comportamento ser utilizada para eliminar impureza. A outra possvel impureza, nesta sntese, o cido saliclico que pode vir de uma acetil ao incompleta ou da hidrlise do produto durante os vrios passos da purificao. Entretanto, na cristalizao final do produto, ele permanecer em soluo por ser mais solvel que o cido acetilsaliclico, que ser obtido na forma de cristais. Identificao e hidrlise da aspirina: Pode-se fazer um teste bastante eficaz para verificar se o cido saliclico foi totalmente consumido, ou seja, se no existem resduos desse cido junto ao produto (aspirina). Isso pode ajudar a determinar o grau de pureza do composto sintetizado. Transfira a aspirina,

previamente triturada, e dissolva-a em um tubo de ensaio contendo 3 ml de etanol. Com uma pipeta, pegue 3 gotas dessa soluo e coloque num outro tubo de ensaio, misturando com 1 ou 2 gotas de cloreto frrico (FeCl3), que possui uma colorao amarelada: Se a cor da soluo permanecer amarela, significa que a sntese teve um bom rendimento. Uma colorao violeta indicar a presena de hidroxilas fenlicas, ou seja, o cido saliclico ainda existe na mistura, o que significa que o rendimento foi baixo. Considerando que a aspirina esteja pura, adicione ao tubo que contm o restante dela 2 ml de hidrxido de sdio (NaOH) a 10% e aquea por 5 ou dez minutos em banho-maria (60 o 70 C). Esta a reao de hidrlise da aspirina. Depois de retirar o tubo, acidifique com 3 ml de cido sulfrico a 10% e resfrie a mistura introduzindo o tubo em gua gelada. Separa por filtrao em funil de Buchner o slido formado. Nesta etapa, muitas vezes obtm-se apenas pequena quantidade de slido. Se isto acontecer, filtre novamente. teste o slido obtido quanto presena de fenis. Veja abaixo o esquema do mecanismo da reao de hidrlise da aspirina:

2) Em cada um dos pares abaixo, indique o produto com ponto de fuso mais alto, justificando cada escolha: a) Um cido carboxlico e o seu respectivo sal; O sal dos cidos carboxlicos (base fraca) apresenta ponto de fuso mais alto que o seu respectivo cido carboxlico (cido forte), pois o sal possui ligaes inicas que so mais fortes que as ligaes covalentes do cido carboxlico. Ex: cido benzico e benzoato de sdio. b) cido propinico e lcool n-pentlico O cido propinico (PF -21C) apresenta ponto de fuso mais elevado do que o lcool npentlico (PF -78,5C), pois a atrao entre os seus elementos maior devido a grande diferena de eletronegatividade, inexistente no lcool pentlico. c) ter etlico e lcool etlico Os lcoois apresentam ponto de fuso e ebulio mais elevado do que os steres, devido formao de pontes de hidrognio entre as molculas do lcool, o que impossvel nos teres.

Os teres podem formar ligaes de hidrognio com outras molculas como a gua ou mesmo os lcoois. Com um pouquinho de investigao qumica, os cientistas descobriram que a parte da casca do salgueiro que era (1) amarga e (2) boa para a febre e dor uma substncia qumica chamada salicina. Depois de ingerida, essa substncia qumica pode ser convertida (alterada) pelo corpo em outra substncia qumica, o cido saliclico. Em 1829, um farmacutico conhecido por Leroux mostrou que a salicina esse ingrediente ativo do salgueiro, e durante muitos anos ela, o cido saliclico (feito de salicina pela primeira vez pelo qumico italiano Piria) e outras substncias da mesma famlia foram usados em doses elevadas para tratar a dor e o edema em doenas como artrite e para tratar a febre em doenas como a gripe.

cido saliclico O problema dessas substncias qumicas era que irritavam muito o estmago do usurio. Na verdade, algumas pessoas apresentavam sangramento no trato digestivo causado por doses elevadas dessas substncias, necessrias para controlar a dor e o edema. Uma dessas pessoas foi um alemo chamado Hoffmann. Ele sofria de artrite, mas no "tinha estmago" para o cido saliclico. A entra em cena o filho dele, o qumico alemo Felix Hoffmann, que trabalhava para uma empresa qumica conhecida por Friedrich Bayer and Co. Felix queria descobrir uma substncia qumica que no fosse to forte para o estmago do pai; ao seguir o raciocnio de que o cido saliclico era irritante por ser um cido, ele submeteu o composto a duas ou trs reaes qumicas que anulavam uma das partes cidas com um grupo acetil, convertendo-a em cido acetilsaliclico (ASA). Ele constatou que alm de reduzir a febre e aliviar a dor e o edema, o ASA era melhor para o estmago e funcionava ainda melhor do que o cido saliclico.

cido acetilsaliclico Infelizmente, Hoffmann teve que esperar pela fama. Ele completou os estudos iniciais em 1897, e seus empregadores no deram muita ateno porque tudo era novidade e eles preferiram ter cautela - para eles, o medicamento precisava de mais testes. Em 1899, contudo, um dos principais qumicos da Bayer, um cientista chamado Dreser, concluiu a demonstrao da utilidade do potente medicamento e at lhe deu um novo nome: aspirina. QUESTIONRIO

1- Proponha outros reagentes para sintetizar a aspirina. Como pode ser feita sua purificao?

A acetilao do cido saliclico pode ser feita em cloreto de etanola (haleto de cido), em vez de anidrido actico, obtendo-se tambm a aspirina.

O cido acetilsaliclico solvel em etanol e em gua quente, mas pouco solvel em gua fria. Por diferena de solubilidade em um mesmo solvente (ou em misturas de solventes), possvel purificar o cido acetilsaliclico eficientemente atravs da tcnica de recristalizao. No caso do uso do cloreto de etanola, a recristalizao pode ser feita em etanol aquoso (50%).

2- Qual o mecanismo da reao entre o cido saliclico e o anidrido actico, em meio cido?

3- O H atua, na reao de preparao do AAS, como um reagente ou como um catalisador? Justifique sua resposta:

+

O H , proveniente do cido sulfrico, atua na reao de preparao do AAS como um catalisador, apenas acelera a reao diminuindo a energia de ativao da mesma, e no consumido durante o processo, pois liberado ao final da reao. Sem o H , a reao aconteceria muito lentamente, o que no viabilizaria a produo do AAS.+

+

4- Para fazer a filtrao a vcuo, recomendado a utilizao de um trap entre a bomba e o kitasato. Qual a sua funo?

O trap tem a funo de impedir que restos da soluo de recristalizao sejam sugados diretamente para a bomba.

5- Qual o reagente limitante usado nesta experincia? Justifique calculando o nmero de moles de cada reagente.

Massa molecular do cido Saliclico (C6H4COOHOH) = 138 g/mol Massa utilizada = 2,5g N = m / MM = 2,5g / 138g/mol = 0,018 mols

Massa

molecular

do

anidrido

actico

(CH3CO)2O

=

102

g/mol

Densidade do Acido Saliclico = 1.44 g/cm 5mL = 5cm D = m/V 1.44 g/cm x 5cm = m Massa utilizada = 7,2g N = m / MM = 7,2g / 102g/mol = 0,070 mols3 3

138 2,5

g

de g

cido

Saliclico de

________ cido

102

g

de

Anidrido

Actico X

Saliclico_________

X= 1,85 g de Anidrido Actico (massa terica)

O cido saliclico o reagente limitante, pois tem o menor numero de mols. O Anidrido actico o reagente em excesso, com 5,35g de massa em excesso.

6- Na etapa de filtrao a vcuo, os cristais formados so lavados com gua gelada. Por qu? Poderia ser utilizado outro solvente? Qual?

O cido acetilsaliclico solvel em etanol e em gua quente, mas pouco solvel em gua fria; por isso, a lavagem dos cristais formados deve ser feita em gua fria, caso contrrio, ocorrer uma solubilizao dos mesmos. Poderia ser utilizado acetato de etila ou acetona, pois, esses, no dissolvem o AAS.

7- Trs alunos (Joo, Maria e Ana) formavam uma equipe, na preparao do AAS. Um deles derrubou, acidentalmente, grande quantidade de cido sulfrico concentrado no cho do laboratrio. Cada um dos trs teve uma idia para resolver o problema: - Joo sugeriu que jogassem gua sobre o cido; - Maria achou que, para a neutralizao do cido, nada melhor do que se jogar uma soluo concentrada de NaOH; - Ana achou conveniente se jogar bicarbonato de sdio em p sobre o cido. Qual dos procedimentos seria o mais correto? Explique detalhadamente:

O procedimento mais correto seria o de Ana, pois ao jogar bicarbonato de sdio, em p, sobre o cido, ocorre a neutralizao do mesmo. A neutralizao com soluo de NaOH desaconselhvel, pois extremamente exotrmica. A adio de gua ao cido um processo fortemente exotrmico. Se adicionarmos a gua sobre o cido, o calor liberado pode fazer com que a mesma superaquea e ocorra a projeo de uma mistura de gua e cido.

8- O cido saliclico, quando tratado com excesso de metanol em meio cido, forma o salicilato de metila (leo de Wintergreen). Mostre como esta reao ocorre:

A reao ocorre atravs de um processo de esterificao (substituio nucleoflica) do cido saliclico e metanol:

Mecanismo:

O OH

O

+

H OH

+ HO

CH3

+ HOOH

CH3

OH

OH

CH3 O O H H+

H O

CH3 O H OH+

OH

OH

O

H O CH3

O

+

H2O

O CH3 OH

+

H2O

OH

Nesse mecanismo o par de eltrons do oxignio carboxlico ataca o H do meio cido onde est ocorrendo a reao, o oxignio fica protonado, ento, nesse momento a dupla se desfaz e o oxignio fica com um par de eltrons da mesma. O par de eltrons no ligante do oxignio do lcool ataca o carbono carbonlico, formando um intermedirio tetradrico. O oxignio proveniente do metanol fica protonado, ento o grupo hidroxila do cido ataca o H da molcula do metanol fazendo uma transferncia de prtons intramolecular, isso porque mais fcil atacar esse H do que pegar do meio reacional. Nesse momento h formao de gua, que sai da molcula por ser um bom grupo abandonador. O par de eltrons dessa molcula de gua ataca o hidrognio do grupo hidroxila ligado ao carbono carbonlico desfazendo-se a ligao e liberando um par de eltrons para o oxignio. Esse par de eltrons volta a se ligar com o carbono carbonlico formando uma dupla ligao novamente. Form-se ento o Salicilato de metila e gua.

9- Os compostos descritos a seguir possuem propriedades analgsicas e antipirticas semelhantes as da aspirina. Proponha reaes para sua sntese: a) Salicilato de sdio. b) Salicilamida.

c) Salicilato de fenila.

10- Justifique o fato do analgsico comercial Aspirina ser mais solvel em gua do que o cido acetilsaliclico:

11- Pesquise sobre a ao farmacolgica do cido acetilsaliclico e seus efeitos colaterais.

O cido acetilsaliclico pertence ao grupo dos frmacos antiinflamatrios no-esterides com propriedades analgsica, antipirtica e antiinflamatria. Seu mecanismo de ao baseiase na inibio irreversvel da enzima ciclooxigenase, envolvida na sntese da prostaglandina (o hormnio responsvel pela dor e inflamao). Os efeitos antipirticos resultam da inibio da sntese da prostaglandina no hipotlamo. O cido acetilsaliclico tambm aumenta a vasodilatao e o suor. A inibio da ciclooxigenase tambm resulta numa diminuio da agregao de plaquetas no sangue, prolongando o sangramento. Seu maior efeito colateral a agresso ao trato gastrointestinal. O cido acetilsaliclico pode provocar irritao da mucosa gstrica e sangramento digestivo, sobretudo em dose alta e tratamento prolongado. Embora pouco comuns, podem ocorrer casos de hipersensibilidade manifestada por broncoespasmo, asma, rinite, urticria e outras manifestaes cutneas. O uso prolongado do cido acetilsaliclico em altas doses tem sido associado com diminuio da funo renal. Recristalizao

A recristalizao uma mtodo de purificao de compostos orgnicos que so slidos a temperatura ambiente. O princpio deste mtodo consiste em dissolver o slido em um solvente quente e logo esfriar lentamente. Na baixa temperatura, o material dissolvido tem menor solubilidade, ocorrendo o crescimento de cristais. Se o processo for lento ocorre a formao de cristais ento chamamos de cristalizao, se for rpida chamamos de precipitao. O crescimento lento dos cristais, camada por camada, produz um produto puro, assim as impurezas ficam na soluo. Quando o esfriamento rpido as impureza so arrastadas junto com o precipitado, produzindo um produto impuro. O fator crtico na recristalizao a escolha do solvente. O solvente ideal aquele que dissolve pouco a frio e muito a quente Purificao de slidos por recristalizao Cristalizao um processo de equilbrio e produz material muito puro. Um pequeno ncleo do cristal formado inicialmente e ento cresce camada por camada de uma maneira reversvel. O ncleo seleciona as molculas corretas da soluo para a formao do cristal. Uma segunda cristalizao chamada recristalizao, que resulta em cristais mais puros, mas o rendimento menor. Compostos orgnicos que so insolveis a temperatura ambiente so geralmente purificados por recristalizao. A tcnica geral consiste em dissolver o material a ser cristalizado em um solvente quente (ou mistura de solventes) e resfriamento lento da soluo. A baixas temperaturas a solubilidade do material sofre um decrscimo e ir se separar da soluo conforme resfriada. Esse fenmeno chamado cristalizao, se o crescimento do cristal relativamente lento e seletivo. Na precipitao o ncleo do cristal se forma to rapidamente que as impurezas so carregadas com o ncleo. Portanto, qualquer tentativa de

purificao com um processo muito rpido deve ser evitado. Em contra partida um processo muito lento tambm se torna invivel, um tempo ideal entre 10 mim a 1horas, ou de um dia para o outro, e no segundos ou dias. Uma recristalizao bem sucedida depende da grande diferena na solubilidade de um material em um solvente quente e sua solubilidade em solvente frio. Quando as impurezas de uma substncia so igualmente solveis em solventes quente ou frio, uma purificao efetiva no facilmente alcanada pela cristalizao. Um material pode ser purificado por cristalizao quando ambas as substncias slido e impurezas, tem solubilidade similares, mas apenas quando as impurezas representam uma pequena frao do slido total. A substncia desejada ir cristalizar no resfriamento, mas as impurezas no. Em geral, uma cristalizao bem sucedida somente se houver uma pequena quantidade de impurezas. Conforme a quantidade de impureza aumenta, a perda do material tambm aumenta. Duas substncias com comportamento de solubilidade muito prximos, presentes em iguais quantidades, no podem ser separadas. Se o comportamento da solubilidade de dois componentes presentes em iguais quantidades diferente, de qualquer modo, uma separao ou purificao sempre possvel.