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Ativação de linfócitos B mecanismos efetores da resposta Humoral Estrutura e função de imunoglobulinas

Ativação de linfócitos B mecanismos efetores da … segundo sinal é necessário para a ativação da célula B por antígenos timo-dependentes ou timo-independentes. Células T

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Ativação de linfócitos B mecanismos efetores da resposta Humoral

Estrutura e função de imunoglobulinas

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Estrutura de uma molécula de anticorpoImunoglobulinas.

São glicoproteínas heterodiméricas e bifuncionais

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A molécula de imunoglobulina é composta por dois tipos de cadeias proteicas: cadeias leves e cadeias pesadas.

Cada cadeia (pesada ou leve) possui:

Região variável - muitovariável entre diferentesanticorpos (incontáveis!)

Região constante - altamenteconservada entre os diferentesanticorpos (de poucos tipos!)

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A molécula de imunoglobulina em forma de Y pode ser clivada por digestão parcial com proteases.

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Os braços do anticorpo são unidos por uma dobradiça flexível.

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Antígenos podem ligar-se em sulcos, em cavidades ou em superfícies amplas dos sítios de ligação dos anticorpos.

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As porções Fc e Fab, de um anticorpo, possuemdiferentes funções

Fab: ligar-se ao Ag

Fc: ligar-se a outroscomponentes do sistema imunológico, disparando umaresposta contra o antígeno

Fab

Fc

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A ativação do complemento pela Via Clássica se inicia pela ligaçãoentre o complexo C1 (ptns do sistema complemento) e complexos

antígeno-anticorpo na superfície de células-alvo.

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Antibody + complement- mediated damage to E. coli

Healthy E. coli

Electron micrographs of the effect of antibodies and complement upon bacteria

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Anticorpos são classificados quanto ao tipo de regiãoconstante que a cadeia pesada apresenta.

ISOTIPOS

cadeia

(alfa)

IgA

cadeia

(delta)

IgD

cadeia

(épsilon)

IgE

cadeia

(gama)

IgG

cadeia

(mi)

IgM

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IgM

• cerca de 10% das imunoglobulinas séricas;

• forma monômeros e pentâmeros (5 monômeros interligados por pontes S-S

com auxílio de uma ptna denominada peça J);

• Ig mais eficiente na ativação do complemento;

• funciona como receptor de superfície dos linfócitos B (monômero).

• primeiro isotipo a ser produzido na resposta adaptativa (= fase aguda).

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Mudanças conformacionais de IgM induzidas pelo Ag

Conformação plana na forma solúvel

NÃO ATIVA COMPLEMENTO

Conformação em grampo/caranguejo

induzida pela ligação ao Ag

ATIVA COMPLEMENTO EFICAZMENTE

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IgG

• principal imunoglobulina sérica (70-75%);

• monômeros;

• divide-se nas seguintes subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4

• faz fixação do complemento;

• faz opsonização;

• único isotipo que atravessa a barreira placentária;

• neutraliza vírus e bactérias

Anticorpo de maior relevância nos processosinflamatórios!

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IgA

• cerca de 15-20% das imunoglobulinas séricas;

• monomêros;

• principal Ig presente nas secreções (saliva, lágrima, leite, etc) e nas superfícies

das mucosas (dímero);

• neutraliza vírus e bactérias nas mucosas

• Ig produzida em maior quantidade

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IgD

• monômeros;

• cerca de 0,2% das imunoglobulinas séricas;

• tal como IgM, presente na superfície de linfócitos B.

IgE

• monômeros;

• cerca de 0,004% das imunoglobulinas séricas;

• encontra-se ligada à superfície de mastócitos e basófilos;

• participa dos fenômenos alérgicos (hipersensibilidade tipo I);

• papel protetor contra infecções por helmintos (esquistossomos, por exemplo).

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Resumo das principais propriedades e funções dos anticorpos

propriedade/função IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgA1 IgA2 IgD IgE

Monômero (M), dímero(D) ou pentâmero (P) M M M M P M / D M / D M M

função de receptor na

superfície de linfócitos B - - - - + - - (+) -

fixação do complemento ++ + +++ - +++ - - - -

transferência placentária + + + + - - - - -

presente nas secreções - - - - - + ++ - -

função de receptor nasuperfície de mastócitos e

basófilos- - - - - - - - +

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Implicações Clínicas Processos que alteram o nível de Ig no soro:

Infecciosos, autoimunes, malignos, alérgicos e de imunodeficiência

Implicações Práticas

• Imunodiagnóstico de doenças autoimunes, infecciosas e alérgicas;• Imunização passiva;• Quantificação de drogas, hormônios e Ags associados a tumores;• Anticorpos terapêuticos (linfoma e artrite reumatóide).

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A resposta imune humoral é mediada por moléculas de anticorpos secretadas por células plasmáticas.

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Duas vias para ativação de linfócitos B virgens

Natureza do antígenos

B

B

B

BB B

B

BB

BB

B

B

B

BB B

B

BB

BB

BTh

Antígenos Timo-Independentes

Antígenos Timo-Dependentes

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Antígenos T Independentes 1

Componentes da parede célular de bactérias: LPS de bactérias gramnegativas como Brucella abortis

Ativação Policlonal de Linfócito B (mitógeno)

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Antígenos T Independentes 2

Componentes da parede celular de bactérias.

Polissacarídeos ou proteínas com estruturas repetitivas: flagelina de Salmonella ou cápsula de Pneumococcus

B

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Maioria dos antígenos são T dependentes.

Ag protéicos livres/nativo

Antígenos T Dependentes

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Ativação de linfócito B virgem depedente de Linfócito T

B

Sinal 1Ligação do Ag ao BCR

ThTh

CD40Ligante de CD40

CD4

TCR

Sinal 2Ajuda do linfócito T: interação celular ecitocinas

Sinal 1 & 2 induzem linfócito B virgem a sobreviver, proliferar e diferenciar.

MHC II

IL-2IL-4IL-5

Receptoresde citocinas

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Um segundo sinal é necessário para a ativação da célula B por antígenos timo-dependentes ou timo-independentes.

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Células T auxiliares armadas estimulam a proliferação e, então, a diferenciação das células B ligadoras de antígeno.

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Células B e células T auxiliares devem reconhecer epítoposdo mesmo complexo molecular para que possam interagir.

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Quando uma célula T auxiliar encontra uma célula B de ligação ao antígeno, ela se torna polarizada e secreta IL-4 e outras citocinas, bem como o ligante CD40, membro da família do TNF associado às células, no local de contato entre as células.

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Células B ligadoras de antígenos encontram células T na borda entre a zona das células T e B no tecido linfoide secundário.

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As células B ativadas formam os centros germinativos nos folículos linfoides.

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ou virgem

Interação com linfócito T

Linfócito B efetor

Fases da resposta imune humoral

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• A resposta humoral por anticorpos pode ser dividida em fases.

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dias após exposição ao antígeno dias após exposição ao antígeno

qu

anti

dad

e (t

ítu

lo)

de

an

tico

rpo

s

respostaprimária

respostasecundária

1a exposição aoantígeno

2a exposição aoantígeno

plasmócitosecretor

plasmócitosecretor

Linfócito B virgem Linfócito B de memória

plasmócito de longa vida (medulaóssea)

Linfócito B de memória

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TROCA DE ISOTIPO DEPENDE DAS CITOCINAS PRODUZIDAS POR LINFÓCITOS Th

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Cada classe de imunoglobulina humana tem funções especializadas e distribuição única.

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As classes de imunoglobulinas são seletivamente distribuídas no corpo.

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Várias doenças comuns são causadas por toxinas bacterianas.

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Funções Efetoras de Anticorpos

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Neutralização de toxinas por anticorpos IgG protege as células de sua ação danosa.

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Infecção viral das células pode serbloqueada por anticorpos neutralizantes.

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Anticorpos podem prevenir a ligação de bactérias à superfície da célula.

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Opsonização

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Os receptores Fc e complemento nos fagócitos desencadeiam a captura e a degradação das bactérias

revestidas por anticorpos.

Opsonização

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Distintos receptores para a região Fc das diferentes classes de imunoglobulina são expressos em diferentes células acessórias.

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Ativação do Complemento

A via clássica de ativação do complemento é iniciada pela ligação de C1q ao anticorpo na superfície microbiana

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ADCCToxicidade celular mediada por anticorpos

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Células-alvo cobertas por anticorpos podem ser mortas por células NK na citotoxicidade mediada por

células dependente de anticorpo (ADCC).

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ADCC por eosinófilos

ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

S. mansoni envolvida por eosinófilos