Atualização no tratamento das Doenças pulmonares por micobactérias não

tuberculosas.

Lúcia SalesProfessora Associada FAMED/UFPa

Diretora Adjunta HUJBB/UFPa

Sensibilidade ao PNB, características das colônias etempo de crescimento

MNT

MNT classificadas ao nível de espécie

SequenciamentoDNAr 16S, ITS1, hsp65, sodA e rpoB

Extração do DNA

Cultura em LJ

Fluxograma dos procedimentos laboratoriais usados para identificação de MNT

Comparação com sequências do Bases de Dados Mundiais

MNT não classificadas ao nível de espécie

Aplicação de métodos de taxonomia polifásica

BioquímicaHPLCSusceptibilidade antimicrobianarep-PCRAFLP

Organograma de Identificaçãodas MNT no IEC-Pa

3

Pulmonary nontuberculous mycobacterial infections in the State of Para, an endemic region for tuberculosis in North of Brazil

Ana da Costa1,2, Maria Lopes1, Maísa de Sousa2, Philip Suffys3, Lucia Sales 4, Karla Lima1

1 Evandro Chagas Institute - Bacteriology Section, 2 Federal University of Para - Tropical Medicine Nucleus, 3 Oswaldo Cruz Institute - Oswaldo Cruz Foundation, 4 Federal University

of Para - Department of Integrative MedicineBrazil

 Abstract In recent years, there has been a marked increase in the number of pulmonary infections caused by nontuberculous mycobacteria (NTM). Although NTM pulmonary infection is frequently observed in immune-compromised patients in developed nations, recent studies in North America, Europe and Japan report such infections also in immune-competent individuals with pre-existing structural pulmonary disease. However, the magnitude and consequences of NTM infections in countries where tuberculosis (TB) is endemic are not known. We therefore investigated the contribution of NMT in pulmonary TB in residents of Pará, a state in the Amazon region, North Brazil, a region of the country with hardly any information on the etiology of this clinical state of disease. We therefore examined sputum samples from 128 individuals with presumptive diagnosis of pulmonary TB that had been diagnosed between 1999 and 2010, a period in which there was a steady increase in the isolation of pulmonary NTM in this region We only considered cases that presented at least two positives cultures for NMT and these isolates were differentiated from the Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC) by conventional identification procedures and further identified to the species level by sequencing part of the 16S rRNA and hsp65 genes. Most frequent were isolates of M. avium (n = 11), M. chelonae (n = 70) and of the M. simiae complexes (n = 49), while M. fortuitum (n = 24), M. kansasii (n = 3), M. scrofulaceum (n = 1), M. szulgai (n = 1) and M. terrae (n = 1) were less frequently observed. This study demonstrates that NTM is the etiologic agent in about 8% of the cases misdiagnosed as pulmonary TB from an endemic region for TB.

Espécies de MNT isoladas de espécimes clínicos pulmonares de residentes do Estado do Pará, 1999-2010

28

19

17

22

4

4

5

2

3

19

1

1

1

1

1

0 5 10 15 20 25 30

M. massiliense

M. simiae complex

M. intracellulare

M. avium

M. bolletii

M. abscessus

M. colombiense

M. kansasii

M. simiae

M. fortuitum

M. scrofulaceum

M. szulgai

M. terrae

M. parascrofulaceum

M. smegmatis

MNT de crescimento lento clinicamente importante:

•complexo M. avium (MAC), que inclui– M. avium, – M. intracellulare, – M. colombiense and – M. chimaera

Tortoli, 2003; Tortoli et al., 2004

MNT de crescimento rápido

• M. abscessuss subsp. Bolletti– Complexo M. massiliense/abscessus/bolletii– M. massiliense– M. bolletti

• M. abscessus• M. fortuitum• M. chelonae

ANVISA, Relatório fev/2011

1. Critérios clínicos e radiológicos:Sintomas respiratórios associados a

opacidades nodulares ou cavidades na radiografiae/ou

bronquiectasias e múltiplos pequenos nódulos natomografia computadorizada de tórax.

EExclusão de outros diagnósticos, especialmente atuberculose.

E2. Critérios microbiológicos:Cultura positiva em duas amostras diferentes de escarro.ouUma cultura positiva por escovado ou lavado bronco-alveolar.ouBiópsia pulmonar: processo crônico granulomatoso e/ou BAAR no tecido associado à cultura positiva em tecido, escarro ou lavado broncoalveolar.

DOENÇA PULMONAR - COMO DIAGNOSTICAR? – ATS 2007

• A decisão de tratar deve ser equilibrada entre o risco de progressão da doença e

exposição desnecessária ao custo e toxicidade de medicamentos.

• Nontuberculous Mycobacteria: Update on Diagnosis and Treatment. MEDSCAPE. Christopher J. Lettieri, MD. Posted: 01/15/2008

• A cura pode não ser necessariamente o objetivo da terapia em todos os pacientes.

• Uma meta razoável pode ser melhoria sintomática, radiográfica e microbiológica.

Nontuberculous Mycobacteria: Update on Diagnosis and Treatment. Christopher J. Lettieri, 2008

• A taxa de cura para a doença causada por M. kansasii é semelhante ao M. tuberculosis, cerca de 90%, enquanto que para a doença causada por M. avium é 30-85%.

• A recuperação completa é raramente obtida em pacientes com infecção pulmonar M. abscessus.

ATS, 2007

Testes de SensibilidadeEspécies MAC •escassez de correlação dos resultados in vitro com resultados in vivo (ATS, 2007).•recomendados testes de susceptibilidade à CLARITROMICINA para:

– casos novos e não tratados previamente - resistência aos macrolídeos tem sido associada a um pior resultado.

– pacientes que têm recaída de tratamento aparentemente bem sucedido ou

– aqueles que falharam no tratamento com macrolídeo (ATS, 2007).

M. kansasii •Pacientes não tratados anteriormente, somente para RIMFAPICINA (ATS 2007) e, se mostrado ser resistentes à rifampicina, contra um painel de agentes secundários.

Teste de sensibilidade Painel primário de teste p/ MNT de crescimento rápido deve

incluir:– Amicacina– Doxiciclina– Imipenem– Fluoroquinolonas– Sulfonamida– Cefoxitina– Claritromicina

• Por determinação da concentração inibitória mínima.• Diluição em agar• Método de difusão por disco

Bol. Pneumol. Sanit. v.8 n.2 Rio de Janeiro dez. 2000

Tratamento• M. fortuitum e M. abscessus contêm o gene erm, um

gene de indução de resistência a MACRÓLIDEOS que podem conferir resistência in vivo, mas não pode ser refletido no MIC do organismo para estes agentes.– podem ser resistentes aos macrólidos in vivo, mas pode

ainda exibem uma MIC "suscetível" in vitro.

• Embora as implicações terapêuticas deste achado é desconhecida, pode oferecer alguma explicação para a má resposta de M. fortuitum e M. abscessus para regimes baseados no uso de macrolídeos.

• A maioria dos estudos iniciais sobre NTM envolveram MAC, M. kansasii e M. abscessus

com o estabelecimento de critérios diagnósticos e propostas terapêuticas mais

adequadas para estas espécies.

• Não há conhecimento suficiente sobre a maioria de outras MNT para ter certeza de que

os critérios e propostas são universalmente aplicáveis para todas as MNT.

ATS, 2007

• Diretrizes publicadas pela ATS / IDSA foram atualizados em 2007 fornecendo uma extensa revisão da literatura disponível sobre a doença de NTM combinado com opinião de especialistas.

• Os critérios recomendados são, com base em vários pequenos estudos prospectivos não randomizados controlados em pacientes nos EUA.

Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease, Ante Marušić1 and Mateja Janković, 2012

• Dois fatores principais a considerar sobre o início do tratamento: – patogenicidade de espécies e – taxa de progressão da doença.• A terapia para MNT requer a administração prolongada de múltiplas drogas e está associado a efeitos secundários

significativos.• A decisão de instituir tratamento em pacientes com

doença não-cavitária que não têm claramente doença pulmonar progressiva deve ser feita com cuidado, após um período de seguimento clínico e radiológico.

• O objetivo da terapia é um período de 12 meses de culturas de escarro negativas.

Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease, Ante Marušić1 and Mateja Janković, 2012

• Claritromicina tem sido historicamente a base da terapia oral para estas espécies e deve sempre ser usado em um esquema multidrogas, visto que a resistência induzida aos macrolídeos podem ocorrer com a monoterapia.

• A utilidade de outros antimicrobianos varia de acordo com o organismo.

MAC• Não há superioridade demonstrada de um

macrólido dentre os dois agentes em relação à eficácia ou risco de resistência.

• Os macrolídeos têm ajudado a melhorar o tratamento de doença pulmonar MAC (Kobashi YMT, 2004) embora nem todos os estudos têm sido concordantes nesse aspecto (Jenkins et al, 2008).

MAC• Não tem havido nenhuma superioridade

demonstrada de uma rifamicina (rifampicina ou rifabutina).– rifampicina – menos efeitos adversos (Griffith et al,

1995).• A maioria dos estudos iniciais realizados nos EUA

incluíram 2 a 3 meses de aminoglicosídeos, intermitentemente, na fase inicial do tratamento.– Taxas de negativação do escarro, taxas de recaída e

resultados gerais foram melhores no grupo que recebeu aminoglicosídeo (Kobashi YMT, 2004).

ATS, 2007

• Para pneumonite por hipersensibilidade devido a MAC, a remoção da exposição ambiental é obrigatória.

• Os corticosteróides e / ou anti-microbianos podem ser necessáros em alguns casos e, geralmente, num esquema mais curto de 3-6 meses.

Hanak et al, 2006

ATS, 2007

MCR• M. fortuitum raramente é um patógeno respiratório

significativo.

• M. chelonae mais comumente causa infecções em pacientes imunocomprometidos.

• M. abscessus é a mais patogênica causando infecção pulmonar em pacientes com ou sem doença pulmonar subjacente.

• Não há ensaios clínicos controlados de tratamento para a doença causada por MCR, comparando uma forma de tratamento com outra ou sem o uso de medicamentos específicos.

• Assim, sugestões de tratamento são baseados em séries de casos, testes in vitro de susceptibilidade, e na experiência clínica de especialistas.

J Clin Microbiol. 1986;23(1):182Antimicrob Agents Chemother. 1992;36(1):180

Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(4):1367

Clin Infect Dis. 2011;52(5):565

Estudo retrospectivo observacional (2001-2008), incluindo pacientes com doença pulmonar por M. abscessus. Objetivo: avaliação dos resultados clínicos e microbiológicos em pacientes tratados com terapia antibiótica e cirúrgica combinada, em comparação com a terapia antibiótica sozinho.

CONCLUSÕES: poliquimioterapia antibiótica e cirurgia ou terapia

antibiótica sozinha obtiveram resultados clínicos semelhantes. No

entanto, a ressecção cirúrgica, em adição aos antibióticos, pode oferecer

uma resposta microbiológica prolongada.

Am J of Respir and Critical Care Med Vol 180 2009

Avaliar a eficácia de uma terapia de combinação padronizada: amicacina e cefoxitina em combinação com claritromicina oral, ciprofloxacina, e doxiciclina durante um mês, seguido por uma combinação de claritromicina, ciprofloxacina, e doxiciclina, com duração média de tratamento de 24 meses.

Am J of Respir and Critical Care Med Vol 180 2009

Am J of Respir and Critical Care Med Vol 180 2009

CONCLUSÃO: O tratamento antibiótico padronizado foi moderadamente eficaz no tratamento de doença pulmonar por M. abscessus. No entanto, freqüentes reações adversas e as potencialidades de longo tempo de internação são problemas importantes que ainda precisam ser resolvidos.

Uma questão adicional para este e outros estudos publicados é que os isolados de M. abscessus são agora subclassificados como M. massiliense, que

não possuem o gene erm ou contém um gene erm inativo. Se muitos dos isolados neste estudo

representou M. massiliense, uma resposta favorável ao regime de três drogas orais teria sido o

esperado.

Nos estudos anteriores é o efeito independente da cirurgia não foi avaliada.

M. abscessus

Terapia combinada inicial com 3 agentes (grau de

evidência 2C). O tratamento deve continuar

durante 4 a 8 semanas e ser seguida por pelo

menos 2 agentes para os quais o organismo seja

susceptível até completar um curso de 6 a 12

meses.

Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease, Ante Marušić1 and Mateja Janković, 2012

M. abscessus

• Infecção por M. abscessus pulmonar é mais difícil de tratar porque são geralmente sensíveis in vitro só para amicacina, agentes parenterais - cefoxitina e imipenem - e para os macrólidos orais (claritromicina e azitromicina).

• Apesar da terapia médica agressiva, a cura é incomum.

M. abscessus• Terapia combinada inicial com três agentes por

quatro a oito semanas com:– Amicacina (15 mg / kg por dia dividida em duas doses)

+– Cefoxitina (2 g, por via intravenosa a cada quatro horas)

OU– Imipenem (1 g por via intravenosa a cada seis horas)

+– Claritromicina (500 mg duas vezes por dia) OU – Azitromicina (250 a 500 mg por dia)

• Em estudos retrospectivos, a mortalidade das

infecções por M. abscessus tratados com

combinações de antibióticos, com ou sem

cirurgia foi de aproximadamente 15 por cento.

Clin Infect Dis. 2011; 52(5):565Am Rev Respir Dis. 1993; 147(5):1271

M. fortuitum and M. chelonae

• Terapêutica parenteral inicial com pelo menos 2

agentes para o qual o isolado é susceptível (grau

de evidência 2C). O tratamento deve continuar

até melhoria clínica evidente (2 a 6 semanas),

seguido por terapia oral com 2 agentes, se

padrões de susceptibilidade permitirem.ATS, 2007

M. fortuitum and M. chelonae• Possíveis agentes parenterais incluem:

– Infecção por M. fortuitum : Amicacina (10 a 15 mg / kg /dia) - adultos com função renal normal; Dose mais baixa (10 mg / kg) deve ser utilizado em doentes com idade superior a 50.

– Infecção por M. chelonae: Tobramicina (5 mg / kg /dia dividida em duas a três doses);

– Cefoxitina (12 g por dia EV dividido em quatro ou seis doses)

– Imipenem (1 g EV a cada seis horas)– Levofloxacina (500 a 750 mg EV ou oralmente uma vez por

dia)

Um regime típico inclui um aminoglicósido + duas das três últimas drogas.

M. fortuitum and M. chelonae

• Agentes orais que podem ser utilizados na sequência de tratamento parenteral incluem:– Trimetoprima-sulfametoxazol– Doxiciclina– Levofloxacina– Claritromicina ou azitromicina

Duração do tratamento

Pelo menos 12 meses de terapia, após negativação da cultura de escarro.

ATS, 2007

Cirurgia

• Indicações:

– má resposta ao tratamento medicamentoso e

– complicações significativas, como hemoptise.

ATS, 2007

Monitoramento da toxicidade a drogas

• Deve incluir

– fígado (claritromicina),

– rim (tobramicina, amicacina);

– aparelho auditivo e vestibular (tobramicina,

amicacina, azitromicina); e

– índices hematológicos (sulfonamidas, cefoxitina).

Monitoramento da toxicidade a drogas• Para os aminoglicosídeos, este monitoramento deve

incluir:– Questionamento de rotina sobre o equilíbrio,

zumbido e audição. – Dosagem de uréia e creatinina antes do início do

tratamento. – Monitorização periódica da função renal - pacientes

de alto risco que recebem medicamentos 5 a 7 vezes por semana, especialmente se acima de 50 anos se têm comprometimento da função renal.

– Teste de audição basal - especialmente em pacientes de alto risco, e depois repetido se sinais ou sintomas de toxicidade aparecerem.

Estudos clínicos controlados - dados mais fortes baseados em evidências para orientar a terapia de doenças pulmonares causadas pelas MNT.

Elucidação do mecanismo por trás da susceptibilidade do hospedeiro - terapia direcionada à causa subjacente para o estabelecimento da infecção.

Fatores ambientais que contribuem para o aumento da prevalência da infecção devem também ser explorados de modo a reduzir a infecção e re-infecção de pacientes suscetíveis.

Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease, Ante Marušić1 and Mateja Janković, 2012